阅读说明：本技术 一种具有改良溶出速度的达芦那韦组合物 (Darunavir composition with improved dissolution rate ) 是由 田芳 高明 陈明 安妮 于 2020-04-30 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种具有改良溶出速度的组合物,其包含达芦那韦和酸性聚合物形成的盐。本发明达芦那韦:酸性聚合物盐组合物具有更快的溶出速度和较好的稳定性,该组合物可应用于病毒感染类疾病的治疗,例如获得性免疫缺陷综合征(HIV)、病毒性肝炎、冠状病毒感染。(The present invention relates to a composition with improved dissolution rate comprising a salt of darunavir and an acidic polymer. The darunavir-acid polymer salt composition has higher dissolution speed and better stability, and can be applied to the treatment of virus infection diseases, such as acquired immunodeficiency syndrome (HIV), viral hepatitis and coronavirus infection.)

一种具有改良溶出速度的达芦那韦组合物

技术领域

本发明涉及制药技术领域，更具体地说，涉及一种具有改良溶出速度的组合物。

背景技术

达芦那韦，化学名为[(1R,5S,6R)-2,8-二氧双环[3.3.0-癸烷-6-基-N-[(2S,3R)-4-[(4-氨基苯基)磺酰基-(2-甲基丙基)氨基]-3-羟基-1-苯基-丁烷-2-基]氨基甲酸酯，其具有如下结构式：

达芦那韦是美国强生公司的子公司研制的HIV蛋白酶抑制剂，上市后常与利托那韦以及其他抗逆转录药物联合用于成人HIV感染者的后期治疗。常用剂量为口服600mg(联合利托那韦100mg)，每日两次；对于初治患者为口服800mg(联合瑞德西韦100mg)，每日两次。后来的研究表明，达芦那韦具有体外抑制新型冠状病毒(COVID-19)活性。

专利US7700645B2和US2015/0203506A1公开了达芦那韦的多种溶剂化物形式。例如达芦那韦乙醇溶剂化物、达芦那韦水合物、达芦那韦甲醇溶剂化物、达芦那韦丙酮溶剂化物、达芦那韦二氯甲烷溶剂化物、达芦那韦乙酸乙酯溶剂化物、达芦那韦1-乙氧基-2-丙醇溶剂化物、达芦那韦苯甲醚溶剂化物、达芦那韦四氢呋喃溶剂化物、达芦那韦异丙醇溶剂化物、达芦那韦甲磺酸溶剂化物。

市售达芦那韦片使用的是达芦那韦乙醇溶剂化物，尽管存在多晶型，达芦那韦具有较差的水溶性。此外，达芦那韦乙醇溶剂化物中的乙醇分子在25℃、适当相对湿度环境下可与水分子互换，形成新的水合物，在运输过程中存在转晶风险,影响生物利用度(European Journal of Pharmaceutical Sciences 2009,38,489-497)。

单独口服达芦那韦的绝对生物利用度约为37％(Drugs 2005,65,2209-2244)。固体口服药物的吸收必须考虑药物释放至胃肠道的速率，药物通常先溶解在胃肠道内形成分子状态才能通过胃肠道黏膜吸收。因此,药物的溶解是其在胃肠道吸收的前提。同时,由于药物在胃肠道的循环时间有限,药物还必须保证一定的溶出速度，以在有限的循环时间内被更多的吸收，达到一定的生物利用度。对于高剂量药物，提高生物利用度可降低用药剂量，从而减少因高剂量导致的副作用。

专利US9624236B2公开了达芦那韦的无定型形式及其制备方法，但并未对其溶出进行描述。所公开的达芦那韦无定型中含有少量结晶态杂质，在药物存放过程中可能会诱导重结晶，导致药物的溶出随着存放时间而改变，影响药品质量。例如文献EuropeanJournal of Pharmaceutical Sciences 2009,38,489-497所述的，在室温以及中等的相对湿度环境下，达芦那韦无定型即有向结晶态达芦那韦水合物转变的趋势。如本领域技术人员所熟知的，尽管无定型能够提高溶出速度，但由于分子流动性导致的无定型药物重结晶是降低该类药物存放稳定性和质量稳定性的重要原因之一。此外，达芦那韦无定型在约40℃开始发生玻璃化转变，根据文献International Journal of Pharmaceutics 2015,495,312-317给出的玻璃化转变温度高于存储温度20℃的相对安全线，达芦那韦无定型的长期稳定存储仍具一定风险。

专利US2010/0190809A1中公开了达芦那韦与TMC125的复方口服制剂，但未涉及达芦那韦与辅料形成的固体分散体，仅使用TMC125制备了固体分散体。文献Journal ofPharmacy and Pharmacology 2016,68,625-633中使用电喷雾法来干燥分离达芦那韦与多种辅料形成的固体分散体，但是得到的分散体中达芦那韦并非无定型态，从而无法获得因无定型而带来的溶出方面的提升。文献European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 2018,130,96-107中制备的达芦那韦固体分散体载药量最高为30％，同时并未对分散体的稳定性进行研究。值得注意的是，上述文献专利均未涉及与酸性聚合物成盐的达芦那韦。

综上，本领域需要持续开发用于诸如达芦那韦等抗病毒药物的改良型固体口服剂型，使其具有更优的溶出速度以提高生物利用度，同时具有一定的稳定性。同时，本领域需要改善达芦那韦的溶出速度并且提高其物理稳定性。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于，提供一种具有改良溶出速度的达芦那韦组合物。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：构造一种具有改良溶出速度的组合物，其包含达芦那韦和酸性聚合物形成的盐。

优选地，所述达芦那韦在分子水平上分散于所述酸性聚合物中。

优选地，所述达芦那韦:酸性聚合物盐是无定型分散体，且在至少2个月的加速稳定性试验(40℃，75％相对湿度)中保持无定型态。

优选地，在溶出试验中，所述达芦那韦:酸性聚合物盐组合物2.5分钟的释放度是对照组合物的至少2倍，所述达芦那韦:酸性聚合物盐组合物达到80％释放度所需的时间比对照组合物缩短至少1倍。

优选地，所述对照组合物是以下达芦那韦溶剂化物中的一种：

达芦那韦乙醇溶剂化物、达芦那韦水合物、达芦那韦甲醇溶剂化物、达芦那韦丙酮溶剂化物、达芦那韦二氯甲烷溶剂化物、达芦那韦乙酸乙酯溶剂化物、达芦那韦1-乙氧基-2-丙醇溶剂化物、达芦那韦苯甲醚溶剂化物、达芦那韦四氢呋喃溶剂化物、达芦那韦异丙醇溶剂化物、达芦那韦甲磺酸溶剂化物。

优选地，所述达芦那韦:酸性聚合物盐组合物为口服剂型。

优选地，所述达芦那韦:酸性聚合物盐组合物包含达芦那韦:酸性聚合物的重量比为20:1至1:20，或，所述达芦那韦:酸性聚合物盐组合物包含达芦那韦:酸性聚合物的重量比为10:1至1:10。

优选地，单剂量中包含酸性聚合物的重量范围为1mg至10g、20mg至1g、20mg至400mg中的一种；

单剂量中包含达芦那韦的重量范围为1mg至800mg、20mg至600mg、1mg至200mg、1mg至100mg、1mg至30mg中的一种。

优选地，所述酸性聚合物为以下其中一种：

羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯(HPCAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCAP)和邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯(MCAP)。

优选地，所述达芦那韦:酸性聚合物盐组合物还包含药学上可接受的一种或多种辅料，其选自胶态二氧化硅、润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂、乳化剂、稀释剂、调味剂、粘合剂、成膜聚合物、抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、表面活性剂、pH调节剂、药物络合剂和抗微生物攻击的稳定剂或其组合。

实施本发明的具有改良溶出速度的组合物，具有以下有益效果：达芦那韦:酸性聚合物盐组合物具有更快的溶出速度和较好的稳定性，该组合物可应用于病毒感染类疾病的治疗，例如获得性免疫缺陷综合征(HIV)、病毒性肝炎、冠状病毒感染。

附图说明

下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：

图1A是本发明达芦那韦：HPMCP盐组合物、达芦那韦:HPMCP物理混合物、达芦那韦游离碱和HPMCP在一区域的红外光谱对比图；

图1B是本发明达芦那韦：HPMCP盐组合物、达芦那韦:HPMCP物理混合物、达芦那韦游离碱和HPMCP在另一区域的红外光谱对比图；

图2是本发明达芦那韦：HPMCP盐组合物和达芦那韦乙醇溶剂化物的溶出测量数据对比图；

图3是本发明达芦那韦:HPMCP盐在喷雾干燥制备后测量的X-射线粉末衍射图；

图4A是本发明达芦那韦:HPMCP盐的差示扫描量热图；

图4B是HPMCP的差示扫描量热图。

具体实施方式

为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现对照附图详细说明本发明的具体实施方式。

本发明一个优选实施例1中的具有改良溶出速度的组合物是包含达芦那韦和酸性聚合物形成的盐。

将达芦那韦游离碱和酸性聚合物加入溶剂中，碱性达芦那韦与酸性聚合物之间形成离子键，干燥得到达芦那韦:酸性聚合物盐组合物。

达芦那韦:酸性聚合物盐组合物具有更快的溶出速度和较好的稳定性，该组合物可应用于病毒感染类疾病的治疗，例如获得性免疫缺陷综合征(HIV)、病毒性肝炎、冠状病毒感染。

在溶出试验中，所述达芦那韦:酸性聚合物盐组合物2.5分钟的释放度是对照组合物的至少2倍，所述组合物达到80％释放度所需的时间比对照组合物缩短至少1倍。

优选地，对照组合物是以下达芦那韦溶剂化物中的一种：

达芦那韦乙醇溶剂化物、达芦那韦水合物、达芦那韦甲醇溶剂化物、达芦那韦丙酮溶剂化物、达芦那韦二氯甲烷溶剂化物、达芦那韦乙酸乙酯溶剂化物、达芦那韦1-乙氧基-2-丙醇溶剂化物、达芦那韦苯甲醚溶剂化物、达芦那韦四氢呋喃溶剂化物、达芦那韦异丙醇溶剂化物、达芦那韦甲磺酸溶剂化物。

组合物在溶出试验中，在5分钟内释放至少80％的达芦那韦。

离子键降低了达芦那韦分子的流动性，可解释该组合物无定型较难发生重结晶、从而拥有较好的物理稳定性。

达芦那韦:酸性聚合物盐是无定型分散体，在至少2个月的加速稳定性试验(40℃，75％相对湿度)中保持无定型态，即保持一定的物理稳定性。

达芦那韦在分子水平上分散于所述酸性聚合物中。

优选地，酸性聚合物为以下其中一种：

羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯(HPCAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCAP)和邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯(MCAP)。

在一些实施例中，将达芦那韦游离碱和酸性聚合物加入甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，且所述甲醇和二氯甲烷的体积比为1:1，在其他实施例中甲醇和二氯甲烷的体积比也可为其他比例，在其他实施例中也可以使用能够同时溶解达芦那韦游离碱和酸性聚合物的其他溶剂或溶剂组合。

例如，通过磁力搅拌将1.2g酸性聚合物(如HPMCP)溶解在一定体积的溶剂中，然后加入0.87g达芦那韦乙醇溶剂化物并使其溶解，对得到达芦那韦:酸性聚合物盐的溶液干燥得到的含有达芦那韦的质量比为40％的达芦那韦：酸性聚合物盐组合物。

在一些实施例中，通过磁力搅拌，每100mL溶剂中溶解1mg至10g酸性聚合物和0.87g达芦那韦溶剂化物，在其他实施例中，每100mL溶剂中溶解20mg至1g酸性聚合物；在其他实施例中，每100mL溶剂中溶解20mg至400mg酸性聚合物。

进一步地，通过配备了惰性气体循环的喷雾干燥机喷雾干燥分离；通过旋风分离器分离，50mL的蓝色瓶盖烧瓶可以直接安装到旋风分离器，用于产品收集。

喷雾干燥过程的参数设置如表1所示。

表1

喷雾干燥之后将产品置于50℃烘箱减压干燥1小时以除去多余的溶剂，之后用热重分析(TGA)来确定产品中的溶残。紧接着用XRPD确定盐的物理状态，结果如图3。

进一步地，在一些实施例中，达芦那韦:酸性聚合物盐组合物包含达芦那韦:酸性聚合物的重量比为20:1至1:20，优选地，所述达芦那韦:酸性聚合物盐组合物包含达芦那韦:酸性聚合物的重量比为10:1至1:10。

进一步地，在一些实施例中，单剂量中包含酸性聚合物的重量范围为1mg至10g、20mg至1g、20mg至400mg中的一种，单剂量中包含达芦那韦的重量范围为1mg至800mg、20mg至600mg、1mg至200mg、1mg至100mg、1mg至30mg中的一种。

达芦那韦:酸性聚合物盐组合物还包含药学上可接受的一种或多种辅料，其选自胶态二氧化硅、润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂、乳化剂、稀释剂、调味剂、粘合剂、成膜聚合物、抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、表面活性剂、pH调节剂、药物络合剂和抗微生物攻击的稳定剂或其组合。

优选地，可以将所述达芦那韦:酸性聚合物盐组合物制备成口服剂型。

以下的测定、实验实施例中，酸性聚合物选定为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)。

实施例2：达芦那韦含量的测定:

使用安捷伦1260型号液相色谱仪，安捷伦C18(15×0.46mm)色谱柱，使用乙腈：水为1：1为流动相，进样量20μL，流速1mL/min，紫外检测波长267nm。

取达芦那韦乙醇溶剂化物适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含10μg的溶液，作为对照品溶液，精密量取20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。

另取实施例1中制得的达芦那韦:酸性聚合物盐组合物适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，达芦那韦:酸性聚合物盐组合物中达芦那韦的重量百分比约为40％。

实施例3：红外光谱测量

使用傅立叶变换红外光谱仪(岛津)，匹配装有金刚石晶体的衰减式内部反射率附件。

光谱采集范围为4000-650cm-1，扫描32次，光谱分辨率为4.0cm-1。在记录每个样品的光谱之前，先以空气为空白进行测量。

在本公开中，术语“混合物”或“物理混合物”是指达芦那韦和HPMCP的简单物理混合物，是通过将干燥的组分合并后经物理搅拌在一起而得到的。

如本领域中所知的，混粉基本上不改变药物的物理形式，例如其结晶或无定型特征，混粉不旨在产生无定型药物/聚合物分散体。

将实施例1中制得的达芦那韦:酸性聚合物盐组合物进行红外光谱测试，并与40％达芦那韦:酸性聚合物物理混合物、达芦那韦游离碱、HPMCP的红外光谱进行对比，进一步地，达芦那韦:酸性聚合物盐组合物选取达芦那韦:HPMCP盐组合物。

如图1A中，在3500–3150cm-1区域，选取的达芦那韦:HPMCP盐组合物相比物理混合物具有更少的特征峰，是分子中-OH及-NH形成氢键导致N-H拉伸运动的峰型变宽、重叠所致。

游离碱和物理混合物中均出现的3250cm-1附近特征峰在达芦那韦:HPMCP盐组合物中发生了位移，是由于达芦那韦分子中-NH₂质子化形成-NH₃ ⁺所致。

图1B中，游离碱和物理混合物在1647cm-1处均有-NH₂变形振动特征峰，但选取的达芦那韦:HPMCP盐组合物在1647cm-1附近处没有-NH₂变形振动特征峰，在约1530cm-1处有特征峰，在1629cm-1处有宽峰。

组合物在1629cm-1处的宽峰一方面是-NH₃ ⁺存在导致的，另一方面也是酸性聚合物盐化后-COO^-不对称拉伸造成的，或者是两者共同作用的结果。

另外，组合物在1530cm-1附近处的宽峰是由-NH₃ ⁺的对称变形振动产生。

图1结果，结合达芦那韦分子中-NH₂和酸性聚合物HPMCP中-COOH的pKa，可以说明达芦那韦与酸性聚合物HPMCP之间形成了离子键，降低了达芦那韦分子的流动性，可解释该组合物无定型较难发生重结晶、从而拥有较好的物理稳定性。

实施例3：溶出试验

对实施例1制得的达芦那韦:酸性聚合物盐组合物进行溶出测试，选取达芦那韦:HPMCP盐组合物。

取27mg实施例1制得的达芦那韦:酸性聚合物盐，手工填入1号明胶胶囊。

另取达芦那韦乙醇溶剂化物11.7mg，手工填入1号明胶胶囊作为对照组。按照《中国药典》2015版溶出度测定法第二法，溶出介质为900mL的0.5％SDS水溶液(5gSDS用1000mL去离子水完全溶解)，温度保持在37℃±0.5℃，调节转浆转速为150转/分，依法操作。

分别于2.5、5、10、15、20、30、45、60min时取样1mL(同时补加等量等温的溶出介质)，滤过(0.45μm微孔滤膜)，作为供试品溶液。

精密量取20μL，注入液相色谱仪，按照实施例2中的条件进行测试，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每份样品在不同时间的释放，每组平行测试3份结果取平均值(见图2)。

结果表明，达芦那韦乙醇溶剂化物在2.5min溶出度为32.7％，15min达到80％以上，而达芦那韦:HPMCP盐组合物2.5min溶出度达到73.0％，5min达到80％以上。

实施例4：X-射线粉末衍射(XRPD)

X-射线粉末衍射使用荷兰帕纳科X’Pert锐影X射线粉末衍射仪(PW3040/60)进行，采用Cu-Kα辐射，波长

发散狭缝1/8°，X射线光管电压45kV，X射线光管电流40mA，扫描范围2-40°(2θ)，步长0.0260°，每步扫描时间78.7950s。

将样品平铺于样品盘进行测试，数据采集软件X’Pert Data Collector，数据查看软件HighScore Plus。

对本发明的达芦那韦:酸性聚合物盐的物理状态和物理稳定性进行测量，选取达芦那韦:HPMCP盐。图3为达芦那韦:HPMCP盐经喷雾干燥制备后立即分离测量的X-射线粉末衍射图，图中显示为弥散峰，未显示出尖锐衍射峰，证实了该产品为无定型。

将50mg/样品的达芦那韦:HPMCP盐分装到玻璃小瓶中，并在无盖的情况下将其置于40℃/75％RH的气候室内保存，以测试随时间的物理稳定性。

在7天，14天，1个月和2个月的时间点进行XRPD采样，并使用上述XRPD方法获得衍射图。在整个研究过程中，该组合物保持完全非晶态，即在任何时间点的衍射图中都没有显示出衍射峰。

实施例5：差示扫描量热法(DSC)

在TA Instruments Q2000差示扫描量热仪中使用密封盘装置进行。

将样品(约1-3mg)在铝盘中称量，用Tzero压盖，并将样品转移至仪器中进行测量，仪器用氮气以50mL/min吹扫。

在25℃到210℃之间以8℃/min的加热速率收集数据，调制振幅为±0.85℃/40秒。

以吸热峰向下进行绘图，数据用TA Universal Analysis分析。在DSC图中，横坐标表示温度(Temperature,℃)，纵坐标表示单位质量的物质放出的热流量(Heat Flow,W/g)。

图4A中所示本发明达芦那韦:酸性聚合物盐(选取达芦那韦:HPMCP盐)具有唯一且不同于图4B中所示酸性聚合物(HPMCP)的玻璃转化温度，该温度远高于室温以及达芦那韦无定型的玻璃转化温度(Tg)，有利于本发明组合物的长期稳定存储，同时说明本发明达芦那韦在分子水平上分散于酸性聚合物中。

如本领域技术人员所熟知的，差示扫描量热曲线有实验误差，在仪器参数、设备型号和制样过程之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置不能视为绝对的。

对药剂口服剂型的潜在实用性的一种评估是将该剂型放入标准中国药典所用溶出仪后观察到的溶出图谱(溶出曲线)。当置于溶出介质中时，多种因素可影响剂型的溶出曲线。这些因素包括水溶性，溶解速度，溶剂，搅拌速率和剂量强度等。水溶性是这些因素中最重要的一种。

应当理解，本发明的组合物具有某些功能。本文公开了用于执行所公开功能的某些结构要求，并且应当理解，可以执行与所公开的结构有关的相同功能的多种结构是存在的，并且这些结构通常将达到相同的结果。

应用

本发明的所述达芦那韦:酸性聚合物盐组合物可以进一步包含药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是指无菌的水性或非水性溶液，分散体，混悬液或乳膏，以及用于在使用前立即重构为无菌注射液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)。

本发明的所述达芦那韦:酸性聚合物盐组合物可以包含作为活性成分的所述达芦那韦的盐、药学上可接受的载体、以及(可选的)其他治疗成分或佐剂。本发明的组合物适合于，但不限于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下，肌内和静脉内)给药方式。药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。

适用于肠胃外给药的本发明的组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液或混悬液。其中可以包括合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。此外，可以添加防腐剂以防止微生物的有害生长。

适用于注射用途的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散液。此外，该组合物可以是无菌粉末的形式，用于临时制备这种无菌注射溶液或分散液。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的，并且必须有效地流动以易于注射。药物组合物在生产和储存条件下必须稳定；因此，优选地应保存以抵抗诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油，丙二醇和液态聚乙二醇)、植物油及其合适混合物的溶剂或分散介质。

本发明的药物组合物可以是适合局部使用的形式，例如气雾剂、乳膏、软膏、洗剂、散粉、漱口水、含漱剂等。此外，该组合物可以是适合用于透皮装置的形式。这些制剂可以通过使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以常规加工方法制备。例如，通过将亲水性材料和水以及约5wt％至约10wt％的化合物混合以制备具有所需稠度的乳膏或软膏。

本发明的药物组合物可以是适于直肠给药的形式，其中载体是固体。优选的，组合物形成单位剂量的栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成形，可以方便地形成栓剂。

在本发明的其中又一个方面，本发明的药物组合物可以包含除了所述与选自下组的酸性聚合物成盐化的达芦那韦：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，乙酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯(HPCAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCAP)和邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯(MCAP)以外，还进一步含有其它一种或多种其他治疗活性化合物。

可用于本发明的药物载体可以是固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的实例包括二氧化碳和氮气。

在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何方便的药物介质。例如，水、乙二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成如混悬剂、甘香酒、溶液的口服液体制剂；载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于形成如粉剂、胶囊剂和片剂的口服固体制剂。由于易于给药，片剂和胶囊剂是优选的口服制剂，其使用固体药物载体。可选地，可以通过标准的水性或非水性技术将片剂包衣。

包含本发明的组合物的片剂可以通过压制或模制来制备，可选地与一种或多种辅助成分或佐剂一起。可以通过在合适的机器中将可自由流动的活性成分例如粉末或颗粒压缩，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合来制备压制的片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物成模来制备。

除上述载体成分外，上述药物制剂可酌情包括一种或多种其他载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可以包括其他佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗。含有本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物也可以粉末或液体浓缩物形式制备。

在本发明的其中又一个方面，所述组合物还包含一种或多种辅料，其选自胶态二氧化硅、润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂、乳化剂、稀释剂、调味剂、粘合剂、成膜聚合物、抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂、表面活性剂、pH调节剂、药物络合剂和抗微生物攻击的稳定剂或其组合。

本发明的组合物可以多种形式用于口服给药，通常与药学上可接受的稀释剂或载体一起使用。示例性剂型是可以直接干粉口服或经加水形成糊剂、浆液、混悬液或溶液形式来口服的粉末或颗粒；也可以是片剂、胶囊剂或丸剂。可以将各种添加剂与本发明的组合物混合或制粒，以形成适用于上述剂型的材料。潜在有益的添加剂通常分为以下几类：其他基质材料或稀释剂、表面活性剂、药物络合剂或增溶剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和pH调节剂(例如酸，碱或缓冲剂)。

其他基质材料、填充剂或稀释剂的非限制性实例包括乳糖、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素、二磷酸钙和淀粉。

表面活性剂的非限制性实例包括月桂基硫酸钠和聚山梨酯80。表面活性剂可以是脂肪酸和烷基硫酸盐；这样的材料可以有利地用于通过促进润湿来增加溶解速度，且还可以通过诸如络合、包合物形成、胶束的形成或固体药物表面吸附、结晶态或无定型等机制，来抑制药物的结晶或沉淀。这些表面活性剂可以占所公开的组合物的至多25％。

药物络合剂或增溶剂的非限制性实例包括聚乙二醇、咖啡因，氧杂蒽、龙胆酸和环糊精。

崩解剂的非限制性实例包括淀粉羟乙酸钠、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠。

粘合剂的非限制性实例包括甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉和诸如瓜尔胶和著胶的胶类。

润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙。

pH调节剂的非限制性实例包括酸，例如柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、乳酸、天冬氨酸、琥珀酸、磷酸等；以及通常包含酸和所述酸的盐混合物的缓冲剂。

对于口服给药，适用于本发明的药物组合物可以采取各种形式，包括溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂等。片剂可以包含各种辅料，例如上述基质材料、填充剂、稀释剂、表面活性剂、药物络合剂、增溶剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和pH调节剂。硬明胶胶囊制剂通常包含如上所述的片剂的药物，聚合物和辅料。当需要水性混悬剂和/或甘香酒用于口服给药时，本发明的化合物可以与各种甜味剂、调味剂、着色剂、乳化剂和/或助悬剂以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种类似组合物相组合。

在本发明的其中又一个方面，所述组合物配制用于肠胃外给药。在本发明的其中又一个方面，所述组合物配制用于吸入。在本发明的其中又一个方面，所述组合物配制成用于口服施用。在本发明的其中又一个方面，所述组合物被配制用于局部施用。

本发明提供的组合物和固体剂型与包含未与酸性聚合物成盐的达芦那韦的对照组合物相比，具有更快的溶出速度和较好的稳定性。

可以理解地，上述各技术特征可以任意组合使用而不受限制。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。