一种抗炎组合物及其制备方法
阅读说明：本技术 一种抗炎组合物及其制备方法 (Anti-inflammatory composition and preparation method thereof ) 是由 于丽萍 汪志辉 黄心 石添香 游劲松 黄芳芳 于 2021-05-14 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种抗炎组合物及其制备方法,属于药物制剂领域。所述组合物包括药物活性成分,表面活性剂,结晶抑制剂和任选的其他药学上可接受的辅料。本发明还公开了所述组合物的制备方法。本发明的组合物,具有溶解度高、溶出速度快、溶出平台高、生物利用度高、稳定性好、崩解速度快,以及在保持高生物利用度的同时还能提高载药量等优点。(The invention relates to an anti-inflammatory composition and a preparation method thereof, belonging to the field of pharmaceutical preparations. The composition comprises a pharmaceutical active ingredient, a surfactant, a crystallization inhibitor and optionally other pharmaceutically acceptable auxiliary materials. The invention also discloses a preparation method of the composition. The composition has the advantages of high solubility, high dissolution speed, high dissolution platform, high bioavailability, good stability, high disintegration speed, high drug loading rate while keeping high bioavailability, and the like.)
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种抗炎组合物及其制备方法。
背景技术
塞来昔布(Celecoxib)是临床上常用的特异性非甾体抗炎镇痛药，与传统的非甾体抗炎药相比，塞来昔布通过特异性抑制环氧酶-2(COX-2)阻断花生四烯酸合成前列腺素而发挥抗炎作用，其不作用于COX-1，不影响对胃肠道及肾脏有保护作用的PGI2的合成，能有效减少胃肠道副作用。临床上常用于治疗成人急性疼痛、缓解骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等症状和体征；于1999年在美国上市销售，在我国批准销售的塞来昔布制剂产品，规格有50/100/200/400mg，其给药剂量大，起效慢，生物利用度低，病人顺应性不高。
专利CN102188365A公开了一种难溶性药物共晶固体分散体，所述固体分散体由难溶性药物(包括塞来昔布)、共晶配体和高分子载体材料制备而成，所述难溶性药物和共晶配体的摩尔比为1～2:1，高分子载体材料占所述固体分散体的质量百分含量为10％～90％。但经研究，该固体分散体中载药量较高，载体用量少，但溶解度并没有显著提高，生物利用度仍较低。
专利US20150004237A1公开了一种聚合物家族群，能提高难溶性药物(包括塞来昔布)溶解度或稳定性，以及防止结晶的作用。但该方案中载体用量较多，并不能实现在提高溶解度的同时降低载体用量的技术效果，即提高难溶性药物的溶解度、提高载药量、降低载体用量的技术效果。
塞来昔布制剂的现有技术存在规格较大、溶解度低、生物利用度低、起效慢、固体分散体中载药量低，载体用量大等问题。固体分散体技术中，载药量的高低对于最终制剂的制备有着较大的影响，载体比例过高即载药量低的情况下，所制备得到的固体分散体颗粒在最终制剂的重量占比较大，会导致单剂量的片重过大或胶囊无法灌装等问题；且如制备得到的片剂片重过大，不利于病人吞服，影响病人的顺应性。
因此，为了同时解决上述塞来昔布制剂存在的技术问题，需要研究一种更优的塞来昔布组合物处方及制备工艺。
发明内容
本发明提供了一种塞来昔布组合物及制备工艺。
第一方面，本发明提供了一种组合物。
一种组合物，其包括塞来昔布、表面活性剂和结晶抑制剂。
所述结晶抑制剂至少两种。
所述结晶抑制剂包括共聚维酮或醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯。在一些实施例中，所述结晶抑制剂包括共聚维酮和醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯，有利于得到稳定的，溶出较好的、单剂量重量适宜的药物制剂。在一些实施例中，所述结晶抑制剂还可以包括羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙甲纤维素和聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的至少一种。在一些实施例中，所述结晶抑制剂为共聚维酮和醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯，有利于得到稳定的，溶出较好的、单剂量重量适宜的药物制剂。
所述共聚维酮与醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯的重量比可以为1:10-10:1。在一些实施例中，所述共聚维酮与醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯的重量比为1:5-5:1。在一些实施例中，所述共聚维酮与醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯的重量比为1:3-3:1。在一些实施例中，所述共聚维酮与醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯的重量比为1:2-2:1。在一些实施例中，所述共聚维酮与醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯的重量比为1:1-2:1。
所述表面活性剂可包括选自维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、泊洛沙姆、吐温80、十二烷基硫酸钠和聚氧乙烯蓖麻油中至少一种。在一些实施例中，所述表面活性剂为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，更有利于得到稳定的，溶出较好的、单剂量重量适宜的药物制剂。
所述塞来昔布与结晶抑制剂的重量比可以为2:1-1:10。在一些实施例中，所述塞来昔布与结晶抑制剂的重量比为2:1-1:5。在一些实施例中，所述塞来昔布与结晶抑制剂的重量比为1:1，在一些实施例中，所述塞来昔布与结晶抑制剂的重量比为2:1，在一些实施例中，所述塞来昔布与结晶抑制剂的重量比为1:2。在一些实施例中，所述塞来昔布与结晶抑制剂的重量比为1:3。在一些实施例中，所述塞来昔布与结晶抑制剂的重量比为1:4。
以组合物总重量计，所述表面活性剂的含量可以为5wt％-30wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述表面活性剂的含量为5wt％-20wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述表面活性剂的含量为10wt％-20wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述表面活性剂的含量为5wt％-15wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述表面活性剂的含量为5wt％-10wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述表面活性剂的含量为15wt％-30wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述表面活性剂的含量为15wt％-20wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述表面活性剂的含量为20wt％-25wt％。
以组合物总重量计，所述塞来昔布的含量可以为5wt％-85wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述塞来昔布的含量为15wt％-80wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述塞来昔布的含量为15wt％-70wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述塞来昔布的含量为15wt％-60wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述塞来昔布的含量为20wt％-60wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述塞来昔布的含量为20wt％-50wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述塞来昔布的含量为20wt％-40wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述塞来昔布的含量为20wt％-30wt％。在一些实施例中，以所述组合物的总重量计，所述塞来昔布的含量为45wt％-70wt％。在一些实施例中，所述述塞来昔布的含量为45wt％-55wt％。在一些实施例中，所述述塞来昔布的含量为55wt％-65wt％。在一些实施例中，所述述塞来昔布的含量为65wt％-70wt％。
以组合物总重量计，所述结晶抑制剂的含量可以为10wt％-90wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述结晶抑制剂的含量为10wt％-80wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述结晶抑制剂的含量为25wt％-80wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述结晶抑制剂的含量为15wt％-80wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述结晶抑制剂的含量为15wt％-70wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述结晶抑制剂的含量为20wt％-60wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述结晶抑制剂的含量为20wt％-50wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述结晶抑制剂的含量为20wt％-40wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述结晶抑制剂的含量为20wt％-30wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述结晶抑制剂的含量为10wt％-40wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述结晶抑制剂的含量为15wt％-40wt％。在一些实施例中，以组合物总重量计，所述结晶抑制剂的含量为10wt％-30wt％。在一些实施例中，以所述组合物的总重量计，所述结晶抑制剂的含量为10wt％-20wt％。
所述组合物的制备方法包括热熔挤出法或喷雾干燥法。在一些实施例中，所述组合物的制备方法为热熔挤出法。在一些实施例中，所述组合物的制备方法为喷雾干燥法。
所述组合物可为固体分散体。
所述组合物还可以包括其他药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料可包括无机盐。所述无机盐选自氯化钠、氯化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钙和无水磷酸氢钙中的至少一种。
以组合物总重量计，所述无机盐的含量可以为5wt％-20wt％。
在本发明的一些实施方式中，一种组合物，其包括塞来昔布、表面活性剂、结晶抑制剂和任选的其他药学上可接受的辅料；所述塞来昔布与结晶抑制剂的重量比为2:1-1:10，以组合物总重量计，所述表面活性剂的含量为5wt％-30wt％，所述结晶抑制剂的含量为10wt％-90wt％，所述塞来昔布的含量为5wt％-85wt％；有利于提高组合物的溶出度。
在本发明的一些实施方式中，一种组合物，其包括塞来昔布、表面活性剂、结晶抑制剂和任选的其他药学上可接受的辅料；所述塞来昔布与结晶抑制剂的重量比为2:1-1:10，以组合物总重量计，所述表面活性剂的含量为10wt％-20wt％，所述结晶抑制剂的含量为25wt％-80wt％，所述塞来昔布的含量为5wt％-85wt％；有利于提高组合物的溶出度。
在本发明的一些实施方式中，一种组合物，其包括：塞来昔布、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、共聚维酮和醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯；有利于提高组合物的溶出度和稳定性。
在本发明的一些实施方式中，一种组合物，其包括：塞来昔布、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、共聚维酮和醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯；其中，以所述组合物的总重量计，所述塞来昔布的含量为45wt％-70wt％，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的含量为15wt％-30wt％；所述醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯和共聚维酮的总含量为10wt％-40wt％，醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯和共聚维酮的重量比为1:10-10:1；有利于提高组合物的溶出度，同时有利于提高组合物的载药量和稳定性，降低载体用量。
在本发明的一些实施方式中，一种组合物，其包括：塞来昔布、共聚维酮、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯；其中，以所述组合物的总重量计，所述塞来昔布的含量为45wt％-55wt％，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的含量为15wt％-30wt％；所述醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯和共聚维酮的总含量为15wt％-40wt％；所述醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯和共聚维酮的重量比为1:10-10:1；有利于提高组合物的溶出度，同时有利于提高组合物的载药量和稳定性，降低载体用量。
在本发明的一些实施方式中，一种组合物，其包括：塞来昔布、共聚维酮、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯；其中，以所述组合物的总重量计，所述塞来昔布的含量为55wt％-65wt％，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的含量为15wt％-30wt％；所述醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯和共聚维酮的总含量为10wt％-30wt％；所述醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯和共聚维酮的重量比为1:10-10:1；有利于提高组合物的溶出度，同时有利于提高组合物的载药量和稳定性，降低载体用量。
在本发明的一些实施方式中，一种组合物，其包括：塞来昔布、共聚维酮、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯；其中，以所述组合物的总重量计，所述塞来昔布的含量为65wt％-70wt％，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的含量为15wt％-30wt％；所述醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯和共聚维酮的总含量为10wt％-20wt％；所述醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯和共聚维酮的重量比为1:10-10:1；有利于提高组合物的溶出度，同时有利于提高组合物的载药量和稳定性，降低载体用量。
前述的组合物，可以制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂。
第二方面，本发明提供了第一方面所述组合物在制备药物制剂中的用途。
一种第一方面所述组合物在制备药物制剂中的用途，所述药物制剂可以用于抗炎或者镇痛，如用于缓解骨关节炎的症状，成人类风湿关节炎的症状，或者治疗成人急性疼痛。
所述制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂。
第三方面，本发明还提供一种制备第一方面所述组合物或固体分散体的方法。
一种制备第一方面所述组合物或固体分散体的方法，包括以下步骤：取塞来昔布、表面活性剂、结晶抑制剂和任选的药学上可接受的辅料，混合，加入双螺杆热熔挤出机中，进行熔融混合挤出，然后冷却后粉碎，得到所述组合物或固体分散体。
所述热熔挤出机所设置的挤出温度为140℃-180℃。在一些实施例中，所述热熔挤出机所设置的挤出温度为150℃-170℃。在一些实施例中，所述热熔挤出机所设置的挤出温度为160℃-165℃。
有益效果
相比现有技术，本发明至少具有以下技术效果之一：
(1)溶解度高、溶出速度快、溶出平台高、生物利用度高。
(2)在长期、中间、加速等稳定性放样条件下，组合物的溶出平台稳定性好。
(3)在生物利用度高的同时，还能提高载药量，降低载体用量。
(4)加入的结晶抑制剂可抑制塞来昔布从无定型转为晶型，进而提高溶出平台稳定性。
(5)本发明采用表面活性剂，可显著增强塞来昔布的溶出度，进而提高生物利用度。
(6)本发明所述组合物采用塞来昔布、两种结晶抑制剂和表面活性剂，其溶出明显优于含塞来昔布、单种结晶抑制剂和表面活性剂的组合物，具有出乎意料的技术效果。
(7)通过对比不同结晶抑制剂和表面活性剂，筛选出最优的结晶抑制剂为HPMCAS和PVPVA64，最优的表面活性剂为TPGS，可有效提高塞来昔布组合物的溶出度和生物利用度，提高载药量，降低载体用了，同时提高塞来昔布组合物的溶出平台稳定性。
附图说明
图1示实施例9中原研胶囊及实施例6所述塞来昔布片在动物体内生物利用度试验结果。
图2示实施例13中原研胶囊和实施例11、实施例12所述塞来昔布片在动物体内生物利用度试验结果。
图3示处方26固体分散体的XRD图谱。
图4示处方46固体分散体的XRD图谱。
图5示处方50固体分散体的XRD图谱。
术语说明：
本发明中，“药载比”表示药物与载体的比值，本发明所述载体为结晶抑制剂，药载比越高，代表相比载体，药物含量越高。
本发明中，“任选的”表示随后描述的事件或情形可以但不一定出现。例如“任选的药学上可接受的辅料”是指药学上可接受的辅料可以存在或可以不存在。
本发明中，wt％表示质量分数百分比。HPMCAS表示醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯。HPMCAS-LF表示型号为LF的醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯。PVPVA64表示共聚维酮。TPGS表示维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。rpm表示转速(转/分钟)。SDS表示十二烷基硫酸钠。Cermophor EI35表示聚氧乙烯蓖麻油35。LOQ表示定量限。NaCl表示氯化钠。PEG表示聚乙二醇。XRD表示X射线衍射。AUClast表示从给药时刻到最后一个定量点的药时曲线下面积。Cmax表示最高血药浓度。Mean表示平均值。SD表示标准差。T max表示最高血药浓度对应的时间。T 1/2表示半衰期。h表示小时。RH表示相对湿度。RD表示相对平均偏差。nm表示纳米。min表示分钟。g表示克。ng表示纳克。ml表示毫升。pH表示酸碱度。HPMC表示羟丙基甲基纤维素。HPMCE3和HPMCE15分别表示型号为E3和E15的羟丙基甲基纤维素。PVP表示聚乙烯吡咯烷酮。PVPK29/32表示型号为K29/32的聚乙烯吡咯烷酮。soluplus表示聚乙烯已内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。HPLC表示高效液相色谱。RRT表示相对保留时间，即该峰的保留时间与主峰的保留时间的比值。
本发明中，原研胶囊指市售的塞来昔布胶囊，美国辉瑞公司的西乐葆，200mg/粒。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例以对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明实施例中LOQ(定量限)为0.05％。
本发明实施例中“报告单杂”中的“/”表示未检出，单杂含量小于检测限(0.02％)视为未检出。
本发明实施例中所述溶出、含量和有关物质的检测方法如下：
溶出度检测高效液相色谱条件：
仪器：HPLC(UV)；
色谱柱：Chrome Core 120 C18,150*4.6mm，5μm；
流速：1.5mL/min；运行时间：6min；
进样量：10μL；柱温：30℃；检测波长：250nm。
稳定性样品含量及有关物质检测高效液相色谱法色谱条件：
仪器：HPLC；
检测波长：含量-UV 265nm；有关物质-UV 265、254nm；
色谱柱：Nanochrom 120 C18,4.6*250mm，5μm；
保护柱：柱套-4.6*10mm Analytical Cartridge，柱芯-4.6*10mm Xtimate C18 3μm
柱温：40℃；流速：1.0mL/min；进样量：20μL；
运行时间：25min；进样盘温度：10℃；洗脱方式：等度洗脱。
实施例1：HPMCAS单载体处方
固体分散体配制：采用热熔挤出工艺，按下表处方制备固体分散体：
溶出度结果：取上述处方1-8的固体分散体，分别置于含1000mL的pH6.8缓冲盐溶出介质的溶出杯中，转速为50rpm，温度为37℃，分别于10min、20min、30min、60min取样2mL，同时分别补充2mL的溶出介质，取样的2mL经0.45μm微孔滤膜过滤，续滤液用高效液相色谱法测定塞来昔布的含量，计算溶出百分比，其溶出度结果如下表所示。
结论：
(1)处方1-3，在固定药载比为1:1的情况下，适当增加TPGS的用量，可以显著提高塞来昔布的溶出度。
(2)加入TPGS的HPMCAS单载体的处方(处方1、4-7)的溶出度比未加入TPGS的HPMCAS单载体的处方(处方8)的溶出度结果更好，表明TPGS能提高塞来昔布的溶解度和溶出平台。
(3)TPGS用量为10％的情况下，HPMCAS单载体的处方只有在药载比为1:5以下才能达到较好的溶出度结果。
实施例2：PVPVA64单载体处方
固体分散体配制：采用热熔挤出工艺，按下表处方制备固体分散体：
溶出度结果：取上述处方9-18的固体分散体，于pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中进行溶出(溶出条件同实施例1)，其溶出度结果如下表所示。
结论：
(1)PVPVA64单载体的处方只有在较低药载比(1:5)以下且加入了TPGS的处方(处方17)才能达到较好的溶出度结果；高药载比(1:1-1:4)，特别是1:1-1:3的药载比的处方，其溶出度结果较差。
(2)在药载比为1:1-1:2的PVPVA64单载体处方(处方9-12)中，TPGS的加入量对塞来昔布的溶出度结果无明显影响，在药载比为1:3的HPMCAS单载体处方(处方13-15)中，提高TPGS的加入量能提高溶出平台。
实施例3：处方15所制备的片剂的溶出度及稳定性结果
片剂的制备：取处方15所述固体分散体、微晶纤维素、氯化钠、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，按下列处方进行压片，制备成塞来昔布片：
压片组分
处方比例(％)
处方15所述固体分散体
62.50
微晶纤维素
22.00
氯化钠
10.00
交联羧甲基纤维素钠
5.00
硬脂酸镁
0.50
合计
100.00
稳定性结果：将上述片剂分别于加速条件(40℃，75％RH)放置1、2、3、6个月，于长期条件(25℃，60％RH)放置3、6个月，取样进行含量、有关物质和溶出度检测(溶出条件同实施例1)，其结果如表1-表4所示。
表1：稳定性放样含量结果
表2：稳定性放样有关物质结果(254nm检测波长)
表3：稳定性放样有关物质结果(265nm检测波长)
表4：稳定性放样溶出度结果
结论：加入TPGS和PVPVA64单载体体系的塞来昔布片剂，在长期条件和加速条件下6个月内含量、有关物质和溶出度、溶出平台等均较稳定。
实施例4：双载体体系中载体的筛选(HPMC、PVP、soluplus)
固体分散体的配制：取塞来昔布、PVPVA64及其他载体和其他辅料，采用热熔挤出工艺，按下列处方配制固体分散体：
溶出度结果：取上述处方(处方19-22)的固体分散体，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中进行溶出实验(溶出条件同实施例1)，结果如下表所示。
结论：以PVPVA64为第一载体，第二载体选自HPMCE3、HPMCE15、PVPK29/32或Soluplus的加入了TPGS的双载体体系中，塞来昔布的溶出平台均较低，生物利用度不高。
实施例5：双载体体系中载体(HPMCAS、PVPVA64)、药载比和TPGS含量的筛选
固体分散体的配制：取塞来昔布、PVPVA64及HPMCAS、TPGS，采用热熔挤出工艺，按下表配制固体分散体：
溶出度结果：取上述处方(处方23-29)的固体分散体，在pH6.8的磷酸盐缓冲液中进行溶出实验(溶出条件同实施例1)，结果如下表所示。
结论：
(1)以HPMCAS和PVPVA64为载体的双载体体系中，当药载比为1:1时(处方23-25)，增加TPGS可提高塞来昔布的溶出平台，TPGS的最优含量为15％。
(2)相比以PVPVA64为第一载体，第二载体选自HPMCE3、HPMCE15、PVPK29/32或Soluplus且加入TPGS的双载体体系，以HPMCAS和PVPVA64为载体的加入了TPGS的双载体体系具有更优的溶出平台，进而具有更高的生物利用度。
(3)相比以HPMCAS或PVPVA64为载体的加入了TPGS的单载体体系，以HPMCAS和PVPVA64为载体的加入了TPGS的双载体体系的溶出平台具有显著的提高，产生了意料不到的技术效果。
实施例6：处方26(HPMCAS和PVPVA64的比例为1:1、药载比为1:2)的固体分散体所制备的片剂稳定性结果
片剂的制备：取处方26中的固体分散体、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，采用常规工艺，按下表处方制备成片剂：
压片组分
处方比例(％)
处方26的固体分散体
55.56
微晶纤维素
39.14
交联羧甲基纤维素钠
5.00
硬脂酸镁
0.30
合计
100.00
稳定性结果：取上述片剂，分别于加速条件(40℃，75％RH)放置1、2、3、6个月，长期条件(25℃，60％RH)放置3、6个月，取出后进行溶出实验(溶出条件同实施例1)、含量和有关物质检测，结果如表5-表8所示。
表5：稳定性放样溶出度结果
表6：稳定性放样含量结果
表7：稳定性放样有关物质结果(254nm)
表8：稳定性放样有关物质结果(265nm)
结论：
(1)以HPMCAS和PVPVA64为载体的加入了TPGS的双载体体系所制备的塞来昔布片剂，在加速和长期条件下，其溶出度、溶出平台、含量和有关物质非常好且很稳定。
(2)相比以HPMCAS或PVPVA64为载体的加入了TPGS的单载体体系所制备的塞来昔布片剂，以HPMCAS和PVPVA64为载体的加入了TPGS的双载体体系所制备的塞来昔布片剂有更高的溶出平台，产生了意料不到的技术效果。
实施例7：HPMCAS和PVPVA64的比例为1:2且药载比为1:1的处方稳定性
固体分散体的配制：取塞来昔布、PVPVA64及HPMCAS，采用热熔挤出工艺，按下表配制固体分散体：
片剂的制备：取实施例7中的固体分散体、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，采用常规制剂工艺，按下表处方制备成片剂：
压片组分
处方比例(％)
实施例7所述固体分散体
67.23
微晶纤维素
22.27
交联羧甲基纤维素钠
10.00
硬脂酸镁
0.50
合计
100.00
稳定性结果：取上述片剂，分别于加速条件(40℃，75％RH)放置1、2、3个月，长期条件(25℃，60％RH)放置3个月，取出后进行溶出实验(溶出条件同实施例1)、含量和有关物质检测，结果如表9-表12所示。
表9：稳定性放样溶出度结果
表10：稳定性放样含量结果
表11：稳定性放样有关物质结果(254nm检测波长)
表12：稳定性放样有关物质结果(265nm检测波长)
结论：在加入TPGS的HPMCAS和PVPVA64双载体塞来昔布片中，HPMCAS和PVPVA64的比例为1:2的处方在加速和长期条件下的溶出度、溶出平台、含量和有关物质等仍符合可接受标准且很稳定。
实施例8：表面活性剂的筛选
固体分散体的配制：取塞来昔布、HPMCAS、PVPVA64、TPGS及其他辅料，采用热熔挤出工艺，按表13-表14进行配制。
表13：单载体中表面活性剂的筛选
表14：双载体中表面活性剂的筛选
溶出度结果：取上述处方(处方30-43)的固体分散体，进行溶出度试验(溶出条件同实施例1)。测定结果如表15所示：
表15：溶出度结果
结论：选择合适的表面活性剂可提高塞来昔布的溶出平台，表面活性剂优选TPGS，其次为泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油35、十二烷基硫酸钠和吐温80。
实施例9：原研胶囊和实施例6片剂的动物体内生物利用度试验及溶出度数据对比
动物体内生物利用度试验：取原研胶囊(市售塞来昔布胶囊，美国辉瑞公司的西乐葆，200mg/粒，给药1粒)，实施例6所述塞来昔布片(给药2片)，分别进行比格犬体内生物利用度试验，选取10只比格犬，进行双交叉实验，得到的实验结果如表16所示(曲线图见附图1)。
表16：动物体内生物利用度试验结果
溶出度：取原研胶囊(市售塞来昔布胶囊，美国辉瑞公司的西乐葆，200mg/粒)，实施例6所述塞来昔布片，进行溶出度试验(溶出条件同实施例1)。测定结果如表17所示：
表17：溶出度结果
结论：
(1)由以上体内数据可得，实施例6所述塞来昔布片与原研胶囊相比，AUC提高到了2.9倍，Cmax提高到了4.5倍，表明采用TPGS、HPMCAS和PVPVA64为表面活性剂与结晶抑制剂，通过热熔挤出技术制备得到的塞来昔布片，可显著提高塞来昔布的溶解度，进而提高塞来昔布在体内的生物利用度。
(2)由上述溶出度试验数据可得，实施例6所述塞来昔布片与原研胶囊相比，具有更高的溶出平台。
本发明通过对比加入表面活性剂和不加入表面活性剂的溶出结果，得到表面活性剂可增强塞来昔布溶出度，进而达到提高生物利用度的技术效果。
通过对比“塞来昔布+单种结晶抑制剂+表面活性剂”体系和“塞来昔布+两种结晶抑制剂+表面活性剂”体系的溶出结果，得到在药载比为1:1-1:4的情况下，“塞来昔布+两种结晶抑制剂+表面活性剂”体系的溶出结果明显优于“塞来昔布+单种结晶抑制剂+表面活性剂”体系的结论。通过加入两种结晶抑制剂和表面活性剂，可达到生物利用度高的同时，还能降低载体用量的技术效果。
通过对比不同结晶抑制剂和表面活性剂，筛选出最优的结晶抑制剂为HPMCAS和PVPVA64，最优的表面活性剂为TPGS。
实施例10：高载药量组合物筛选
固体分散体的配制：取塞来昔布、HPMCAS、PVPVA64、TPGS及十二烷基硫酸钠，采用热熔挤出工艺，按表18进行配制。
表18：固体分散体的配制
溶出度结果：取上述处方(处方44-52)的固体分散体，进行溶出度试验(溶出条件同实施例1)。测定结果如表19所示。
表19：溶出度结果
结论：
(1)处方44、45，TPGS为15％，PVPVA64为载体材料，对于高载药量(药载比1.5:1,2:1)的处方增溶效果较差。
(2)处方46、47、48，TPGS为15％，HPMCAS为载体材料，随着API比例升高(药载比1.125:1,1.5:1,2:1)，增溶效果逐渐下降。
(3)处方49、50、51，TPGS为15％，PVPVA64和HPMCAS为载体材料，在高载药量的(药载比1.125:1,1.5:1,2:1)处方中仍较好的增溶效果。
(4)处方51、52，分别使用15％TPGS和15％SDS作为表活，高载药量的情况下，TPGS比SDS有着更好的增溶效果。
实施例11：HPMCAS和PVPVA64的比例为1:1且药载比为1.5:1的处方稳定性
片剂的制备：取处方50的固体分散体、微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁，采用常规工艺(配料、混合和压片)，按表20处方制备成片剂。
表20：片剂的制备
压片组分
处方比例(％)
处方50的固体分散体
61.28
微晶纤维素
28.23
交联聚维酮
10.00
硬脂酸镁
0.50
合计
100.00
稳定性结果：取上述片剂，分别于加速条件(40℃，75％RH)放置1、2、3、6个月，长期条件(25℃，60％RH)放置3、6个月，取出后进行溶出实验(溶出条件同实施例1)、含量和有关物质检测，结果如表21-24所示。
表21：稳定性放样溶出度结果
表22：稳定性放样含量结果
表23：稳定性放样有关物质结果(254nm)
表24：稳定性放样有关物质结果(265nm)
结论：在TPGS为15％，高载药量(药载比为1.5:1，HPMCAS与PVPVA64的比例为1:1)的固体分散体压片后，在加速和长期条件下的溶出平台、含量和有关物质等仍非常好且很稳定。
实施例12：处方46固体分散体片剂制备
片剂的制备：取处方46固体分散体、微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁，采用常规工艺(配料、混合和压片)，按表25处方制备成片剂。
表25：处方46压片处方
压片组分
处方比例(％)
处方46固体分散体
69.44
微晶纤维素
20.06
交联聚维酮
10.00
硬脂酸镁
0.50
合计
100.00
实施例13：原研胶囊和实施例11、实施例12片剂的动物体内生物利用度试验及溶出度比较
动物体内生物利用度试验：取原研胶囊(市售塞来昔布胶囊，美国辉瑞公司的西乐葆，100mg规格)，实施例11、实施例12片剂(100mg规格)，分别进行比格犬体内生物利用度试验，选取12只比格犬，进行三交叉实验，得到的实验结果见表26和药时曲线图(图2)。
表26：比格犬体内实验药代动力学结果
溶出度：取原研胶囊(市售塞来昔布胶囊，美国辉瑞公司的西乐葆，100m规格)，实施例11、实施例12片剂，进行溶出度试验(溶出条件同实施例1)。测定结果如表27：
表27：原研胶囊、实施例11与实施例12片子的溶出度
结论：
(1)由以上体内数据可得，实施例11、实例12所述片剂与原研胶囊相比，AUC分别提高到了2.4倍、1.5倍，Cmax分别提高到了2.8倍、1.8倍，表明相同的15％TPGS用量，实施例12中处方46固体分散体(HPMCAS为载体，药载比1.125:1)的生物利用度提高程度弱于实施例11中处方50固体分散体(HPMCAS与PVPVA64为载体，药载比1.5:1)的生物利用度，HPMCAS和PVPVA64共同作为载体材料优于HPMCAS单载体材料，且能获得更高的载药量。
(2)由上述溶出度试验数据可得，实施例11、实施例12所述片剂与原研胶囊相比，具有更高的溶出平台，且实施例11的溶出平台高于实施例12的溶出平台。
以上处方仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制，对本技术领域技术人员而言，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围，为使描述简洁，未对上述处方中的各个技术特征所有可能组合都进行描述，但只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本发明的记载范围。