阅读说明：本技术 一种赖诺普利杂质j的合成方法 (Synthesis method of lisinopril impurity J ) 是由 刘未远 龚玉龙 王安宇 朱元勋 颜峰峰 于 2020-06-22 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种赖诺普利欧洲药典杂质J合成方法,所述杂质J可用于支持赖诺普利的质量研究以及分析方法开发工作。(The invention discloses a method for synthesizing lisinopril European pharmacopoeia impurity J, wherein the impurity J can be used for supporting quality research and analysis method development work of lisinopril.)

一种赖诺普利杂质J的合成方法

技术领域：

本发明涉及欧洲药典赖诺普利杂质J的合成方法，属于医药化工领域。

背景技术：

赖诺普利(lisinopril)，是由默克公司研制的第三代血管紧张素酶抑制剂，其化学名为N-[N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]-L-赖氨酰]-L-脯氨酸，结构式如下结构如下所示：

US 4786737、CN 1053437C中公开了赖诺普利的制备方法，其步骤包括：将N²-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N⁶-三氟乙酰-L-赖氨酸(结构式Ⅱ)溶解于四氢呋喃中，在N-羟基琥珀酰亚胺和二环己基碳二亚胺(简称DCC)的活化下，与L-脯氨酸缩合反应，水解去除三氟乙酰保护基及乙酯保护基后得到赖诺普利，合成路线如下所示：

上述制备方法反应温和，操作简单，副反应相对较少，是目前赖诺普利大工业化生产的主流工艺。但在对上述工艺进行研究时发现，正常工艺条件下很容易产生赖诺普利杂质J(收录于CEP药典10.2中)，影响产品质量。因此，获得杂质J的标准品对于赖诺普利的质量控制具有重要的意义。

发明内容

：

本发明的目的在于提供一种赖诺普利杂质J的制备方法，获得的杂质J可用于支持赖诺普利的质量研究及分析方法开发工作，并用于支持赖诺普利关于该杂质J的控制的工艺改进工作。

本发明提供了一种如式I所示的赖诺普利杂质J的合成方法：

其特征在于，包括以下步骤：

(a)将赖诺普利与羧基保护剂在溶剂中反应得到羧基被保护的赖诺普利；

(b)将式Ⅱ所示N²-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-N⁶-三氟乙所示酰基-L-赖氨酸与步骤(a)得到的羧基被保护的赖诺普利进行缩合反应；

(c)将步骤(b)得到的产物在碱以及水存在下进行皂化反应得到式I所示的赖诺普利杂质J。

在上述赖诺普利杂质J的合成方法中，其中步骤(a)中所述羧基保护剂选自C₁-C₆醇或四烷基氢氧化铵，所述C₁-C₆醇优选甲醇、乙醇、异丙醇，进一步优选为甲醇；所述四烷基氢氧化铵优选四丁基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四甲基氢氧化铵，进一步优选为四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵。

在上述赖诺普利杂质J的合成方法中，所述赖诺普利与羧基保护剂投料摩尔比为1:1～100，优选为1:1～20，更优选为1:1～3。

在上述赖诺普利杂质J的合成方法中，当羧基保护剂为C₁-C₆醇时，添加适量催化剂，所述催化剂选自：氯化亚砜、草酰氯、浓硫酸；进一步优选为氯化亚砜、草酰氯。所述催化剂与赖诺普利摩尔比为0.1～5：1，优选为0.5～3:1，更优选为0.9～1.5:1。

在上述赖诺普利杂质J的合成方法中，其中当羧基保护剂为C₁-C₆醇时，其中步骤(a)所述溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲苯，进一步优选为甲醇、二氯甲烷；其中当羧基保护剂为四烷基氢氧化铵时，其中步骤(a)所述溶剂选自：甲醇、乙醇或水，进一步优选为水。

在上述赖诺普利杂质J的合成方法中，步骤(a)中反应温度为20～65℃，优选为35～55℃；步骤(a)中反应时间为0.03～24小时，优选为0.17～6小时，更优选为0.5～4小时。

在上述赖诺普利杂质J的合成方法中，其中步骤(b)式(Ⅱ)所示化合物与步骤(a)所用的赖诺普利摩尔用量比为0.8:1～1.2:1，优选1:1。

在上述赖诺普利杂质J的合成方法中，其中步骤(b)在缩合剂和催化剂存在下发生反应，所述缩合剂选自：二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；所述催化剂选自：4-N,N-二甲基吡啶，4-吡咯烷基吡啶，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基邻苯二甲酰亚胺，1-羟基苯并***，进一步优选为：N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基邻苯二甲酰亚胺。

在上述赖诺普利杂质J的合成方法中，所述缩合剂与赖诺普利摩尔比为1～3:1，优选为1～1.8:1，更优选为1～1.5:1；所述催化剂与赖诺普利摩尔比为0.5～3:1，优选为0.8～1.8:1，更优选为0.9～1.5:1。

在上述赖诺普利杂质J的合成方法中，其中步骤(b)中所述有机溶剂选自：四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯，醋酸异丙酯，甲苯，二甲苯，进一步优选为：四氢呋喃，二氯甲烷。

在上述赖诺普利杂质J的合成方法中，其中步骤(b)反应温度为10～55℃，优选为25～45℃；反应时间为0.5小时～24小时，优选为1小时～12小时，更优选为2小时～8小时。

在上述赖诺普利杂质J的合成方法中，其中步骤(c)所述碱选自：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂；所述碱与赖诺普利摩尔比为2～100:1，优选为2～35:1，更优选为2～10:1。步骤(c)反应温度为10～70℃，优选为20～50℃；反应时间为1小时～24小时，优选为3～15小时，更优选为5～10小时。

本发明制备的赖诺普利杂质J，通过核磁共振结构表征确定合成产物结构正确，对其核磁共振氢谱进行了解析，该化合物编号如下所示：

表1为赖诺普利杂质J的核磁共振氢谱解析：

表1

质子类型	化学位移(ppm)	归属H编号	质子数
				C-H/NH<sub>2</sub>	1.4～2.4	H-8/30/25/26/19/20/14/18/24/15/N<sup>1</sup>	22
C-H	2.5～3.0	H-27/7/31	6
				C-H	3.0～4.0	H-13/21/28/23/9/11	8
C-H/RN-H	4.0～4.5	H-16/N<sup>2</sup>/N<sup>3</sup>	3
				C-H	7.13～7.23	H-35/4/34/36/3/5/33/37/2/6	10
CON-H	8.40	H-N<sup>4</sup>	1

本发明制备的赖诺普利杂质J标准品，可用于赖诺普利粗品及成品分析方法中对该杂质进行准确定位及外标法定量研究，具有很强的实际运用价值。

附图说明：

图1为本发明杂质J的核磁共振氢谱(400MHz)。

具体实施方式

：

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下，任何对本发明的变换和变型都归属本发明的保护范围。

实例一：

将赖诺普利0.44g加入到30ml甲醇中，在室温下滴加氯化亚砜0.13g，滴加完毕后升温至50℃保温3小时，保温结束后减压蒸馏至干，得淡黄色油状物，加入赖诺普利中间体N²-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N⁶-三氟乙酰-L-赖氨酸0.43g，四氢呋喃30ml，二环己基碳二亚胺0.21g，N-羟基琥珀酰亚胺0.12g，在25℃下保温4小时，保温结束后，过滤，取滤液在30℃下减压蒸馏至干，蒸馏结束后，加入0.2g氢氧化钠，30ml饮用水，在30℃下保温8小时，保温结束后滴加精制盐酸调节pH＝5.5±0.5，将调节pH后水液加入70ml无水乙醇，在25℃下保温8小时后，过滤，取滤饼50℃烘干得到目标杂质J，产量为0.65g，收率93.5％，HPLC纯度99.5％。

实例二：

取赖诺普利0.44g加入30ml饮用水，在室温下加入25％四甲基氢氧化铵水溶液0.73g，搅拌10min溶解后，在50℃下减压蒸馏至干，得黄色油状物，加入赖诺普利中间体N²-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N⁶-三氟乙酰-L-赖氨酸0.43g，四氢呋喃40ml，二环己基碳二亚胺0.25g，N-羟基琥珀酰亚胺0.15g，在25℃下保温4小时，保温结束后，过滤，取滤液在30℃下减压蒸馏至干，蒸馏结束后，加入0.4g氢氧化钠，30ml饮用水，在40℃下保温8小时，保温结束后滴加精制盐酸调节pH＝5.5±0.5，将调节pH后水液蒸干，柱色谱分离后得目标杂质J，产量0.55g，收率79.7％，HPLC纯度99.8％。

实例三：

取赖诺普利0.44g加入30ml饮用水，在室温下加入25％四甲基氢氧化铵水溶液0.73g，搅拌10min溶解后，在50℃下减压蒸馏至干，得黄色油状物，加入赖诺普利中间体N²-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N⁶-三氟乙酰-L-赖氨酸0.43g，二氯甲烷40ml，二异丙基碳二亚胺0.19g，N-羟基邻苯二甲酰亚胺0.24g，在35℃下保温8小时，保温结束后，过滤，取滤液在30℃下减压蒸馏至干，蒸馏结束后，加入0.4g氢氧化钠，30ml饮用水，在40℃下保温8小时，保温结束后滴加精制盐酸调节pH＝5.5±0.5，将调节pH后水液蒸干，柱色谱分离后得目标杂质J，产量0.58g，收率84.0％，HPLC纯度99.3％。

实例四：

取赖诺普利0.44g加入30ml饮用水，在室温下加入四乙基氢氧化铵0.30g，搅拌30min溶解后，在50℃下减压蒸馏至干，得黄色油状物，加入赖诺普利中间体N²-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N⁶-三氟乙酰-L-赖氨酸0.43g，四氢呋喃40ml，二异丙基碳二亚胺0.19g，N-羟基邻苯二甲酰亚胺0.24g，在45℃下保温4小时，保温结束后，过滤，取滤液在30℃下减压蒸馏至干，蒸馏结束后，加入0.4g氢氧化钠，30ml饮用水，在40℃下保温8小时，保温结束后滴加精制盐酸调节pH＝5.5±0.5，在0℃下滴加丙酮20ml，滴加完毕后0～5℃保温2小时，过滤后取滤饼，滤饼50℃真空烘干后得目标杂质J，产量0.53g，收率76.8％，HPLC纯度99.0％。