经口制剂及其用途
阅读说明：本技术 经口制剂及其用途 (Oral preparation and use thereof ) 是由 P·万坎 A·萨萨曼 G·B·威尔姆布里克 于 2019-02-01 设计创作，主要内容包括：公开了包含特定的基于取代吡啶的化合物的治疗性经口制剂、它们的生产,以及所述制剂针对适应症治疗所述脑中P物质介导途径诸如颅内压升高或所述脑中(超)磷酸化tau蛋白(τ)表达改变的方法与用途,所述适应症诸如但不限于脑震荡、脑震荡后的(或脑震荡后)综合征(PCS)、慢性外伤性脑病(CTE)、外伤性脑损伤(TBI)和中风。(Therapeutic oral formulations comprising specific substituted pyridine-based compounds, their manufacture, and methods and uses of the formulations for treating substance P-mediated pathways in the brain, such as increased intracranial pressure or altered expression of (hyper) phosphorylated tau protein (τ) in the brain, for indications such as, but not limited to, concussion, post-concussion (or post-concussion) syndrome (PCS), Chronic Traumatic Encephalopathy (CTE), Traumatic Brain Injury (TBI), and stroke are disclosed.)
技术领域
本发明总体上涉及包含特定的基于取代吡啶的化合物的治疗性经口制剂、它们的生产，以及所述制剂针对适应症治疗脑中P物质介导途径诸如颅内压升高或脑中(超)磷酸化tau蛋白(τ)表达改变的方法与用途，所述适应症诸如但不限于脑震荡、脑震荡后的(或脑震荡后)综合征(PCS)、慢性外伤性脑病(CTE)、外伤性脑损伤(TBI)和中风。
背景技术
当外力损伤大脑时发生外伤性脑损伤(TBI)，也称为颅内损伤。TBI可根据严重性、机制(闭合性或穿通性脑损伤)或其他特征(例如，发生在特定位置或广泛区域)进行分类。TBI可能导致身体、认知、社交、情感和行为症状，结局可能从完全恢复到永久性残疾或死亡。
脑外伤是由于颅骨内突然加速或减速而发生，或者由运动与突然撞击的复杂组合而造成。除了在损伤时造成的损害外，损伤后数分钟至数天的各种事件还可能导致继发性损伤。这些过程包括脑血流量和颅骨内压力改变以及脑中(超)磷酸化tau蛋白(τ)的表达，
TBI最常见的原因包括暴力、交通事故、建筑和运动。摩托车是主要原因，随着其他原因的减少，在发展中国家的重要性也在增加。据估计，美国每年有介于160至380万之间的外伤性脑损伤是体育和娱乐活动的结果。在2至4岁的儿童中，跌倒是TBI的最常见原因，而在较大的儿童中，交通事故与跌倒在这一位置上不相上下。TBI是***儿童造成的第三大常见伤害。***导致19％的小儿脑外伤病例，并且死亡率在这些病例中较高。
缺乏可以降低TBI或中风时颅内压升高(ICP)的有效药物，也没有任何药物可以预防超磷酸化tau蛋白过度表达，这种过度表达已与诸如TBI以及阿尔茨海默病的适应症的不良临床结局有关。因此，需要一种可以治愈或改善TBI或中风时ICP升高或预防超磷酸化tau蛋白过度表达的药物。
即使已鉴定出活性药物成分(API)，但在配制药物时仍需要克服许多障碍。在配制适合于人施用的药物时，技术人员将意识到配制技术是不可预见的。需要仔细调查和调整各种因素，以至少维持(如果不能增强)API的药代动力学特性，并且/或者赋予药物稳定性以使其具有可接受的贮存期。从这个意义上讲，需要仔细研究和调查API的物理特性、递送方式、组合物的流动性、赋形剂相容性、生产均匀性和释放曲线。
如果未适当配制，API可能无法有效地为患者提供生物利用度。例如，尽管钙盐可以用作填充剂，但发现它们也干扰了四环素(API的一个实例)在胃肠道中的吸收。这一个实例强调，在制剂中添加的组分正如人们可感觉到的那样，可能并不总是惰性的，并且可以与API相互作用。
进一步地，将稀释剂添加到制剂中也可能改变制剂的理化性质，这可能使产品不稳定并可能在生产中引起问题。对药品生产质量管理规范(GMP)标准的需要进一步加剧了这一点，因为在用作药物的药物制剂中，必须满足每种成分与现有标准和法规的一定程度的符合性。
本发明寻求克服或改善本领域中关于特定化合物的制剂的至少一个缺点。
发明内容
本发明提供了治疗性经口制剂，其包含有效量的特定的基于取代吡啶的化合物和其他赋形剂，并且任选地包含包衣。特别地，该制剂是以片剂的形式提供。该片剂的特征在于一致的重量和含量均匀性、良好的溶出曲线和可接受的硬度。因此，该片剂能够实现速释溶出曲线。在这个方面，该制剂将能够通过提供物质P介导的过程(诸如超磷酸化tau蛋白过度表达或颅内压(ICP)的升高)的立即缓解而使有需要的受试者获益，并且相应地立即减轻诸如但不限于PCS、CTE、TBI和中风的适应症的病况和/或症状。
在第一个方面中，本发明提供了片剂形式的药物组合物，其包含：
(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中R1是H或C1-4烷基；并且
其中该组合物内的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药具有小于约60μm的D(0.5)粒度分布；
(ii)至少一种选自由以下组成的组的稀释剂：乳糖、山梨醇、二碱式磷酸钙二水合物、硫酸钙二水合物、碳酸钙、交联羧甲纤维素钠、磷酸钙、磷酸氢钙二水合物、交聚维酮、三氧化二铁、碳酸镁、氧化镁、蔗糖或氯化钠，其中至少一种稀释剂在组合物中以基于组合物的总重量约35％至约70％wt/wt的量存在；
(iii)至少一种选自由以下组成的组的润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、石蜡、十二烷基硫酸钠、苯甲酸钠、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、矿物油、泊拉沙姆(polaxamer)、PEG 400、PEG 600或PEG 8000，其中至少一种润滑剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.1％至约2％wt/wt的量存在；
(iv)至少一种选自由以下组成的组的崩解剂：微晶纤维素、海藻酸、枸橼酸、交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素钙、盐酸半胱氨酸、甲基纤维素、硬脂酸聚烃氧酯、羧甲淀粉钠、海藻酸钠或羧甲纤维素钠，其中所述至少一种崩解剂在组合物中以基于组合物的总重量约20％至约30％wt/wt的量存在；
(v)至少一种选自由以下组成的组的黏合剂：淀粉、明胶、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羧甲基纤维素、***胶、小烛树蜡、卡洛巴蜡(carnuba wax)、玉米淀粉、山嵛酸甘油酯、羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷，其中所述至少一种黏合剂在组合物中以基于组合物的总重量约5％至约15％wt/wt的量存在；以及
(vi)至少一种选自由以下组成的组的抗结块剂：气相二氧化硅、二氧化硅，或滑石粉，其中所述至少一种抗结块剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.2％至约2％wt/wt的量存在。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的药物组合物，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在组合物中以基于组合物的总重量约0.1％至约50％的量存在。
在第二个方面中，本发明提供了预防有需要的受试者中脑震荡后超磷酸化tau蛋白过度表达的方法，该方法包括向受试者施用如本文所述片剂的形式的药物组合物。
在第三个方面中，本发明提供了片剂形式的药物组合物，其用于预防有需要的受试者中脑震荡后超磷酸化tau蛋白过度表达，该药物组合物如本文所述。
在第四个方面中，本发明提供了治疗有需要的受试者中颅内压升高的方法，该方法包括向受试者施用如本文所述的片剂形式的药物组合物。
在第五个方面中，本发明提供了片剂形式的药物组合物，其用于治疗有需要的受试者中颅内压升高，该药物组合物如本文所述。
在一个实施方案中，用于预防超磷酸化tau蛋白过度表达的方法是用于治疗脑震荡或脑震荡后综合征(PCS)的方法。
在一个实施方案中，用于治疗颅内压升高的方法是用于治疗外伤性脑损伤的方法。
在另一个实施方案中，用于治疗颅内压升高的方法是用于治疗中风的方法。
具体实施方式
在本说明书以及其后随附的权利要求书中，除上下文另有规定外，词语“包括/包含(comprise)”或变化形式如“包括/包含(comprises)”和“包括/包含(comprising)”将被理解为暗示包括所陈述的整体或步骤或者整体组或步骤组，但未排除任何其他整体或步骤或者整体组或步骤组。
如本文所用的术语“约(about)”或“大约(approximately)”是指在如本领域普通技术人员所确定的特定值的可接受误差范围内，该误差范围将部分取决于如何测量或确定该值，即测量系统的局限性。
本说明书中对任何先前出版物(或来源于该出版物的信息)或任何已知事项的引用，均不是并且不应被视为确认或承认或以任何形式暗示先前的出版物(或来源于该出版物的信息)或已知事项构成与本说明书有关的所努力领域的公知常识的一部分。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。就本发明而言，以下术语定义如下。
“烷基”是指一价烷基，其可以是直链的或具支链的，并且具有1-4个碳原子或更优选地1-3个碳原子。如本文所用，C1-4烷基是指选自由以下组成的组的烷基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“赋形剂”是充当药物或其他活性物质的媒介物或介质的药学上无活性的物质。在制药行业中，它是一个包罗万象的术语，其包括各种子组，包括稀释剂或填充剂、黏合剂或粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂、包衣和甜味剂。此类组分一般将以混合物形式存在于制剂内。技术人员将意识到一些赋形剂可以在制剂中发挥多种功能。例如，交联羧甲纤维素钠添加到制剂中时可以充当甜味剂和/或稀释剂。在另一个实例中，微晶纤维素可以充当稀释剂和/或崩解剂。滑石粉已被用作抗结块剂、助流剂、稀释剂和/或润滑剂。
“稀释剂”是能够在制剂中充当填充剂的惰性物质。将稀释剂添加到制剂中起到补充制剂体积的作用。由于体积的增加，制剂可能因此更易于处理。
“黏合剂”起到使制剂的不同组分保持或聚在一起的作用。在这个意义上，黏合剂为制剂提供了内聚强度。黏合剂可以干或湿的形式添加。
“润滑剂”用于减小模具壁与制剂之间的摩擦，防止制剂粘附至模具或冲头。例如，如果该制剂是用来形成片剂，则润滑剂减小介于模具壁与所形成片剂之间的摩擦。因此，润滑剂有助于使片剂更容易从模腔中弹出。润滑剂可溶于或不溶于制剂中。
“助流剂”有助于制剂的流动性。这是期望的，因为当例如将制剂从料斗转移到模腔中时，它减少了浪费并改善了控制。助流剂通过减小制剂内颗粒之间的摩擦而起作用。
“崩解剂”是包含在制剂中以促进湿气渗透和剂型基质在溶出流体中的分散的物质。例如，在经口制剂诸如片剂制剂或硬壳胶囊制剂中，固体剂型应理想地分散在制备该剂型的初级颗粒中。
“抗结块剂”也称为抗团聚剂。它们用于防止造粒共混物或API中形成团块。团聚可能是关于流动、粒度和一般加工性能的问题。在存在少量水分的情况下，API会溶解，溶解的API会充当黏合剂并在API本身或共混物内形成团块。抗结块剂因其高表面积而覆盖了API颗粒并防止结块。另外，抗结块剂不应与API或其他赋形剂发生化学反应。
在第一个方面中，本发明提供了药物经口组合物。当经口施用时，药物组合物通常使用常规设备和本领域已知的技术配制成单位剂型，诸如片剂、囊片、扁囊剂、粉剂、颗粒剂、珠剂、咀嚼锭剂、胶囊、液体、水性混悬剂或溶液或类似剂型。例如，药物经口组合物可以是液体形式或固体形式。在一些实施方案中，该药物组合物是片剂形式。该片剂可以具有任何合适的尺寸或合适的形状。在另一个实施方案中，该药物组合物是液体形式。在另一个实施方案中，该药物组合物是粉末形式。在另一个实施方案中，该药物组合物是胶囊形式。在另一个实施方案中，该药物组合物是凝胶形式。
在一些实施方案中，该药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中R1是H或C1-4烷基。
在一个实施方案中，R1是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。在另一个实施方案中，R1是H、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在另一个实施方案中，R1是H。在另一个实施方案中，R1是甲基。在另一个实施方案中，R1是乙基。在另一个实施方案中，R1是正丙基。在另一个实施方案中，R1是异丙基。在另一个实施方案中，R1是正丁基。在另一个实施方案中，R1是仲丁基。在另一个实施方案中，R1是异丁基。在另一个实施方案中，R1是叔丁基。
因此，在一些实施方案中，该药物组合物包含选自以下的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
具体而言，在一些实施方案中，该药物组合物包含以下的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
在一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药是作为盐提供的。在另一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药是盐酸盐。在另一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药是二盐酸盐。因此，在一些实施方案中，该药物组合物包含选自以下的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
关于本发明，当配制药物组合物时，发明人发现问题在于API与赋形剂混合时的团聚。这导致不良的制剂外观，例如在片剂表面上观察到的斑点。另一个问题是当配制片剂时，发现该制剂在压制过程中粘到冲头上。进一步地，发现在整个批次中片剂的API含量不均匀，并且回收率也低。在这一方面，尽管发明人已用多种方式进行实验来解决上述问题。例如，测试了赋形剂的各种组合和比例，但没有一个对上述这些问题有显著改善。出乎意料的是，发明人发现API的微粉化可以帮助显著减轻这些问题。
因此，据信API的粒度对配方共混物的均匀性和溶出速率均有着根本性的影响，并因此有助于为最终片剂制剂选择合适的赋形剂。如上所提到的，发现在共混以制备制剂之前难以筛分。进一步观察到筛网上残留各种有色颗粒(淡黄色、橙色和棕色)。进一步地，当压片时，观察到不希望有的明显斑点。已经发现，使API的D(0.5)粒度小于约70μm是有利的。具体而言，当API的D(0.5)粒度小于约60μm时，片剂的硬度、重量和含量均匀性以及溶出曲线在各批次之间保持一致。
技术人员将理解，D(0.5)粒度分布(或可替代地，D(50))是指这样的粒度分布，在该粒度分布下累积分布中的50％的颗粒截获在所陈述值处。因此，D(0.5)是50％的样品粒径％小于规定值且50％的样品粒径大于规定值的粒度累积分布。例如，如果D(0.5)＝5.8μm，则样品中50％的颗粒大于5.8μm，且50％的颗粒小于5.8μm。D(0.5)也称为粒度分布的中间粒径或中值。
因此，在一些实施方案中，该药物组合物内的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药具有小于约70μm的D(0.5)粒度分布。在另一个实施方案中，该D(0.5)小于约60μm。在另一个实施方案中，该D(0.5)小于约50μm。在另一个实施方案中，该D(0.5)小于约40μm。在另一个实施方案中，该D(0.5)小于约30μm。在另一个实施方案中，该D(0.5)小于约20μm。在另一个实施方案中，该D(0.5)小于约10μm。在另一个实施方案中，该D(0.5)小于约5μm。在另一个实施方案中，该D(0.5)是约5μm至约70μm。在另一个实施方案中，该D(0.5)是约5μm至约60μm。在另一个实施方案中，该D(0.5)是约10μm至约60μm。在另一个实施方案中，该D(0.5)是约20μm至约60μm。在另一个实施方案中，该D(0.5)是约30μm至约60μm。在另一个实施方案中，该D(0.5)是约40μm至约60μm。在另一个实施方案中，该D(0.5)是约5μm至约50μm。在另一个实施方案中，该D(0.5)是约10μm至约50μm。在另一个实施方案中，该D(0.5)是约20μm至约50μm。在另一个实施方案中，该D(0.5)是约30μm至约50μm。在另一个实施方案中，该D(0.5)是约40μm至约50μm。
片剂通常将包含一种或多种赋形剂。赋形剂应与制剂的其他成分相容，并且对其接受者在生理上无害。合适的赋形剂的实例是片剂制剂领域技术人员众所周知的，并且可以在例如Handbook of Pharmaceutical Excipients(编者：Rowe,Sheskey&Quinn)第6版2009中找到。
在一个实施方案中，该药物组合物包含至少一种稀释剂。稀释剂可以选自由以下组成的组：乳糖、山梨醇、二碱式磷酸钙二水合物、硫酸钙二水合物、碳酸钙、交联羧甲纤维素钠、磷酸钙、磷酸氢钙二水合物、交聚维酮、三氧化二铁、碳酸镁、氧化镁、蔗糖或氯化钠。在另一个实施方案中，该至少一种稀释剂可以选自由以下组成的组：乳糖、山梨醇、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、三氧化二铁、碳酸镁、氧化镁或蔗糖。在另一个实施方案中，该至少一种稀释剂可以选自由以下组成的组：乳糖、山梨醇或蔗糖。在另一个实施方案中，该至少一种稀释剂是乳糖。乳糖可以无水或水合形式(例如一水合物)使用，并且通常通过喷雾干燥、流化床制粒或滚筒干燥制备。在另一个实施方案中，该至少一种稀释剂是山梨醇。在另一个实施方案中，该至少一种稀释剂是蔗糖。
在一个实施方案中，该至少一种稀释剂在组合物中以基于组合物的总重量约10％至约90％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种稀释剂在组合物中以基于组合物的总重量约20％至约80％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种稀释剂在组合物中以基于组合物的总重量约30％至约70％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种稀释剂在组合物中以基于组合物的总重量约35％至约70％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种稀释剂在组合物中以基于组合物的总重量约40％至约70％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种稀释剂在组合物中以基于组合物的总重量约45％至约70％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种稀释剂在组合物中以基于组合物的总重量约50％至约70％wt/wt的量存在。
在一个实施方案中，该药物组合物包含至少一种润滑剂。该润滑剂可以选自由以下组成的组：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、石蜡、十二烷基硫酸钠、苯甲酸钠、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、矿物油、泊拉沙姆、PEG 400、PEG 600或PEG8000。在另一个实施方案中，该至少一种润滑剂可以选自由以下组成的组：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、苯甲酸钠、单硬脂酸甘油酯、硬脂富马酸钠、泊拉沙姆、PEG400、PEG 600或PEG 8000。在另一个实施方案中，该至少一种润滑剂可以选自由以下组成的组：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、PEG 400、PEG 600或PEG 8000。在另一个实施方案中，该润滑剂是硬脂酸镁。在另一个实施方案中，该润滑剂是硬脂酸。在另一个实施方案中，该润滑剂是硬脂酸钙。在另一个实施方案中，该润滑剂是PEG 400。在另一个实施方案中，该润滑剂是PEG 600。在另一个实施方案中，该润滑剂是PEG 8000。
在一个实施方案中，该至少一种润滑剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.01％至约4％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种润滑剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.05％至约3.5％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种润滑剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.1％至约3％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种润滑剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.1％至约2.5％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种润滑剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.1％至约2％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种润滑剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.3％至约2％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种润滑剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.5％至约2％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种润滑剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.7％至约2％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种润滑剂在组合物中以基于组合物的总重量约1％至约2％wt/wt的量存在。
在一个实施方案中，该药物组合物包含至少一种崩解剂。该崩解剂可以选自由以下组成的组：微晶纤维素、海藻酸、枸橼酸、交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、盐酸半胱氨酸、甲基纤维素、硬脂酸聚烃氧酯、羧甲淀粉钠、海藻酸钠或羧甲纤维素钠。在另一个实施方案中，该至少一种崩解剂可以选自由以下组成的组：微晶纤维素、海藻酸、枸橼酸、交联羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、盐酸半胱氨酸、甲基纤维素、硬脂酸聚烃氧酯、羧甲淀粉钠或羧甲纤维素钠。在另一个实施方案中，该至少一种崩解剂可以选自由以下组成的组：微晶纤维素、羧甲淀粉钠、羧甲纤维素钙、甲基纤维素或羧甲纤维素钠。在另一个实施方案中，该至少一种崩解剂可以选自由以下组成的组：微晶纤维素、羧甲纤维素钙、甲基纤维素或羧甲纤维素钠。在另一个实施方案中，该崩解剂是微晶纤维素。在另一个实施方案中，该崩解剂是羧甲淀粉钠。在另一个实施方案中，该崩解剂是羧甲基纤维素钙。在另一个实施方案中，该崩解剂是甲基纤维素。在另一个实施方案中，该崩解剂是羧甲基纤维素钠。
在一个实施方案中，该至少一种崩解剂在组合物中以基于组合物的总重量约10％至约40％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种崩解剂在组合物中以基于组合物的总重量约15％至约35％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种崩解剂在组合物中以基于组合物的总重量约18％至约33％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种崩解剂在组合物中以基于组合物的总重量约20％至约30％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种崩解剂在组合物中以基于组合物的总重量约22％至约28％wt/wt的量存在。
在一个实施方案中，当该崩解剂是微晶纤维素时，该崩解剂在组合物中以基于组合物的总重量约10％至约40％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该崩解剂在组合物中以基于组合物的总重量约15％至约35％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该崩解剂在组合物中以基于组合物的总重量约18％至约33％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该崩解剂在组合物中以基于组合物的总重量约20％至约30％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该崩解剂在组合物中以基于组合物的总重量约22％至约28％wt/wt的量存在。
在一个实施方案中，当该崩解剂是羧甲淀粉钠时，该崩解剂在组合物中以基于组合物的总重量约2％至约7％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该崩解剂在组合物中以基于组合物的总重量约2％至约6.5％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该崩解剂在组合物中以基于组合物的总重量约2％至约6％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该崩解剂在组合物中以基于组合物的总重量约2.5％至约5.5％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该崩解剂在组合物中以基于组合物的总重量约3％至约5％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该崩解剂在组合物中以基于组合物的总重量约3％至约4.5％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该崩解剂在组合物中以基于组合物的总重量约3％至约4％wt/wt的量存在。
在一个实施方案中，该药物组合物包含至少一种黏合剂。该黏合剂可以选自由以下组成的组：淀粉、明胶、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羧甲基纤维素、***胶、小烛树蜡、卡洛巴蜡、玉米淀粉、山嵛酸甘油酯、羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷。在另一个实施方案中，该至少一种黏合剂可以选自由以下组成的组：淀粉、明胶、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、***胶、小烛树蜡、卡洛巴蜡、玉米淀粉、山嵛酸甘油酯或羟丙甲纤维素。在另一个实施方案中，该至少一种黏合剂可以选自由以下组成的组：淀粉、明胶、葡萄糖、***胶、小烛树蜡、卡洛巴蜡或玉米淀粉。在另一个实施方案中，该黏合剂是淀粉。在另一个实施方案中，该黏合剂是明胶。在另一个实施方案中，该黏合剂是葡萄糖。在另一个实施方案中，该黏合剂是***胶。在另一个实施方案中，该黏合剂是小烛树蜡。在另一个实施方案中，该黏合剂是卡洛巴蜡。在另一个实施方案中，该黏合剂是玉米淀粉。
在一个实施方案中，该至少一种黏合剂在组合物中以基于组合物的总重量约2％至约20％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种黏合剂在组合物中以基于组合物的总重量约3％至约19％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种黏合剂在组合物中以基于组合物的总重量约4％至约18％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种黏合剂在组合物中以基于组合物的总重量约5％至约17％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种黏合剂在组合物中以基于组合物的总重量约5％至约16％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种黏合剂在组合物中以基于组合物的总重量约5％至约15％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种黏合剂在组合物中以基于组合物的总重量约5％至约14％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种黏合剂在组合物中以基于组合物的总重量约5％至约13％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种黏合剂在组合物中以基于组合物的总重量约5％至约12％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种黏合剂在组合物中以基于组合物的总重量约5％至约11％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种黏合剂在组合物中以基于组合物的总重量约5％至约10％wt/wt的量存在。
如上所提到的，通过API的微粉化可以减轻斑点、粘到冲头上以及片剂批次的一致性的问题。已经发现，API的微粉化与抗结块剂的使用的组合可以进一步减轻这些问题。具体而言，API的微粉化与特定抗结块剂的使用的组合可以生产无斑点、不粘到冲头上并且在各批次间一致的片剂制剂。
因此，在一个实施方案中，该至少一种抗结块剂可以选自由以下组成的组：气相二氧化硅、二氧化硅，或滑石粉。在另一个实施方案中，该抗结块剂是气相二氧化硅。在另一个实施方案中，该抗结块剂是二氧化硅。在另一个实施方案中，该抗结块剂是滑石粉。
在一个实施方案中，该至少一种抗结块剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.05％至约4％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种抗结块剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.1％至约3.5％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种抗结块剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.15％至约3％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种抗结块剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.2％至约2.5％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种抗结块剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.2％至约2％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种抗结块剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.25％至约2％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种抗结块剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.3％至约2％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种抗结块剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.35％至约2％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种抗结块剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.4％至约2％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种抗结块剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.45％至约2％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该至少一种抗结块剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.5％至约2％wt/wt的量存在。
本文提供的片剂可以是未包衣的或者是包衣的(在这种情况下，它们包括包衣)。尽管可以使用未包衣的片剂，但更常见的是提供包衣的片剂，在这种情况下，可以使用常规的非肠溶包衣。薄膜包衣是本领域已知的，并且可以由亲水性聚合物材料组成，该亲水性聚合物材料不限于多糖材料，诸如羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚(乙烯醇-共-乙二醇)和其他水溶性聚合物。尽管包括在本发明的薄膜包衣中的水溶性材料可以包括单一聚合物材料，但是它也可以使用多于一种聚合物的混合物来形成。包衣可以是白色或彩色的，例如灰色的。合适的包衣包括但不限于聚合物膜包衣，诸如包含聚乙烯醇的那些聚合物膜包衣，例如‘
因此，该药物组合物可进一步包含至少一种选自由以下组成的组的包衣：羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、四碘荧光素钠或丙酸钠。在另一个实施方案中，该至少一种包衣可以选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素或甲基丙烯酸共聚物。在另一个实施方案中，该包衣是羟丙基纤维素。在另一个实施方案中，该包衣是羟丙甲纤维素。在另一个实施方案中，该包衣是羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯。在另一个实施方案中，该包衣是甲基纤维素。在另一个实施方案中，该包衣是甲基丙烯酸共聚物。
合适的药物组合物含有例如从约0.1％至约99.9％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药(活性成分)。在一个实施方案中，该活性成分可在组合物中以基于组合物的总重量约0.1％至约90％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该活性成分可在组合物中以基于组合物的总重量约0.1％至约80％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该活性成分可在组合物中以基于组合物的总重量约0.1％至约70％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该活性成分可在组合物中以基于组合物的总重量约0.1％至约60％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该活性成分可在组合物中以基于组合物的总重量约0.1％至约50％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该活性成分可在组合物中以基于组合物的总重量约1％至约80％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该活性成分可在组合物中以基于组合物的总重量约5％至约80％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该活性成分可在组合物中以基于组合物的总重量约10％至约80％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该活性成分可在组合物中以基于组合物的总重量约15％至约80％wt/wt的量存在。在另一个实施方案中，该活性成分可在组合物中以基于组合物的总重量约20％至约80％wt/wt的量存在。
在一些实施方案中，该片剂形式的药物组合物包含：
(i)如本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
(ii)乳糖；
(iii)硬脂酸镁；
(iv)微晶纤维素；
(v)淀粉；以及
(vi)羧甲淀粉钠。
在其他实施方案中，该片剂形式的药物组合物包含：
(i)如本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；其中该组合物内的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药具有小于60μm的D(0.5)粒度分布；
(ii)乳糖；
(iii)硬脂酸镁；
(iv)微晶纤维素；
(v)淀粉；以及
(vi)羧甲淀粉钠。
在其他实施方案中，该片剂形式的药物组合物包含：
(i)如本文所述的式(I)化合物或或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；其中该组合物内的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药具有小于60μm的D(0.5)粒度分布；
(ii)乳糖，其中乳糖在组合物中以基于组合物的总重量约35％至约70％wt/wt的量存在。
(iii)硬脂酸镁；其中硬脂酸镁在组合物中以基于组合物的总重量约0.1％至约2％wt/wt的量存在；
(iv)微晶纤维素，其中微晶纤维素在组合物以基于组合物的总重量约20％至约30％wt/wt的量存在；
(v)淀粉，其中淀粉在组合物以基于组合物的总重量约5％至约15％wt/wt的量存在；以及
(vi)羧甲淀粉钠，其中羧甲淀粉钠在组合物以基于组合物的总重量约2％至约7％wt/wt的量存在。
在一些实施方案中，该药物组合物包含：
(i)如本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
(ii)乳糖；
(iii)硬脂酸镁；
(iv)微晶纤维素；
(v)淀粉；以及
(vi)气相二氧化硅。
在一些实施方案中，该片剂形式的药物组合物包含：
(i)如本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中该组合物内的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药具有小于60μm的D(0.5)粒度分布；
(ii)乳糖；
(iii)硬脂酸镁；
(iv)微晶纤维素；
(v)淀粉；以及
(vi)气相二氧化硅。
在其他实施方案中，该片剂形式的药物组合物包含：
(i)如本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；其中该组合物内的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药具有小于60μm的D(0.5)粒度分布；
(ii)乳糖，其中乳糖在组合物中以基于组合物的总重量约35％至约70％wt/wt的量存在；
(iii)硬脂酸镁，其中硬脂酸镁在组合物中以基于组合物的总重量约0.1％至约2％wt/wt的量存在；
(iv)微晶纤维素，其中微晶纤维素在组合物以基于组合物的总重量约20％至约30％wt/wt的量存在；
(v)淀粉，其中淀粉在组合物以基于组合物的总重量约5％至约15％wt/wt的量存在；以及
(vi)气相二氧化硅，其中气相二氧化硅在组合物以基于组合物的总重量约0.2％至约2％wt/wt的量存在。
药学上可接受的盐包括通过使起碱作用的主要化合物与无机酸或有机酸反应形成盐而得到的那些盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸、枸橼酸、甲酸、氢溴酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、水杨酸、扁桃酸和碳酸的盐。药学上可接受的盐还包括其中主要化合物起酸作用并且与适当的碱反应形成的那些盐，例如钠、钾、钙、镁、铵和胆碱的盐。本领域技术人员将进一步认识到，可以通过多种已知方法中的任一种使化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备酸加成盐。可替代地，可以通过多种已知方法使化合物与适当的碱反应来制备碱金属盐和碱土金属盐。以下是可以通过与无机酸或有机酸反应获得的酸盐的进一步实例：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、枸橼酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、环戊丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。
应当理解，除上面特别提及的成分外，考虑到所讨论的组合物的类型，本发明的组合物还可以包括本领域的其他常规剂，例如，适合于经口施用的那些组合物可包含此类进一步的剂，诸如黏合剂、甜味剂、增稠剂、矫味剂、崩解剂、包衣剂、防腐剂、润滑剂和/或延时剂。合适的甜味剂包括阿斯巴甜或糖精。合适的矫味剂包括薄荷油、冬青油、樱桃、橙或覆盆子矫味剂。合适的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠。合适的延时剂包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
该组合物可以含有任何其他合适的载体、稀释剂或赋形剂。这些包括所有常规溶剂、分散介质、填充剂、固体载体、包衣、抗真菌剂和抗细菌剂、皮肤渗透剂、表面活性剂、等渗剂和吸收剂等。将理解的是，本发明的组合物还可包含其他补充性生理活性剂。
例如，该药物组合物可进一步包含防腐剂、缓冲剂、稳定剂和/或粘度增强剂。合适的防腐剂的实例是对羟基苯甲酸的苯甲酸酯、丙二醇、苯酚、苯乙醇或苯甲醇。合适的缓冲剂的实例是磷酸钠盐、枸橼酸、酒石酸等。合适的稳定剂的实例是，抗氧化剂诸如α-生育酚乙酸酯、α-硫代甘油、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、8-羟喹啉，螯合剂诸如乙二胺四乙酸二钠。合适的粘度增强剂、助悬剂或分散剂的实例是聚乙烯醇、卡波姆、聚氧丙二醇、山梨醇酐单油酸酯、倍半油酸山梨坦、聚氧乙烯氢化蓖麻油60。
例如，该药物组合物可进一步包含pH控制剂和/或等渗剂。合适的pH控制剂的实例包括盐酸、氢氧化钠等。合适的等渗剂的实例是葡萄糖、D-山梨醇或D-甘露醇、氯化钠。
从与组合物的其他成分相容并且对受试者无害的意义来看，该载体必须是药学上“可接受的”。组合物包括适合于经口、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、***或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)施用的那些组合物。组合物可以方便地以单位剂量形式呈现，并且可通过制药领域众所周知的任何方法制备。此类方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般而言，该组合物通过使活性成分与液体载体或研细的固体载体或二者均匀并紧密地结合，然后在必要时使产物成形来进行制备。
在一些实施方案中，观察到在压制成片剂过程中，该药物组合物粘到冲模压片机上。有利的是，观察到通过改变片剂的标称重量，可进一步最大程度地降低和/或消除粘连效应。
因此，在一个实施方案中，该片剂形式的药物组合物具有约50mg至约500mg的重量。在另一个实施方案中，该片剂是约50mg至约450mg。在另一个实施方案中，该片剂是约50mg至约400mg。在另一个实施方案中，该片剂是约50mg至约350mg。在另一个实施方案中，该片剂是约50mg至约300mg。在另一个实施方案中，该片剂是约100mg至约300mg。在另一个实施方案中，该片剂是约50mg。在另一个实施方案中，该片剂是约75mg。在另一个实施方案中，该片剂是约100mg。在另一个实施方案中，该片剂是约150mg。在另一个实施方案中，该片剂是约200mg。在另一个实施方案中，该片剂是约250mg。在另一个实施方案中，该片剂是约300mg。在另一个实施方案中，该片剂是约350mg。在另一个实施方案中，该片剂是约400mg。在另一个实施方案中，该片剂是约450mg。在另一个实施方案中，该片剂是约500mg。
适合于经口施用的本发明的组合物可以呈现为离散的单位，诸如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水液体中的溶液或混悬液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。该活性成分也可以呈现为大丸剂、煎膏剂(electuary)或糊剂。
片剂可通过任选地与一种或更多种辅助成分一起压制或模制来进行制备。压制的片剂可通过在合适的机器中压制呈自由流动的形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分进行制备，该活性成分任选地与黏合剂(例如，惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合在一起。模制的片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。片剂可任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制成提供其中活性成分的缓慢或受控释放，例如使用不同比例的羟丙甲纤维素来提供所需的释放曲线。可任选地给片剂提供肠溶包衣，以提供在肠道部分而不是在胃中的释放。
适合于在口腔中局部施用的组合物包括：锭剂，其包含在矫味基质中的活性成分，该矫味基质通常为蔗糖和***胶或黄蓍胶；软锭剂，其包含在惰性基质诸如明胶和甘油，或蔗糖和***胶中的活性成分；以及漱口水，其包含在合适的液体载体中的活性成分。
优选的单位剂量组合物是含有如本文上面所述的日剂量或单位、日亚剂量，或其适当分数的活性成分的组合物。
在一个实施方案中，该片剂形式的药物组合物是速释药物组合物。在这个方面，该药物组合物被配制成在经口施用后立即释放API。速释产品一般导致相对较快的药物吸收和伴随的药效作用的起效。向有需要的受试者提供ICP升高的快速缓解对于本发明药物组合物而言是有利的，因为受试者的病况可能会因为他/她处于这种异常状态的时间较长而恶化。ICP升高很可能造成严重伤害，如果持续下去，通常会致命。例如，ICP升高可能会压伤大脑组织、改变大脑结构、导致脑积水、引起脑疝并限制向大脑的血液供应。因此，本发明组合物可以提供由ICP升高引起的病况和/或症状的缓解，所述由ICP升高引起的病况和/或症状诸如但不限于头痛、呕吐无恶心、眼麻痹、意识水平改变、血压升高、背痛、复视觉、视神经***水肿或者对脑或脊髓的进一步损伤，或其组合。
在一个实施方案中，式(I)化合物是在经口施用后立即释放。在另一个实施方案中，式(I)化合物是在经口施用后1分钟释放。在另一个实施方案中，式(I)化合物是在经口施用后5分钟释放。在另一个实施方案中，式(I)化合物是在经口施用后10分钟释放。在另一个实施方案中，式(I)化合物是在经口施用后15分钟释放。在另一个实施方案中，式(I)化合物是在经口施用后20分钟释放。在另一个实施方案中，式(I)化合物是在经口施用后25分钟释放。在另一个实施方案中，式(I)化合物是在经口施用后30分钟释放。在另一个实施方案中，式(I)化合物是在经口施用后40分钟释放。在另一个实施方案中，式(I)化合物是在经口施用后50分钟释放。在另一个实施方案中，式(I)化合物是在经口施用后60分钟释放。在另一个实施方案中，式(I)化合物是在经口施用后90分钟释放。
在第二个方面中，本发明提供了用于治疗有需要的受试者中颅内压升高的方法，该方法包括给受试者施用片剂形式的药物组合物，其包含：
(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中R1是H或C1-4烷基；并且
其中该组合物内的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药具有小于约60μm的D(0.5)粒度分布；
(ii)至少一种选自由以下组成的组的稀释剂：乳糖、山梨醇、二碱式磷酸钙二水合物、硫酸钙二水合物、碳酸钙、交联羧甲纤维素钠、磷酸钙、磷酸氢钙二水合物、交聚维酮、三氧化二铁、碳酸镁、氧化镁、蔗糖或氯化钠，其中该至少一种稀释剂在组合物中以基于组合物的总重量约35％至约70％wt/wt的量存在；
(iii)至少一种选自由以下组成的组的润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、石蜡、十二烷基硫酸钠、苯甲酸钠、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、矿物油、泊拉沙姆、PEG400、PEG 600或PEG 8000，其中该至少一种润滑剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.1％至约2％wt/wt的量存在；
(iv)至少一种选自由以下组成的组的崩解剂：微晶纤维素、海藻酸、枸橼酸、交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素钙、盐酸半胱氨酸、甲基纤维素、硬脂酸聚烃氧酯、羧甲淀粉钠、海藻酸钠或羧甲纤维素钠，其中该至少一种崩解剂在组合物中以基于组合物的总重量约20％至约30％wt/wt的量存在；
(v)至少一种选自由以下组成的组的黏合剂：淀粉、明胶、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羧甲基纤维素、***胶、小烛树蜡、卡洛巴蜡(carnuba wax)、玉米淀粉、山嵛酸甘油酯、羟丙甲纤维素或聚环氧乙烷，其中该至少一种黏合剂在组合物中以基于组合物的总重量约5％至约15％wt/wt的量存在；以及
(vi)至少一种选自由以下组成的组的抗结块剂：气相二氧化硅、二氧化硅，或滑石粉，其中所述至少一种抗结块剂在组合物中以基于组合物的总重量约0.2％至约2％wt/wt的量存在。
在第三个方面中，本发明提供了片剂形式的药物组合物，其用于治疗有需要的受试者中的颅内压升高，该药物组合物如本文所述。
在一个实施方案中，在本发明的各个实施方案中向受试者施用的药物组合物的剂量使得所施用的式(I)化合物在0.1mg/kg至100mg/kg的范围内。在一个实施方案中，在本发明的各个实施方案中向受试者施用的药物组合物的剂量使得所施用的式(I)化合物在0.1mg/kg至100mg/kg的范围内。例如，该剂量可以是0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、3.0mg/kg、4.0mg/kg、5.0mg/kg、6.0mg/kg、7.0mg/kg、8.0mg/kg、9.0mg/kg、10.0mg/kg、11.0mg/kg、12.0mg/kg、13.0mg/kg、14.0mg/kg、15.0mg/kg、16.0 10mg/kg、17.0mg/kg、18.0mg/kg、19.0mg/kg、20.0mg/kg、21.0mg/kg、22.0mg/kg、23.0mg/kg、24.0mg/kg、25.0mg/kg、26.0mg/kg、27.0mg/kg、28.0mg/kg、29.0mg/kg、30.0mg/kg、31.0mg/kg、32.0mg/kg、33.0mg/kg、34.0mg/kg、35.0mg/kg、36.0mg/kg、37.0mg/kg、38.0mg/kg、39.0mg/kg、40.0mg/kg、41.0mg/kg、42.0mg/kg、43.0mg/kg、44.0mg/kg、45.0mg/kg、46.0mg/kg、47.0mg/kg、48.0mg/kg、49.0mg/kg、50.0mg/kg、51.0mg/kg、52.0mg/kg、53.0mg/kg、54.0mg/kg、55.0mg/kg、56.0mg/kg、57.0mg/kg、58.0mg/kg、59.0mg/kg、60.0mg/kg、61.0mg/kg、62.0mg/kg、63.0mg/kg、64.0mg/kg、65.0mg/kg、66.0mg/kg、67.0mg/kg、68.0mg/kg、69.0mg/kg、70.0mg/kg、71.0mg/kg、72.0mg/kg、73.0mg/kg、74.0mg/kg、75.0mg/kg、76.0mg/kg、77.0mg/kg、78.0mg/kg、79.0mg/kg、80.0mg/kg、81.0mg/kg、82.0mg/kg、83.0mg/kg、84.0mg/kg、85.0mg/kg、86.0mg/kg、87.0mg/kg、88.0mg/kg、89.0mg/kg、90.0mg/kg、91.0mg/kg、92.0mg/kg、93.0mg/kg、94.0mg/kg、95.0mg/kg、96.0mg/kg、97.0mg/kg、98.0mg/kg或99.0mg/kg。
在一个实施方案中，该药物组合物应作为针对与损伤事件后脑震荡相关的损伤的治疗来施用。
在一个实施方案中，用于治疗颅内压升高的方法是用于治疗外伤性脑损伤的方法。
在另一个实施方案中，用于治疗颅内压升高的方法是用于治疗中风的方法。
在一个实施方案中，该有效量是能够将式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的血液浓度维持在治疗范围内至少3天，例如至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天或至少20天的量。
在一个实施方案中，该有效量以单次或多次剂量施用。在一个实施方案中，该有效量以单次或多次经口剂量施用。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指以下一项或多项：
(a)缓解或减轻受试者的病症的至少一种症状，包括例如降低TBI患者的颅内压或预防脑震荡后PCS；
(b)缓解或减轻受试者所经历病症的表现的强度和/或持续时间，该病症包括但不限于响应于给定刺激(例如，压力、组织损伤、低温等)的那些；以及
(c)遏制、延缓发作(即，病症的临床表现之前的时期)和/或减少病症发展或恶化的风险。
接受作为疾病或病症的有效治疗方案的治疗化合物施用的受试者或患者优选是人。
将理解的是，作为式(I)化合物的前药的任何化合物也在本发明的范围和精神内。术语“前药”是以其最广泛的意义使用，并且包括在体内转化为本发明的化合物的那些衍生物。此类衍生物对于本领域技术人员将是容易想到的，并且包括例如膦酸衍生物。
本领域技术人员将理解，本文描述的发明易发生除具体描述的变化和修改之外的变化和修改。应当理解，本发明包括落入本发明的精神和范围内的所有此类变化和修改。本发明还包括本说明书中单独或集体地提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及任何两个或更多个所述步骤或特征的任何及全部组合。
现在将参考以下实施例描述本发明的某些实施方案，这些实施例仅旨在用于说明的目的，而无意限制上文描述的一般性的范围。
实施例
预配制研究
活性药物成分(API)的表征
化合物(Ia)HCl(API)是一种酸性化合物，pH值大约为2.5。在所有实施例中均使用式(I)化合物，特别是如下所示的化合物(Ia)，特别是化合物(Ia)的二盐酸盐(化合物(Ia)2HCl)。
粒度
使用Malvern Mastersizer确定化合物(Ia)2HCl(API)的粒度分布。表1中总结了获得的结果。D(0.1)表示10％的样品以小于该尺寸的颗粒形式存在。D(0.5)表示50％的样品以小于该尺寸的颗粒形式存在。D(0.9)表示90％的样品以小于该尺寸的颗粒形式存在。
表1：化合物(Ia)的粒度分布
堆密度和振实密度
堆密度和振实密度的测量结果提供了有关API的流动特性和可压缩性的信息。堆密度是测量材料在被“倒入”或被动填充到测量容器中时的密度，而振实密度是在“振实”材料后获得的极限密度。确定了化合物(Ia)HCl的堆密度和振实密度以及随后的Carr指数，结果列于表2。Carr指数大于25被认为指示流动性差，低于15则指示流动性良好。
表2：化合物(Ia)2HCl API的堆密度和振实密度
溶解度和固有溶出速率(IDR)
溶解度和IDR提供了有关由散装原料药和赋形剂组成的固体剂型的预配制与表征的有用信息，并强调潜在的生物吸收问题。
赋形剂相容性
稳定有效的固体剂型的成功配制取决于仔细选择这样的赋形剂，该赋形剂的添加有助于施用，促进一致的释放，帮助生产并防止该固体剂型的降解。赋形剂相容性是通过使一系列含有大约50:50的API:赋形剂的共混物经受高温，持续指定的时间，并监测任何观察到的降解来研究。
表3：赋形剂
表3中详细列出的材料处理如下：
1.按一式两份将400mg赋形剂与400mg化合物I(a)2HCl进行干法共混。
2.将所得共混物放入玻璃小瓶中，并用螺帽盖密封。
3.将一个密封容器放入25℃/60％RH培养箱中，并将另一个密封容器放入40℃/75％RH培养箱中4周。
在4周储存期后，分析样品。将所有分析了有关物质的样品与初始结果(时间＝0)进行比较。结果示于表4-6中。
表4：每种赋形剂组合的测定结果％
表5：赋形剂组合的主要杂质结果％
表6：赋形剂组合的总杂质结果％
制剂研制
直接压制工艺
在共混之前使所有材料通过710μm筛网(25目)。每批的方法包括添加半份乳糖，然后添加化合物(Ia)2HCl、微晶纤维素(对于配方试验3和4为羧甲淀粉钠)和剩下的半份乳糖。将材料共混大约5分钟。向该共混物中加入硬脂酸镁，并进一步共混大约2分钟。在配有8mm圆形工具的Manesty F3单压机上压制片剂。该药物组合物如表7中所示。
表7：化合物(Ia)2HCl 1mg片剂的配方
按每片200mg的标称重量，配制另外两种配方(基于表7中的配方1和配方3)。在筛分和共混之前，先在研钵和研杵中研磨API。
表8：化合物(Ia)2HCl 90mg片剂的配方
取六个随机样品，通过HPLC进行含量测定，结果示于表9中：
表9：HPLC含量测定结果
300mg片剂
配制每片标称重量为300mg的化合物(Ia)2HCl 1mg片剂的两种配方(参见表10)。在研钵和研杵中研磨化合物(Ia)2HCl。在共混之前，使所有材料通过710μm筛网。每批的方法包括添加三分之一份的乳糖，然后添加化合物(Ia)2HCl。共混(使用“袋”共混技术共混)大约3分钟。
单独地，将Aerosil(气相二氧化硅)与三分之一份的乳糖一起过筛。将微晶纤维素、Aerosil/乳糖混合物、淀粉(对于配方6为羧甲淀粉钠)和剩下的三分之一份的乳糖加入到袋中，并进一步共混大约3分钟。向该共混物中添加硬脂酸镁，并进一步共混大约1分钟。在配有10mm圆形工具的Manesty F3单压机上压制片剂。
表10：化合物(Ia)2HCl 1mg片剂的配方
通过HPLC进行含量测定，结果列在表11中。
表11：配方5和6的HPLC含量测定结果
片剂
1mg配方5(％)
1mg配方6(％)
1
99.0
85.1
2
99.2
90.9
3
101.5
85.5
4
101.9
85.1
5
101.1
87.4
6
98.5
86.7
平均值
100.2
86.8
RSD
1.5
2.6
该配方显示出改善的共混物流动性。片剂外观得到改善，并且没有观察到斑点。6片片剂的含量均一性结果显示出高得多的一致性。硬度的物理属性受到更严格的控制，并且脆碎度落在可接受标准范围内(见表12)。
表12：配方5的结果
共混物堆密度和振实密度
堆密度和振实密度的测量结果提供了有关共混物的流动性和可压制性的信息。确定了配方5共混物的堆密度和振实密度以及随后的Carr指数，结果列在表13中。
表13：配方5的堆密度和振实密度
着色剂配方
将着色剂添加到配方中，以确保活性片剂的外观保持一致(未来GMP生产的临床批次的要求)。下文表14中提供了配方详细信息。
表14：化合物(Ia)2HCl 1mg、15mg、90mg片剂的配方
根据TM1373进行分析，结果总结在表15中。
表15：化合物(Ia)2HCl 1mg、15mg、90mg片剂的配方的结果
GLP片剂生产
在生产GMP临床批次之前，将生产GLP批次以便按预期规模运行生产工艺并通过执行指示性稳定性研究来生成稳定性数据。
如上所发现的，为了改善共混物的匀质性和片剂的外观，API需要在GLP片剂生产之前进行研磨。
对API进行了粒度分析，结果列在表16中。
表16：化合物(Ia)2HCl的粒度分布
表17中列出了由这三个GLP批次获得的分析结果。
表17：GLP批次的结果
制剂的溶出度研究
介质选择
溶出介质的选择基于溶解度数据和剂量范围，以便确保满足漏槽条件。术语“漏槽条件”被定义为介质体积至少大于形成原料药饱和溶液所需介质体积的三倍。
漏槽条件：
根据USP 38<1092>，在下列溶出介质中进行漏槽条件测试：
1.HCl 0.01N，
2.缓冲液pH 6.8，
3.水。
对37℃下溶解于250mL不同介质中并处于轻微搅拌下的75mg化合物(Ia)HCl执行溶出度测定。通过200-400nm间的UV扫描来确定λmax。结果请参见表18。
表18：化合物(Ia)2HCl的溶解度和λmax
固有溶出速率(IDR)的确定
通过监测预配制药物的压制圆片的药物释放速率来确定IDR。IDR与配方效应无关，并作为溶出介质效应诸如pH和离子强度的函数来衡量该药物和盐的固有特性。将药物在水中的IDR与在酸和碱中得到的IDR进行比较，可以衡量该药物控制其直接微环境的能力。
程序
通过使用缓慢压制制备含有200mg化合物(Ia)2HCl的压制圆片来确定IDR。用4滴5％w/v硬脂酸在氯仿中的溶液预先润滑所有金属表面。使溶剂蒸发，添加化合物(Ia)2HCl，并将样品缓慢压制至6公吨。维持该压力4分钟以确保充足的压制。
然后，使该圆片在距离含有1升维持在37℃下的流体的1升平底溶出容器底部25mm处以100rpm旋转。在5、10、15、30和60分钟时进行手动采样，采样体积为5mL。然后，通过HPLC监测释放的药物量。在0.01N HCl(相当于胃中的pH)、磷酸盐缓冲液pH6.8(肠)和蒸馏水中评价化合物(Ia)2HCl。关于释放的化合物(Ia)2HCl的百分比，请参见表19。
表19：化合物(Ia)2HCl的固有溶出速率
溶出方法
对于速释剂型，在单时间点测试的情况下溶出程序的持续时间通常为30至60分钟。显示出不太理想的溶解度(<10mg/mL)的产品通常显示出这样的释放曲线，该释放曲线显示出逐渐的增加，在约30至45分钟时达到介于85％至100％之间。因此，该范围内来自15、30、45和60分钟的溶出时间点对于速释产品是常见的。因此，在整个这项研究中采用了5、10、15、20、30、45和60分钟的采样点。
试剂和设备
去离子(DI)水
浓盐酸(HCl)37％AR级或同等级别
乙醇，ACS级
化合物(Ia)HCl参考标准品
校准的溶出系统(具有桨叶)
校准的分析天平
校准的温度计
一次性0.45μm GHP过滤器
一次性10mL注射器
搅拌器/电热板
超声浴
真空装置和过滤器
介质制备(0.1N HCl)
将8.5mL浓2HCl与1000mL去离子水混合。预留一些来制备标准品。在真空下经0.45μm过滤器过滤剩余溶液以进行脱气。该制备可以酌情按比例放大或缩小。
流动相制备
5mM氢氧化铵
用去离子水将1.0mL的28％氨溶液稀释至25mL。用水将这种溶液2.0mL进一步稀释至250mL。该制备可以酌情按比例放大或缩小。
5mM醋酸铵，pH 8.2溶液
将大约0.69g乙酸铵溶于1800mL水中。添加150mL 5mM氢氧化铵。检查pH值，必要时用5mM氢氧化铵调节至8.20±0.10。该制备可以酌情按比例放大或缩小。
流动相
向300mL 5mM醋酸铵(pH 8.2)溶液中添加700mL乙腈。经0.45μm膜滤器过滤并脱气。该制备可以酌情按比例放大或缩小。
标准品制备
按一式两份制备标准品(标记为标准品1和2)。
储备标准品
按一式两份准确称量20mg化合物(Ia)2HCl参考标准品，并转移到单独的200mL容量瓶中。添加乙醇至容量瓶的约一半，并超声处理5分钟以溶解固体。用乙醇稀释至刻度，并充分混合。在使用时，按一式两份使用0.1g标准品来通过卡尔费休氏法确定标准品的水含量。
工作标准品
用介质将2.0mL储备标准品稀释至100.0mL，并充分混合。(2μg/mL化合物(Ia)2HCl)
溶出程序
溶出参数
装置：USP II(桨法)
介质：0.1N HCl
速度：50rpm
温度：37.0±0.5℃
采样时间：30分钟
采样体积：15mL
注意：1mg片剂的体积：500mL
15mg和90mg片剂的体积：900mL
样品溶出度
装配溶出浴，添加介质并使其平衡至温度。记录每个容器的介质的实际温度。单独地称量六片片剂并记录重量。将装置放在适当位置，并开始使桨叶以指定速度旋转。将每片片剂放入单独的容器中，并开始时间测量。确保每次添加片剂之间留有足够的时间，以确保每个容器之间有足够的采样时间。
在30分钟时，从每个容器中取出15mL等分试样。然后，使用0.45μm GHP过滤器过滤。弃去前4mL滤液。
对于1mg规格；继续进行HPLC分析。对于15mg规格，在HPLC分析之前用介质将3.0mL稀释至25.0mL并充分混合。对于90mg规格，在HPLC分析之前用介质将2.0mL稀释至100.0mL并充分混合。
只要保持最终浓度，可以调整稀释步骤以适合于可用的玻璃器皿。
色谱系统
色谱参数
色谱柱：Waters XBridge BEH C18色谱柱，3.5μm，4.6x 150mm
柱温：40℃
流动相：30％5mM醋酸铵，pH 8.2，70％乙腈
流速：1.0mL/min
运行时间：8分钟
进样体积：20μL
检测：在260nm下的UV
样品温度：环境(25℃)
洗针液：70％乙腈
系统适用性
实施空白(稀释剂)溶液的平行进样。确保在活性成分的保留时间处没有显著干扰。
实施第一个标准溶液的六次重复进样。化合物I(a)2HCl在大约4分钟处洗脱。计算化合物(Ia)2HCl峰的峰面积和保留时间的相对标准偏差。
实施第二个标准溶液的平行进样。计算标准品之间的吻合性如下：
其中：
As1＝标准品1中化合物(Ia)2HCl峰的平均面积Ws1＝标准品1中化合物(Ia)2HCl的重量(mg)
As2＝标准品2中化合物(Ia)2HCl峰的平均面积Ws2＝标准品2中化合物(Ia)2HCl的重量(mg)
每次分析运行必须满足表20中的系统适用性限制。
表20：系统适用性参数
计算
根据下面的方程式计算测试过程中溶解的化合物(Ia)2HCl：
其中：
Ws＝标准品中化合物(Ia)2HCl的重量(mg)
P＝化合物(Ia)2HCl标准品(无水％)的效价
As＝标准品中化合物(Ia)2HCl峰的平均分组面积
Ds＝标准品的稀释因子(10000)
Au＝样品中化合物(Ia)2HCl峰的面积
Du＝样品的稀释倍数(1mg为500，15mg为7500，90mg为45000)
Wu＝片剂的标示量(mg)
解释
如果从被测试的剂量单位中溶解的活性成分的数量符合表2，则符合要求。除非S1或S2阶段的结果符合要求，否则继续进行测试直到三个阶段结束。数量Q是溶解的活性成分量的规定值，其以剂量单位的标示含量的百分比表示；表21中的5％、15％和25％值是标示量的百分比，因此这些值和Q是相同的术语。有关“Q”值，请参见质量标准表。
表21：溶出度标准
Cstd＝标准品的浓度(mg/mL)
化合物(Ia)2HCl片剂的溶出参数的评价。
对于速释产品，桨法(装置2)常规以50至75rpm的搅拌速度用于片剂制剂。为了确定化合物(Ia)2HCl片剂的最佳溶出参数，研究了化合物(Ia)2HCl片剂1mg的以下配置，并比较所得溶出曲线。对于每个研究，在37℃±0.5℃的温度下用纯化水作为溶出介质。有关在不同搅拌速度下获得的溶出结果，请参见表22-24。
表22：化合物(Ia)2HCl片剂1mg在50rpm下在水中的溶出度
表23：化合物(Ia)2HCl片剂1mg在75rpm下在水中的溶出度
表24：化合物(Ia)2HCl片剂1mg在100rpm下在水中的溶出度
按照USP的建议，在三次测试中用水作为溶出介质。在最高速度下60分钟后，释放的药物百分比低于75％。
在37℃±0.5℃的温度下，使用0.1N HCl作为溶出介质，用1mg化合物(Ia)2HCl片剂进行另一次分析。选择75rpm的搅拌速度。HCl0.1M溶出介质的结果列于表25中。
表25：化合物(Ia)2HCl片剂1mg在75rpm下在0.1N HCl中的溶出度
结果显示快速溶出，在大约10分钟内释放约100％。为了确定HCl的具体浓度，对所有片剂规格进行0.1N HCl和0.01N HCl之间的比较，结果列于表26中。使用USP(II)(桨法)、0.1N HCl介质、50rpm的速度、37.0±0.5℃的温度、30分钟的采样时间、15mL的采样体积时，溶出曲线表明在50rpm下使用桨叶时，化合物(Ia)2HCl片剂1mg和15mg在5分钟内，EU-C-001HCl片剂90mg在15分钟内达到>90％的溶出度。
表26：化合物(Ia)2HCl片剂在50rpm下在0.1N和0.01N HCl中的溶出度
该曲线表明，对于所有片剂规格，释放的百分比在0.1N HCl和0.01N HCl之间无显著差异。总之，观察到采用桨法和50rpm的搅拌速度在0.1N HCl溶出介质中获得最佳释放，其中化合物(Ia)HCl片剂1mg、15mg和90mg在这些条件下在30分钟内达到大约100％的溶出率。
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