阅读说明：本技术 一种用于治疗复杂性***的注射液及其制备方法 (Injection for treating complicated urinary tract infection and preparation method thereof ) 是由 孙亚敏 李锡勇 刘振华 董济军 于 2020-05-21 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药技术领域,具体涉及一种用于治疗复杂性尿路感染的注射液及其制备方法。一种用于治疗复杂性尿路感染的注射液主要由活性成分plazomicin sulfate、硫代硫酸钠、稀醋酸溶液和注射用水组成。本发明制备的用于治疗复杂性尿路感染的注射液提高了活性成分plazomicin sulfate在处方中的溶解度,节约了制剂制备过程中的生产成本,方便了产品的运输,同时也给临床用药带来了便利。(The invention belongs to the technical field of medicines, and particularly relates to an injection for treating complicated urinary tract infection and a preparation method thereof. An injection for treating complicated urinary tract infection is prepared from the active component of prazomicin sulfate, sodium thiosulfate, diluted acetic acid solution and water for injection. The injection for treating complicated urinary tract infection, prepared by the invention, improves the solubility of the active ingredient, namely the prazomicin sulfate, in a prescription, saves the production cost in the preparation process of the preparation, facilitates the transportation of the product and brings convenience to clinical medication.)

一种用于治疗复杂性***的注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于治疗复杂性***的注射液及其制备方法。

背景技术

复杂性***是指尿路系统存在解剖或功能异常(如梗阻、结石等)或有肾外伴发病(如糖尿病、滥用含有非那西汀止痛药、镰形细胞病等)时，反复或持续发作的***而致肾功能严重损害者。

***95%以上是由单一细菌引起的。其中90%的门诊病人和50%左右的住院病人，其病原菌是大肠埃希杆菌，此菌血清分型可达140多种，致尿感型大肠埃希杆菌与病人粪便中分离出来的大肠埃希杆菌属同一种菌型，多见于无症状菌尿或无并发症的尿感；变形杆菌、产气杆菌、克雷白肺炎杆菌、铜绿假单胞菌、粪链球菌等见于再感染、留置导尿管、有并发症之尿感者；白色念珠菌、新型隐球菌感染多见于糖尿病及使用糖皮质激素和免疫抑制药的病人及肾移植后；金黄色葡萄球菌多见于皮肤创伤及吸毒者引起的菌血症和败血症;病毒、支原体感染虽属少见，近年来有逐渐增多趋向。多种细菌感染见于留置导尿管、神经源性膀胱、结石、先天性畸形和***、肠道、尿道瘘等。

plazomicin是一种新一代的氨基糖苷类抗生素，能够抑制细菌蛋白质的翻译过程。plazomicin是在西梭霉素（sisomicin）基础上进行了化学改造而得，能避免被主要的氨基糖苷类抗生素钝化酶（AME）破坏而失去活性。plazomicin开发用于治疗MDR革兰氏阴性菌肠杆菌科细菌导致的严重感染，包括对碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌。

Achaogen公司于2018年6月分别获得了美国FDA和欧盟EMA批准该公司Zemdri（plazomicin）用于由某些肠杆菌科细菌感染引起的、治疗选择非常有限或无治疗选择的复杂性***（cUTI，包括肾盂肾炎）成人患者。基于III期临床研究EPIC的数据，Zemdri达到了与美罗培兰（meropenem）的非劣效性。

Plazomicin sulfate

化学名：(2"R,3"R,4"R,5"R)-2"-[(1S,2S,3R,4S,6R)-4-amino-6-[(2'"S)-4'"-amino-2'"-hydrox-

ybutan amido)amino]-3-[(2'S,3'R)-3'-amino-6'-((2-hydroxyethylamino)methyl)-3',4'-dihydro-2H

-pyran-2'-yloxy]-2-hydroxycyclohexyloxy]-5''-methyl-4''-(methylamino)tetrahydro-2H-pyran-3'',5''-diol sulfate

分子式：C₂₅H₄₈N₆O₁₀∙2.5H₂SO₄

分子量：837.89

分子结构：

美国FDA批准Achaogen公司的Zemdri（plazomicin）还公布了其处方，其处方组成如下：

plazomicin sulfate （以plazomicin freebase计）	50g
		氢氧化钠溶液调节pH值	6.5
注射用水定容至	1000ml

发明者在试验中发现，目前Achaogen公司的Zemdri（plazomicin）注射液，其浓度为50mg/ml，其灌装量为10ml，这样大大的增加了生产成本，同时也给运输带来了不便，发明者通过提高plazomicin sulfate在制剂中的浓度来解决这一难题，但是在试验中发现，随着plazomicin sulfate浓度的提高，其在制剂中的溶解度较差，同时，通过影响因素试验发现，高浓度的plazomicin sulfate制剂随着放置时间的延长其澄清度和可见异物难以达到规定。

发明内容

针对目前的不足，本发明提供了一种用于治疗复杂性***的注射液：主要由活性成分plazomicin sulfate、硫代硫酸钠、稀醋酸溶液和注射用水组成。

本发明提供的注射液：所述的活性成分plazomicin sulfate的浓度为200~300mg/ml，优选为250mg/ml。

本发明提供的注射液：所述的硫代硫酸钠的浓度为1.5~2.5mg/ml，优选为2.0mg/ml。

本发明提供的注射液：所述的pH值调节剂为稀醋酸溶液，所述的pH值为3.5~4.5，优选为4.0。

本发明还进一步提供了一种用于治疗复杂性***的注射液的制备方法，其制备工艺步骤如下：

（1）称取处方量的硫代硫酸钠和plazomicin sulfate溶于占总体积50~60%的注射用水中，升温至55~65℃，搅拌溶解10~16min；

（2）降温至室温，用适量的稀醋酸溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合溶解；

（3）过滤，灌装，灭菌，目检即得成品。

本发明提供的制备方法，其制备工艺进一步优选步骤如下：

（1）称取处方量的硫代硫酸钠和plazomicin sulfate溶于占总体积55%的注射用水中，升温至60℃，搅拌溶解13min；

（2）降温至室温，用适量的稀醋酸溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合溶解；

（3）过滤，灌装，灭菌，目检即得成品。

本发明所述的一种用于治疗复杂性***的注射液及其制备方法与现有技术相比具有以下优点：本发明处方稳定，工艺简单，通过加速试验考察证明了处方工艺的合理性；同时本发明通过处方工艺优化，提高了活性成分plazomicin sulfate在处方中的溶解度，节约了制剂制备过程中的生产成本，方便了产品的运输，同时也给临床用药带来了便利。

具体实施方式

实施例1：

plazomicin sulfate （以plazomicin freebase计）	250g
		硫代硫酸钠	2.0g
稀醋酸溶液调节pH值	4.0
		注射用水定容至	1000ml

制备工艺

（1）称取处方量的硫代硫酸钠和plazomicin sulfate溶于占总体积55%的注射用水中，升温至60℃，搅拌溶解13min；

（2）降温至室温，用适量的稀醋酸溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合溶解；

（3）过滤，灌装，灭菌，目检即得成品。

将本发明实施例1所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、3、6月取样考察其外观性状、pH、水分、有关物质与含量的变化，试验结果见表1

表1 实施例1加速试验考察结果

实施例2：

处方

plazomicin sulfate （以plazomicin freebase计）	200g
		硫代硫酸钠	1.5g
稀醋酸溶液调节pH值	3.5
		注射用水定容至	1000ml

制备工艺

（1）称取处方量的硫代硫酸钠和plazomicin sulfate溶于占总体积50%的注射用水中，升温至55℃，搅拌溶解10min；

（2）降温至室温，用适量的稀醋酸溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合溶解；

（3）过滤，灌装，灭菌，目检即得成品。

将本发明实施例2所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、3、6月取样考察其外观性状、pH、水分、有关物质与含量的变化，试验结果见表2

表2 实施例2加速试验考察结果

实施例3：

处方

plazomicin sulfate （以plazomicin freebase计）	300g
		硫代硫酸钠	2.5g
稀醋酸溶液调节pH值	4.5
		注射用水定容至	1000ml

制备工艺

（1）称取处方量的硫代硫酸钠和plazomicin sulfate溶于占总体积60%的注射用水中，升温至65℃，搅拌溶解16min；

（2）降温至室温，用适量的稀醋酸溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合溶解；

（3）过滤，灌装，灭菌，目检即得成品。

将本发明实施例3所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、3、6月取样考察其外观性状、pH、水分、有关物质与含量的变化，试验结果见表3

表3 实施例3加速试验考察结果

实施例 4：

处方

plazomicin sulfate （以plazomicin freebase计）	200g
		硫代硫酸钠	1.5g
稀醋酸溶液调节pH值	4.0
		注射用水定容至	1000ml

制备工艺：同实施例1

将本发明实施例4所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、3、6月取样考察其外观性状、pH、水分、有关物质与含量的变化，试验结果见表4

表4 实施例4加速试验考察结果

实施例 5：

处方

plazomicin sulfate （以plazomicin freebase计）	300g
		硫代硫酸钠	2.5g
稀醋酸溶液调节pH值	4.0
		注射用水定容至	1000ml

制备工艺：同实施例1

将本发明实施例5所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、3、6月取样考察其外观性状、pH、水分、有关物质与含量的变化，试验结果见表5

表5 实施例5加速试验考察结果

对比实施例1：

处方

plazomicin sulfate （以plazomicin freebase计）	250g
		稀醋酸溶液调节pH值	4.0
注射用水定容至	1000ml

制备工艺

（1）称取处方量的plazomicin sulfate溶于占总体积55%的注射用水中，升温至60℃，搅拌溶解13min，药液浑浊，不能完全溶解；

（2）降温至室温，用适量的稀醋酸溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合溶解药液浑浊，不能完全溶解。

对比实施例2：

处方

plazomicin sulfate （以plazomicin freebase计）	250g
		硫代硫酸钠	2.0g
稀醋酸溶液调节pH值	6.5
		注射用水定容至	1000ml

制备工艺：同实施例1

将对比实施例2所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、3、6月取样考察其外观性状、pH、水分、有关物质与含量的变化，试验结果见表6

表6 对比实施例2加速试验考察结果

对比实施例3：

处方

plazomicin sulfate （以plazomicin freebase计）	250g
		硫代硫酸钠	2.0g
稀盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值	6.5
		注射用水定容至	1000ml

制备工艺：同实施例1

将对比实施例3所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、3、6月取样考察其外观性状、pH、水分、有关物质与含量的变化，试验结果见表7

表7 对比实施例3加速试验考察结果

对比实施例4：

处方

plazomicin sulfate （以plazomicin freebase计）	50g
		稀盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值	6.5
注射用水定容至	1000ml

制备工艺：同实施例1

将对比实施例4所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、3、6月取样考察其外观性状、pH、水分、有关物质与含量的变化，试验结果见表8

表8对比实施例4加速试验考察结果

将本发明实施例1~5与对比实施例4按照plazomicin sulfate（以plazomicinfreebase计） 500mg/支灌装于中性硼硅玻璃安瓿中，具体灌装结果见表9。

实施例1~5与对比实施例4灌装情况统计结果

由试验考察结果可知，本发明实施例，处方合理，工艺简单，符合大生产的要求，值得在实际生产中推广。