阅读说明：本技术 一种fgfr1激酶抑制剂的先导化合物的用途 (Application of lead compound of FGFR1 kinase inhibitor ) 是由 邓赟 李鸿翔 刘海峰 谭玉柱 郭大乐 彭腾 于 2019-02-28 设计创作，主要内容包括：本发明提供了式Ⅰ所示化合物、或其晶型、或其药学上可接受的盐在制备作为FGFR1抑制剂的药物中的应用。本发明提供的化合物能够做为FGFR1的抑制剂,其中所述FGFR1抑制剂是治疗由于FGFR1基因扩增、激活或突变导致的相关疾病或症状的药物,而所述的相关疾病或症状为肿瘤。本发明提供的化合物具有靶向抗肿瘤作用,可作为治疗肿瘤的潜在药物,为临床提供了一种新的用药选择。<Image he="508" wi="700" file="DDA0001982088170000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention provides application of a compound shown as a formula I, or a crystal form or a pharmaceutically acceptable salt thereof in preparing a medicament serving as an FGFR1 inhibitor. The compound provided by the invention can be used as an inhibitor of FGFR1, wherein the FGFR1 inhibitor is a medicament for treating related diseases or symptoms caused by amplification, activation or mutation of an FGFR1 gene, and the related diseases or symptoms are tumors. The compound provided by the invention has a targeted anti-tumor effect, can be used as a potential drug for treating tumors, and provides a new drug choice for clinical use.)

一种FGFR1激酶抑制剂的先导化合物的用途

技术领域

本发明涉及化学医药领域，具体涉及一种FGFR1激酶抑制剂的先导化合物的用途。

背景技术

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于受体酪氨酸蛋白激酶，该家族成员主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。FGFR1基因位于人染色体8p12，FGFR1基因扩增或激活突变均能导致FGFR信号通路活化而导致下游信号通路激活，从而促进细胞生长和增殖，诱发肿瘤发生、发展。近年来，FGFR1的靶向药物研发成为大家关注的焦点，来自细胞系的研究显示，FGFR抑制剂能抑制携带FGFR1基因扩增的肿瘤细胞的生长增殖，表现出良好的抗癌作用。目前若干FGFR1靶向药物已经上市或正临床试验(雷利度胺、多维替尼、Lucitanib、瑞格非尼)。

但目前，FGFR1激酶抑制剂的种类较少，效果不太理想。因此，开发一种新的FGFR1激酶抑制剂对于研究与FGFR1相关的疾病，特别是肿瘤，具有重要意义。

专利CN106243078A公开了从伏康树中可提取得到本发明所示的化合物，此化合物具有抗肿瘤和降压作用。但并未见有报道本发明所示化合物可作为FGFR1抑制剂，作为治疗由于FGFR1基因扩增、激活或突变导致的相关疾病或症状的药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种FGFR1激酶抑制剂的先导化合物的用途。

本发明提供了式Ⅰ所示化合物、或其晶型、或其药学上可接受的盐在制备作为FGFR1抑制剂的药物中的应用：

其中，R选自羟基、卤素、甲氧基、哌嗪基、氨基或氢。

进一步地，所述化合物、或其晶型、或其药学上可接受的盐的结构如式Ⅱ所式：

其中，R选自羟基、卤素、甲氧基、哌嗪基、氨基或氢。

进一步地，所述化合物、或其晶型、或其药学上可接受的盐的结构如式Ⅲ所式：

进一步地，所述FGFR1抑制剂是治疗由于FGFR1基因扩增、激活或突变导致的相关疾病或症状的药物。

进一步地，所述的相关疾病或症状为肿瘤。

进一步地，所述药物是以前述的化合物、或其晶型、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。

综上所述，本发明提供的化合物能够做为FGFR1的抑制剂，其中所述FGFR1抑制剂是治疗由于FGFR1基因扩增、激活或突变导致的相关疾病或症状的药物，而所述的相关疾病或症状为肿瘤。本发明提供的化合物具有靶向抗肿瘤作用，可作为***的潜在药物，为临床提供了一种新的用药选择。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的

具体实施方式

，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方法

实施例1本发明化合物对FGFR1的抑制作用

1实验材料

1.1主要仪器

可调波长式微孔板酶标仪Molecular Devices Spectra Max Plus 384；

1.2主要试剂

酪氨酸激酶VEGFR1、PDGFR-α、C-Kit以及FGFR1均购自Eurofins公司；

激酶反应底物Poly(Glu,Tyr)_4:1购自Sigma公司；

抗磷酸化酪氨酸的单克隆抗体PY99购自Santa Cruz公司；

辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG购自Jackson ImmunoResearch LABORATORIES公司；

ATP、DTT、OPD购自Amresco公司；

酶标板购自Corning公司；

阳性对照化合物SU11248、AZD4547购自Selleck公司。

2实验方法

2.1包被底物酶标板

将酶反应底物Poly(Glu,Tyr)_4:1用不含钾离子的PBS稀释成20μg/mL，包被酶标板，置37℃反应12～16h，弃去孔中液体。用T-PBS洗板三次，置于37℃烘箱中干燥酶标板。

2.2受试样品制备

将本发明化合物用DMSO配制成10^-2M的储备液，存放于-20℃环境下，临用前用反应缓冲液稀释到所需浓度，加至实验孔内，使其在100μL反应体系中达到相应的终浓度。同时设立阳性对照孔，加入阳性对照化合物。

2.3加入ATP和受试酪氨酸激酶

加入用反应缓冲液稀释的ATP溶液(ATP终浓度5μM)，最后，加入用反应缓冲液稀释的受试酪氨酸激酶，反应体系总体积为100μL，同时设立阴性对照孔和无ATP对照孔。

2.4反应和测试

将反应体系置于湿盒内，37℃摇床避光反应1h，反应结束后用T-PBS洗板三次。加入抗体PY99 100μL/孔，37℃摇床反应30min，用T-PBS洗板三次。加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的IgG 100μL/孔，37℃摇床反应30min，用T-PBS洗板三次。加入OPD显色液100μL/孔，室温避光反应1～10min。加入2M H₂SO₄ 50μL中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪测定A₄₉₀值。样品的抑制率通过下列公式求得：

所有数据采用SPSS 13.0软件进行统计学处理，所得数据用x±SD标示。

3实验结果

受试化合物对VEGFR1、PDGFR-α、C-Kit以及FGFR1四种酪氨酸激酶的活性抑制IC₅₀平均值(μM)±SD值检测结果统计如表1所示。

表1受试化合物对VEGFR1、PDGFR-α、C-Kit以及FGFR1四种酪氨酸激酶的活性抑制IC₅₀

注：SU11248(1.0μM)和AZD4547(1.0μM)：这两种阳性药物在1.0μM的时候对应的这四种激酶的抑制率。

实验结果表明本发明化合物对FGFR1具有较强的抑制活性。

综上所述，本发明提供的化合物能够做为FGFR1的抑制剂，其中所述FGFR1抑制剂是治疗由于FGFR1基因扩增、激活或突变导致的相关疾病或症状的药物，而所述的相关疾病或症状为肿瘤。本发明提供的化合物具有靶向抗肿瘤作用，可作为***的潜在药物，为临床提供了一种新的用药选择。