阅读说明：本技术 百部螺碱及其盐的固体形式 (Solid forms of stemospironine and salts thereof ) 是由 叶阳 姚胜 李惠寅 李群 于 2018-09-07 设计创作，主要内容包括：本发明公开了式1的百部螺碱盐：<Image he="425" wi="700" file="DDA0002408472230000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>其中HX代表HCl、HBr、L-酒石酸、D-酒石酸、硫酸、(+)-(1S)-10-樟脑磺酸、乙磺酸和乙烷-1,2-二磺酸。本发明还提供了HX是HCl的式1化合物百部螺碱盐酸盐的结晶多晶型物形式。本发明还提供了式2化合物百部螺碱游离碱的新结晶形式：<Image he="421" wi="700" file="DDA0002408472230000012.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>本发明还公开了包含一种或多种式1化合物的组合物；控制咳嗽的方法,所述方法包括给予治疗有效量的式1化合物；以及式1化合物的制备方法。本发明还公开了由百部螺碱盐酸盐多晶型物I制备结晶百部螺碱盐酸盐多晶型物II的制备方法。(The invention discloses a stemonine salt of formula 1: wherein HX represents HCl, HBr, L-tartaric acid, D-tartaric acid, sulfuric acid, (+) - (1S) -10-camphorsulfonic acid, ethanesulfonic acid and ethane-1, 2-disulfonic acid. The present invention also provides a crystalline polymorph form of stemospironine hydrochloride of the compound of formula 1 where HX is HCl. The present invention also provides a new crystalline form of stemospironine free base of the compound of formula 2: the invention also discloses a composition comprisingA combination of one or more compounds of formula 1; a method of controlling cough comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula 1; and a process for preparing the compound of formula 1. The invention also discloses a preparation method for preparing the crystal stemospironine hydrochloride polymorphic substance II from the stemospironine hydrochloride polymorphic substance I.)

百部螺碱及其盐的固体形式

发明领域

本发明涉及某些百部螺碱(Stemospironine)及其盐的固体形式，其某些多晶型物形式和组合物，其用作治疗剂的方法，及其制备方法。

背景技术

植物科菊苣(Stemonacae)的根和根茎提供了丰富的结构新颖的多环生物碱来源，所述多环生物碱称为蛇菊生物碱(Stemona alkaloids)。对这些物质的最初兴趣是源自草本茶中的植物材料在中草药(Chinese folk meicine)中的用途。PCT专利公开文本WO2009/046635中公开了一种这样的蛇菊生物碱百部螺碱作为镇咳药的用途。

持续需要具有可有助于用作药物的性质的百部螺碱的新盐和多晶型物，所述性质例如改善的溶解性质以优化治疗性给药的生物利用度，改善的味道特性等。

发明内容

本发明涉及式1的百部螺碱盐：

其中HX代表盐酸、氢溴酸、L-酒石酸、D-酒石酸、硫酸、(+)-(1S)-10-樟脑磺酸、乙磺酸和乙烷-1,2-二磺酸。各结晶盐由其X射线粉末衍射(XRPD)图中出现的峰来表征。

本发明还提供了HX是盐酸的式1化合物，即百部螺碱盐酸盐的结晶多晶型物形式。各多晶型物形式由其X射线粉末衍射(XRPD)图中出现的峰来表征。

本发明还提供了式2化合物，即百部螺碱游离碱的新结晶形式：

所述结晶形式由其X射线粉末衍射(XRPD)图中出现的峰来表征。

本发明还涉及医药组合物，其包含一种或一种以上式1化合物(即治疗有效量)和医药学上可接受的载体。

本发明还涉及一种控制咳嗽的方法，即作为镇咳药，包括给予人类治疗有效量的式1化合物(例如本文所述的组合物)。

本发明还提供了式1的盐的制备方法。

本发明还提供了X是盐酸的化合物1，即百部螺碱盐酸盐的结晶多晶型物形式的制备方法。

本发明还提供了式2化合物百部螺碱游离碱的结晶形式的制备方法。

附图简要说明

图1是百部螺碱的1:1盐酸盐的结晶多晶型物形式I的特征X射线粉末衍射图。

图2是百部螺碱的1:1盐酸盐的结晶多晶型物形式II的特征X射线粉末衍射图。

图3是百部螺碱的结晶1:1氢溴酸盐的特征图。

图4是百部螺碱的结晶1:1L-酒石酸盐的特征X射线粉末衍射图。

图5是百部螺碱的结晶1:1D-酒石酸盐的特征X射线粉末衍射图。

图6是百部螺碱的结晶1:1硫酸盐的特征X射线粉末衍射图。

图7是百部螺碱的结晶1:1(+)-(1S)-10-樟脑磺酸盐的特征X射线粉末衍射图。

图8是百部螺碱的结晶1:1乙磺酸盐的特征X射线粉末衍射图。

图9是百部螺碱的结晶1:11,2-乙二磺酸盐的特征X射线粉末衍射图。

图10是结晶百部螺碱的特征X射线粉末衍射图。

具体实施方式

如本文所用，短语“医药学上可接受的”是指那些适于与人类组织接触使用，并且过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症与合理的收益/风险比相当的化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。

如本文所用，术语“有效量的”是指当单独或组合作为镇咳药给予时有效的本发明的化合物或化合物的组合的量。

术语结晶的“多晶型物”是指可以以不同的结晶形式结晶的化合物的特定结晶形式，这些形式的晶格中的分子具有不同排列和/或构象。尽管多晶型物可以具有相同的化学组成，但由于存在或不存在可以在晶格中弱或强结合的共结晶水或其他分子，它们的组成也可能不同。多晶型物的化学、物理和生物学性质可能不同，例如晶体形状、密度、硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸湿性、悬浮性、溶解速率和生物利用度。本领域技术人员应了解，某种多晶型物相对于同一化合物的另一种多晶型物或多晶型物的混合物，可以表现出有利的效果(例如，适合制备有用的制剂、改善的溶解度等)。化合物的特定多晶型物的制备和分离可以通过本领域技术人员已知的方法来实现，包括例如使用选择的溶剂和温度进行结晶。

发明内容中描述的本发明的实施方案包括：

实施方案1.发明内容中所述的呈结晶形式的式I的盐。

实施方案2.实施方案1的盐，其中HX是盐酸，呈多晶型物形式I的形式，其表现出如图1所示的X射线粉末衍射图。

实施方案3.实施方案1的盐，其中HX为盐酸，呈多晶型物形式I的形式，其表现出具有如表1所示的以度数2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。

实施方案4.实施方案1的盐，其中HX是盐酸，呈多晶型物形式II的形式，其表现出如图2所示的X射线粉末衍射图。

实施方案5.实施方案1的盐，其中HX为盐酸，呈多晶型物形式II的形式，其表现出具有如表2所示的以度数2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。

实施方案6.实施方案1的盐，其中HX是氢溴酸，其表现出如图3所示的X射线粉末衍射图。

实施方案7.实施方案1的盐，其中HX是氢溴酸，其表现出具有如表3所示的以度数2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。

实施方案8.实施方案1的盐，其中HX是L-酒石酸，其表现出如图4所示的X射线粉末衍射图。

实施方案9.实施方案1的盐，其中HX为L-酒石酸，其表现出具有如表4所示的以度数2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。

实施方案10.实施方案1的盐，其中HX是D-酒石酸，其表现出如图5所示的X射线粉末衍射图。

实施方案11.实施方案1的盐，其中HX是D-酒石酸，其表现出具有如表5所示的以度数2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。

实施方案12.实施方案1的盐，其中HX是硫酸，其表现出如图6所示的X射线粉末衍射图.

实施方案13.实施方案1的盐，其中HX是硫酸，其表现出具有如表6所示的以度数2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。

实施方案14.实施方案1的盐，其中HX是(+)-(1S)-10-樟脑磺酸，其表现出如图7所示的X射线粉末衍射图。

实施方案15.实施方案1的盐，其中HX是(+)-(1S)-10-樟脑磺酸，其表现出具有如表7所示的以度数2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。

实施方案16.实施方案1的盐，其中HX为乙磺酸，其表现出如图8所示的X射线粉末衍射图。

实施方案17.实施方案1的盐，其中HX是乙磺酸，其表现出具有如表8所示的以度数2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。

实施方案18.实施方案1的盐，其中HX是1,2-乙二磺酸，其表现出如图9所示的X射线粉末衍射图。

实施方案17.实施方案1的盐，其中HX为1,2-乙二磺酸，其表现出具有如表9所示的以度数2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。

实施方案18.式2化合物，即百部螺碱游离碱的结晶形式，其表现出如图10所示的X射线粉末衍射图。

实施方案19.式2化合物，即百部螺碱游离碱的结晶形式，其表现出具有如表10所示的以度数2θ表示的特征峰的X射线粉末衍射图。

本发明提供了包含一种或一种以上式1化合物和医药学上可接受的载体的医药组合物。作为此类组合物的实施方案，值得注意包含对应于上述任何实施方案的化合物的组合物。

本发明提供了一种控制咳嗽的方法，该方法包括给予人类治疗有效量的式1化合物。作为此类方法的实施方案，值得注意包括给予治疗有效量的与上述任何实施方案相对应的化合物的方法。特别值得注意，将化合物用作本发明组合物的实施方案。还特别值得注意，化合物口服给予的实施方案。

本发明还公开了由一种式2化合物百部螺碱和酸HX制备式1的结晶百部螺碱盐的制备方法，所述方法包括：

A)将式2化合物百部螺碱溶解于合适的第一溶剂中以形成溶液A；

B)向溶液A中添加任选地溶解在合适的第二溶剂中的酸HX，以形成反应混合物；

C)任选地添加第三种溶剂；以及

D)从反应混合物中分离出所得固体，即式1化合物。

第一和第二溶剂独立地选自水、甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈。

第三溶剂独立地选自甲基叔丁基醚、庚烷和己烷。

酸HX选自盐酸、氢溴酸、L-酒石酸、D-酒石酸、硫酸、(+)-(1S)-10-樟脑磺酸、乙磺酸和乙烷-1,2-二磺酸。

本发明还公开了结晶百部螺碱盐酸盐多晶型物形式II的制备方法，包括：

A)在50℃下，将结晶百部螺碱盐酸盐多晶型物形式I溶于乙腈中；

B)在50℃下蒸发所述乙腈溶液；

C)收集结晶百部螺碱盐酸盐多晶型物形式II；以及

D)干燥所述百部螺碱盐酸盐多晶型物形式II。

本发明的多晶型物盐(即，HX为盐酸的式1化合物)可以呈非溶剂化形式或溶剂化形式，特别是水合形式或醇化形式。

本发明的多晶型物盐(即，HX为盐酸的式1化合物)可以为无定形形式或其各种结晶形式，或为这些形式的混合物的形式。

本发明的多晶型物形式由X射线粉末衍射(XRPD)图中出现的峰来表征。本发明的多晶型物的XRPD图通过Rigaku Miniflex X射线粉末衍射仪(XRPD)仪器测量。

X射线辐射是由带有K_β过滤器的铜Cu在下进行。X射线功率为30KV，15mA。样品粉末分散在零背景样品架上。常规测量条件为：起始角度—3；停止角—45；扫描速度—2度/分钟。

实施例1a

百部螺碱的1:1盐酸盐的多晶型物形式I的制备

在15分钟内，将搅拌的百部螺碱(2.24g，6.37mmol)的甲醇(15mL)悬浮液加热至55℃。向所得溶液中加入1.0M的盐酸的异丙醇溶液(7.33mL，7.33mmol，1.15当量)，然后加入甲基叔丁基醚，并将所得浆液在室温下搅拌8小时。过滤所得固体，用甲基叔丁基醚(10mL)洗涤，并在20-21℃下减压干燥，得到呈结晶固体的标题化合物(1.32g，92.6％)，其由XRPD来表征。图1是百部螺碱的1:1盐酸盐的多晶型物形式1的特征X射线粉末衍射(XRPD)图。表1列出了以度数2θ表示的特征峰。

表1

实施例1b

百部螺碱的1:1盐酸盐的多晶型物形式II的制备

在50℃下蒸发百部螺碱的1:1盐酸盐的多晶型物形式I(如实施例1a所述制备)的乙腈溶液得到标题化合物，其由XRPD表征。图2是百部螺碱的1:1盐酸盐的多晶型物形式II的特征X射线粉末衍射(XRPD)图。表2中列出了以度数2θ表示的特征峰。

表2

实施例2

百部螺碱的1:1氢溴酸盐的制备

使用实施例1a的方法，获得呈结晶固体的标题化合物(96.3％)，其由XRPD表征。图3是百部螺碱单氢溴酸盐的特征X射线粉末衍射(XRPD)图。表3中列出了以度数2θ表示的特征峰。

表3

实施例3

百部螺碱的1:1L-酒石酸盐的制备

向搅拌的百部螺碱(395mg，1.14mmol)和L-酒石酸(195mg，1.29mmol，1.15当量)的乙腈(3mL)和甲醇(1mL)的溶液中加入甲基叔丁基醚(5mL)，并将所得浆液在室温下搅拌5小时。过滤所得固体，用甲基叔丁基醚(1.5mL)洗涤，并在20-21℃下减压干燥，得到呈结晶固体的标题化合物(553mg，98.0％)，其由XRPD表征。图4是百部螺碱的1:1L-酒石酸盐的特征X射线粉末衍射(XRPD)图。表4中列出了以度数2θ表示的特征峰。

表4

实施例4

百部螺碱的1:1D-酒石酸盐的制备

使用实施例3的方法，百部螺碱和D-酒石酸得到呈结晶固体的标题化合物，其由XRPD表征。图5是百部螺碱的1:1D-酒石酸盐的特征X射线粉末衍射(XRPD)图。表5中列出了以度数2θ表示的特征峰。

表5

实施例5

百部螺碱的1:1硫酸盐的制备

使用实施例3的方法，百部螺碱和硫酸得到呈结晶固体的标题化合物，其由XRPD表征。图6是百部螺碱的1:1硫酸盐的特征X射线粉末衍射(XRPD)图。表6列出了以度数2θ表示的特征峰。

表6

实施例6

百部螺碱的1:1(+)-(1S)-10-樟脑磺酸盐的制备

使用实施例3的方法，百部螺碱和(+)-(1S)-10-樟脑磺酸得到呈结晶固体的标题化合物，其由XRPD表征。图7是百部螺碱的1:1(+)-(1S)-10-樟脑磺酸盐的特征X射线粉末衍射(XRPD)图。表7中列出了以度数2θ表示的特征峰。

表7

实施例7

百部螺碱的1:1乙磺酸盐的制备

使用实施例3的方法，百部螺碱和乙磺酸得到呈结晶固体的标题化合物，其由XRPD表征。图8是百部螺碱的1:1乙磺酸盐的特征X射线粉末衍射(XRPD)图。表8中列出了以度数2θ表示的特征峰。

表8

实施例8

百部螺碱的1:11,2-乙二磺酸盐的制备

使用实施例3的方法，百部螺碱和1,2-乙二磺酸得到呈结晶固体的标题化合物，其由XRPD表征。图9是百部螺碱的1:11,2-乙二磺酸盐的特征X射线粉末衍射(XRPD)图。表9中列出了以度数2θ表示的特征峰。

表9

实施例9

结晶百部螺碱游离碱的制备

在25℃下蒸发百部螺碱游离碱的乙腈溶液得到标题化合物，其由XRPD表征。图10是结晶百部螺碱的特征X射线粉末衍射(XRPD)图。表10中列出了以度数2θ表示的特征峰。

表10