替洛酮类似物在抗病毒感染中的应用
阅读说明：本技术 替洛酮类似物在抗病毒感染中的应用 (Application of ketorolac analogue in resisting virus infection ) 是由 王飞 仲志峰 柴换娜 王登文 于 2020-02-17 设计创作，主要内容包括：本发明提供了替洛酮类似物在抗病毒感染中的应用。具体地,本发明涉及替洛酮类似物在制备用于预防和/或治疗冠状病毒、流行性感冒病毒、副流感病毒、巨细胞病毒、腺病毒、鼻病毒、单纯疱疹、水痘-带状疱疹、风疹病毒、麻疹病毒、登革热病毒、黄热病病毒、西尼罗病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒、埃博拉病毒感染的药物中的用途,以及用于预防和/或治疗上述病毒感染的药物组合物。优选地,所述冠状病毒为2019新型冠状病毒(2019-nCoV)。(The invention provides application of a ketorolac analogue in resisting virus infection. In particular, the invention relates to the use of a tiolone analogue in the preparation of a medicament for the prevention and/or treatment of coronavirus, influenza virus, parainfluenza virus, cytomegalovirus, adenovirus, rhinovirus, herpes simplex, varicella-zoster, rubella virus, measles virus, dengue virus, yellow fever virus, west nile virus, hepatitis a virus, hepatitis b virus, hepatitis c virus, enterovirus, respiratory syncytial virus, ebola virus infections, and pharmaceutical compositions for the prevention and/or treatment of the above viral infections. Preferably, the coronavirus is a 2019 novel coronavirus (2019-nCoV).)
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及替洛酮类似物在抗病毒感 染，尤其是抗冠状病毒感染中的应用。
背景技术
冠状病毒(Coronavirus，CoV)病毒学分类属于网巢病毒目 (Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)冠状病毒属(Coronavirinae)。 冠状病毒根据其进化，又可分为α-冠状病毒、β-冠状病毒和γ-冠状病 毒(Gorbalenya AE，Enjuanes L，Ziebuhr J等，Nidovirales:evolving the largest RNA virus genome.Virus Res.2006,117:17-37)。
冠状病毒是直径为50-200nm的球状包膜病毒，其基因组为单链 正链RNA，共编码4种结构蛋白：刺突蛋白(S)、膜蛋白(M)、包 膜蛋白(E)和核衣壳蛋白(N)。其中S蛋白是唯一负责介导病毒进入 宿主细胞的蛋白。S是跨膜蛋白，分子量128-160kDa，S蛋白以三聚 体形式嵌于病毒外壳。每一个S蛋白又由S1和S2亚基组成，其中 Sl高度可变，主要功能是与宿主细胞表面受体结合；S2为保守区， 负责病毒的融合过程(Masters,PS.；Perlman,S.Coronaviridae.In: Knipe,DM.；Howley,PM.编，Fields virology.Philadelphia:Lippincott Williams&Wilkins.2013,825-858)。当冠状病毒以pH依赖方式进入 宿主细胞后，遗传物质释放至胞浆，由于其基因组5’-甲基化和3’-poly A序列的结构特征，使其RNA可结合至核糖体并启动翻译过程，合 成多聚蛋白(Sethna PB,Hung SL,BrianDA.Coronavirus subgenomic minus-strand RNAs and the potential for mRNAreplicons.Proc Natl Acad Sci.l989,86:5626-5630)。冠状病毒的基因组还编码聚合酶，在该聚合酶的催化下，利用宿主元件可以以冠状病毒基因组RNA为 模板生成新RNA。当多聚蛋白和RNA基因组都被合成后，开始子代 新病毒包装，多聚蛋白由冠状病毒的蛋白酶水解，变为具有功能的结 构蛋白，此新生成的冠状病毒出芽，释放至细胞外并开始新一轮感染过程(Hogue BG，Machamer CE.Coronavirus structural proteins and virusassembly.In:Perlman S,Gallagher T,Snijder EJ编，Nidoviruses. Washington,DC:ASMPress.2008,179-200)。
冠状病毒感染哺乳动物和人的上呼吸道或消化道。现已知可感染 人类的冠状病毒共有七种：人冠状病毒OC43(HCoV-OC43)、人冠状 病毒229E(HCoV-229E)、人冠状病毒NL63(HCoV-NL63)、人冠状病 毒HKU1(HCoV-HKU1)、重症急性呼吸综合征冠状病毒 (SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和最新流行的 2019新型冠状病毒(2019-nCoV)。人感染冠状病毒后一般引起呼吸系 统疾病，前四株冠状病毒通常引起人的普通感冒，而人感染后三种冠 状病毒的临床表现则为高致病性的呼吸窘迫症。
在2003年前，人们对人冠状病毒的通常认知是此类病毒感染会 引起患者低致死率的上呼吸道感染。HCoV-229E和HCoV-OC43即为 上世纪六十年代从患者上呼吸道分离获得的毒株。据报道，冠状病毒 在全球范围内流行，10-15％的普通感冒是由冠状病毒感染引起。人感 染HCoV-OC43、HCoV-229E、HCoV-NL63或HCoV-HKUl会引起普 通感冒，目前无针对上述四种病毒的疫苗或特效药物。
重症急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)患者感染SARS-CoV 初期症状为发热、肌肉酸痛、喉咙痛。随着病情发展，呼吸短而气 促，然后为病毒性肺炎症状或细菌性二次感染致肺炎。患者主要采 用干扰素及对症或支持治疗。
中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)是另一种可传染人的冠 状病毒。MERS-CoV最早于2012年在沙特阿拉伯被分离，起初称为 “新冠状病毒2012”。流行病研究结果显示，蝙蝠为该病毒的原始 宿主，大约在上世纪九十年代中期，该病毒由蝙蝠传播到骆驼，然 后又由骆驼传到人。现尚无证据显示该病毒可在人际间传播。中东 呼吸综合征的临床表现常见为发热、发热伴畏寒寒战、咳嗽、气短、 肌肉酸痛、腹泻、恶心呕吐、腹痛等。
2019新型冠状病毒(2019-nCoV)是以前从未在人体中发现的 冠状病毒新毒株。人感染了2019新型冠状病毒后常见体征有呼吸道 症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等。在较严重病例中，感染可 导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡。目前对于该 新型冠状病毒所致疾病缺乏特异治疗方法。在国家发布的《新型冠 状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第四版)》中考虑试用干扰素雾 化吸入以及洛匹那韦/利托那韦进行抗病毒治疗，但上述治疗方法同 样缺乏特异性，临床治疗效果有待改善。
由于用于治疗冠状病毒感染的临床用药缺乏，因此对此类病毒的 药物研发具有重要意义。
上世纪70年代发现小鼠感染前口服盐酸替洛酮(2,7-双[2-(二乙 胺基)乙氧基]芴-9-酮二盐酸盐)对至少9种RNA和DNA病毒均有活 性，其作用模式可能为诱导小鼠体内产生干扰素(Science.1970 Sep 18； 169(3951):1213-4；Science.1970 Sep 18；169(3951):1213-5)。之后， 又有国内学者将替洛酮类似物用于对矽肺进行疗效研究(程玉海等， 梯络龙类似物对实验性矽肺疗效的研究.中华劳动卫生职业病杂志, 1989,7(5):288-291；程玉海等，矽宁治疗矽肺的临床疗效观察.中华 劳动卫生职业病杂志，1996，14(3):135-138)。申请人在先申请的中 国专利CN103896802A将替洛酮类似物用于预防和治疗肺纤维化，同样产生了有益的治疗效果。然而，迄今为止，尚未有报道将替洛酮类 似物用于预防和治疗包括2019新型冠状病毒在内的冠状病毒感染。