阅读说明：本技术 苯偶酰腙-1-萘甲醛西弗碱的用途 (Application of benzil hydrazone-1-naphthaldehyde Schiff base ) 是由 邢殿香 刘帅 谭学杰 于 2019-11-12 设计创作，主要内容包括：本发明涉及药物化学和功能材料领域,具体为苯偶酰二腙或苯偶酰单腙与1-萘甲醛反应生成的西弗碱在抗癌、抗菌药物中的用途,也包括其在医药材料、功能材料等领域的用途；苯偶酰二腙-N,N’-二(1-甲酰基萘)外观呈浅黄色梭状晶体,熔点201.0-203.0℃,分子式C<Sub>36</Sub>H<Sub>26</Sub>N<Sub>4</Sub>；苯偶酰单腙-N-1-甲酰基萘外观呈黄色块状晶体,熔点135.2-136.7℃,分子式C<Sub>25</Sub>H<Sub>18</Sub>N<Sub>2</Sub>O；二者结构如下：<Image he="181" wi="700" file="DDA0002269464020000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>以上两种物质对肺癌细胞、乳腺癌细胞及大肠杆菌、金黄色葡萄球菌都有一定的抑制活性,可用于抗肿瘤、抗菌药物和医药材料。(The invention relates to the field of medicinal chemistry and functional materials, in particular to application of Schiff base generated by reaction of benzildihydrazone or benzildihydrazone and 1-naphthaldehyde in anticancer and antibacterial drugs, and also application of the Schiff base in the fields of medical materials, functional materials and the like; the benzil dihydrazone-N, N' -di (1-formylnaphthalene) is light yellow fusiform crystal in appearance, the melting point is 201.0-203.0 ℃, and the molecular formula is C 36 H 26 N 4 (ii) a The benzil monohydrazone-N-1-formyl naphthalene is yellow blocky crystal in appearance, has a melting point of 135.2-136.7 ℃, and has a molecular formula C 25 H 18 N 2 O; the two structures are as follows： The above two substances have certain inhibitory activity on lung cancer cell, breast cancer cell, Escherichia coli, and Staphylococcus aureus, and can be used in antitumor and antibacterial drugs and medicinal materials.)

苯偶酰腙-1-萘甲醛西弗碱的用途

技术领域

本发明涉及药物化学和功能材料领域，具体为苯偶酰二腙或苯偶酰单腙与1-萘甲醛反应生成的西弗碱在抗癌、抗菌药物中的用途，也包括其在医药材料、功能材料等领域的用途。

背景技术

西弗碱(Schiff base)，是具有核心特性基团亚胺或甲亚胺(-C＝N-)的一类有机化合物，有着许多众所周知的明显的生物活性，例如抗菌、抗真菌、除草、抗结核、抗艾滋病毒、抗癌等，这使得它们在药物化学和功能材料等领域有广泛应用；另外西弗碱可以与元素周期表中的大部分金属离子形成稳定性不同的金属配合物，这些配合物在诸如光学材料、磁性、光谱、动力学和反应机理、化学、生物活性等方面有着广泛的应用；西弗碱及其配合物良好的生物活性激发着大量科学工作者对其进行更深入的研究。

发明内容

本发明的内容是合成了两种西弗碱，均是苯偶酰腙和1-萘甲醛反应产物，苯偶酰二腙和1-萘甲醛反应产物称为苯偶酰二腙-N,N'-二(1-甲酰基萘)，苯偶酰单腙和1-萘甲醛反应产物称为苯偶酰单腙-N-1-甲酰基萘；前者是双西弗碱，外观呈浅黄色梭状晶体，熔点201.0-203.0℃，分子式C₃₆H₂₆N₄；后者是单西弗碱，外观呈黄色块状晶体，熔点135.2-136.7℃，分子式C₂₅H₁₈N₂O；二者结构如下：

1、结构鉴定。

苯偶酰二腙-N,N'-二(1-甲酰基萘)元素分析表明，其C、H、N的百分含量分别为83.98％(84.02％)、5.10％(5.09％)、10.92％(10.89％)(括号中为理论值)；单晶结构分析表明，其结晶为单斜晶系，C2/c空间群，

β＝115.230°，

Z＝4。¹HNMR谱、¹³CNMR均显示该化合物为对称结构，且谱图特征与单晶结构分析结果完全吻合。有关的¹HNMR谱、¹³CNMR谱分别见附图1和附图2；附图3和附图4分别是该化合物的晶体结构图和晶体结构堆积图。

苯偶酰单腙-N-1-甲酰基萘元素分析表明，其C、H、N的百分含量分别为C 82.18(82.85),H 5.11(5.01),N 7.84％(7.73％)(括号中为理论值)；单晶结构分析表明，其结晶为单斜晶系，P21c空间群，

β＝94.814(7)°，

Z＝4。¹HNMR、¹³CNMR谱图特征与单晶结构分析结果完全吻合。有关的¹HNMR谱、¹³CNMR谱分别见附图5和附图6；附图7和附图8分别是该化合物的晶体结构图和晶体结构堆积图。

苯偶酰二腙-N,N'-二(1-甲酰基萘)有两种合成方法：方法一是以苯偶酰二腙和1-萘甲醛为原料，步骤如下：

1)将苯偶酰二腙溶于合适的有机溶剂后，按照一定的物质的量之比加入1-萘甲醛，在一定温度下搅拌反应一定时间即可完成；若采用固相反应，则不用有机溶剂，二者研磨反应一定时间即可完成。

2)过滤，待滤液自然挥发，析出的浅黄色针状晶体即为目标产物；若采用固相反应，则反应完毕用合适的有机溶剂重结晶即可得目标产物晶体。

方法二是以二苯乙二酮(即苯偶酰)和3-吲哚甲醛腙为原料，在合适的有机溶剂中一步完成，步骤如下：

1)将二苯乙二酮溶于合适的有机溶剂后，按照一定的物质的量之比加入3-吲哚甲醛腙，在一定温度下搅拌反应一定时间即可完成；若采用固相反应，则不用有机溶剂，二者研磨反应一定时间即可完成。

2)过滤，待滤液自然挥发，析出的浅黄色梭状晶体即为目标产物；若采用固相反应，则反应完毕用合适的有机溶剂重结晶即可得目标产物晶体。

以上两种制备方法的区别主要在于反应物不同，但反应原料的摩尔比均介于4:1与1:4之间。

苯偶酰单腙-N-1-甲酰基萘的合成是以苯偶酰单腙和1-萘甲醛为原料，其他步骤与苯偶酰二腙-N,N'-二(1-甲酰基萘)的合成方法一相同，反应物的摩尔比介于4:1与1:4之间。

以上两种物质的制备方法中的有机溶剂(反应用溶剂或重结晶用溶剂)选自：甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮等；固相反应时也可以不用有机溶剂，原料之间直接反应。

优选的,所述反应温度为常温或加热回流，反应方法为搅拌或研磨。

优选的，所述反应时间选自：0.5－10h。

本发明的有益效果是：能够以比较简单的步骤和反应物合成比较复杂的功能分子材料。

3、体外抗肿瘤活性：

将处于对数期生长的肺癌细胞A549或小鼠乳腺癌细胞4T₁，用0.25％胰酶消化细胞，使其成为单细胞，用含10％胎牛血清的F12K培养液制成浓度为1.25×10⁷个/L的单细胞悬液，将细胞接种于96孔培养板中，每孔200μL(每孔2.5×10³个细胞)。将96孔细胞培养板置于CO₂培养箱中，在37℃，5％CO₂条件下，培养48h。

当孔内细胞长满(90％满即可)时，按实验分组加入不同剂量的西弗碱溶液(200μL/孔)，使待测化合物的终浓度分别为5μM、10μM、50μM、100μM、150μM，每组设3个复孔，培养96h。

各个孔中分别加入20μL浓度为0.5g/L的MTT，继续培养4h，使MTT还原为甲瓒(Formazan)。吸出全部上清液后，每孔加入200μL的DMSO，震摇15min，使甲瓒充分溶解后，运用酶联免疫检测仪测定490nm处的吸光度(OD值)。然后按照下式进行计算：

细胞抑制率％＝(对照组OD值-实验组OD值)/对照组OD值×100％

测试结果表明，苯偶酰二腙-N,N'-二(1-甲酰基萘)对肺癌细胞A549和小鼠乳腺癌细胞4T₁的IC50(药物的半数抑制浓度)分别为130.0和125.0μM；苯偶酰单腙-N-1-甲酰基萘对肺癌细胞A549和小鼠乳腺癌细胞4T₁的IC50(药物的半数抑制浓度)分别为150.0和148.0μM；这表明两种西弗碱分子对两种癌细胞均具有一定的抑制效果；二者相比，双西弗碱效果更佳。

4、抑菌活性：

采用滤纸片扩散法测定抑菌效果：将大小相同直径为8mm的圆形滤纸片(每片吸收药液为10微升)浸入浓度为100μg/mL的待测药物的DMSO溶液中，30分钟后取出滤纸片，晾干，每个滤纸片载药量约为1μg，然后将滤纸片放入已经涂布有大肠杆菌或金黄色葡萄球菌的平板中央，在培养皿盖上贴上标签，做好标记，将培养皿放入恒温培养箱中于37℃培养24小时后用游标卡尺测量抑菌圈的直径，并与青霉素钾(浓度为10μg/mL)进行对照。

测试结果表明，苯偶酰二腙-N,N'-二(1-甲酰基萘)对大肠杆菌/金黄色葡萄球菌的抑菌圈直径分别为8.2和8.6mm，苯偶酰单腙-N-1-甲酰基萘对大肠杆菌/金黄色葡萄球菌的抑菌圈直径分别为8.4和8.5mm；二者均比青霉素钾的29.0和28.4mm小，但仍有一定的抑菌活性。

具体实施方式

为了更好的理解本发明内容，下面通过一个具体实施例进一步说明本发明的技术方案：

实施例1

称取0.24g二苯乙二酮双腙于圆底烧瓶内，置于恒温磁力搅拌器上，加入60ml甲醇，搅拌溶解，然后缓慢加入0.32g 1-萘甲醛，溶液为浅黄色澄清液，约半小时后溶液稍有浑浊，继续搅拌5小时，溶液呈浑浊状态；过滤，滤纸上为浅黄色粉末，滤液置于小烧杯中，自然挥发，约12小时后，出现大量浅黄色梭状晶体；滤纸上浅黄色粉末和滤液中析出的梭状晶体均为苯偶酰二腙-N,N'-二(1-甲酰基萘)。

实施例2

将0.224g二苯乙二酮单腙溶解于30ml乙腈中，加入1-萘甲醛0.16g，加热回流3h，待溶剂挥发至剩余约5ml，可得黄色块状晶体，即为苯偶酰单腙-N-1-甲酰基萘，可用乙腈重结晶以得到更纯产物。

附图说明

附图1是苯偶酰二腙-N,N'-二(1-甲酰基萘)的¹H NMR谱图(溶剂为DMSO-d6)。

附图2是苯偶酰二腙-N,N'-二(1-甲酰基萘)的¹³CNMR谱图(溶剂为DMSO-d6)。

附图3是苯偶酰二腙-N,N'-二(1-甲酰基萘)的晶体结构图，椭球概率30％。

附图4是苯偶酰二腙-N,N'-二(1-甲酰基萘)的晶体结构堆积图，椭球概率10％。

附图5是苯偶酰单腙-N-1-甲酰基萘的¹H NMR谱图(溶剂为DMSO-d6)。

附图6是苯偶酰单腙-N-1-甲酰基萘的¹³CNMR谱图(溶剂为DMSO-d6)。

附图7是苯偶酰单腙-N-1-甲酰基萘的晶体结构图，椭球概率30％。

附图8是苯偶酰单腙-N-1-甲酰基萘的晶体结构堆积图，椭球概率10％。