阅读说明：本技术 一种芳香类衍生物单硝酸酯及其制备方法 (Aromatic derivative mononitrate and preparation method thereof ) 是由 张冬冬 于 2020-05-19 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种芳香类衍生物单硝酸酯及其制备方法,其通式如式(Ⅰ)所示<Image he="64" wi="54" file="598353DEST_PATH_IMAGE002.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>,其中Ar基团为苯环、单取代或多取代的苯环、吡啶环或单取代的吡啶环,苯环或吡啶环上的取代基为CH<Sub>3</Sub>、卤素、OH、NO<Sub>2</Sub>或CF<Sub>3</Sub>。Ar基团为吡啶环时,制备方法如下：(1)4-醛基吡啶在冰乙酸中与三氯化钛的盐酸水溶液反应得到邻二醇中间体化合物1；(2)化合物1在浓硝酸或浓硝酸与发烟硝酸的混酸中反应得到单硝酸酯化合物2；制备所用原料成本低廉,合成步骤少,操作简单,提取纯化方便,收率高。该化合物具有硝酸酯的特性,在扩血管、抑制血小板聚集和黏附,抗血栓形成方面有潜在的应用,并且有利于冠状动脉粥样硬化所引起的心绞痛治疗。(The invention relates to an aromatic derivative mononitrate and a preparation method thereof, wherein the general formula of the mononitrate is shown as a formula (I) Wherein Ar group is benzene ring, mono-substituted or poly-substituted benzene ring, pyridine ring or mono-substituted pyridine ring, and the substituent on the benzene ring or the pyridine ring is CH 3 Halogen, OH, NO 2 Or CF 3 . When Ar group is pyridine ring, the preparation method is as follows: (1) 4-aldehyde pyridine reacts with hydrochloric acid aqueous solution of titanium trichloride in glacial acetic acid to obtain an o-diol intermediate compound 1; (2) compound 1 in concentrated nitric acid or concentrated nitric acid and fuming nitric acidReacting in the mixed acid to obtain a mononitrate compound 2; the preparation method has the advantages of low cost of raw materials, few synthesis steps, simple operation, convenient extraction and purification and high yield. The compound has the characteristics of nitrate, has potential application in the aspects of expanding blood vessels, inhibiting platelet aggregation and adhesion and resisting thrombosis, and is beneficial to treating angina caused by coronary atherosclerosis.)

一种芳香类衍生物单硝酸酯及其制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种芳香类衍生物单硝酸酯及其制备方法。

背景技术

心血管疾病是指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。心血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。硝酸酯类药物具有扩张外周血管，改变血流动力血的作用，本类药物通过对其血管平滑肌的直接作用而扩张各类血管，扩张静脉可增加静脉贮备量，使回心血量减少，降低心室壁张力而减少心机耗氧量；扩张动脉主要是大动脉，可减少左心室后负荷和左心室做功。心脏前后符负荷的减少，均可降低心肌氧耗量。硝酸酯类药物还具有改变心肌血液的分布，有利于缺血区供血的效果。通过改善心肌顺应性，减少对心内膜下血管压力，增加心内膜下的血液供应区；选择性扩张心外膜较大的输送血管；开放侧支循环；增加缺血区的血液供应。

硝酸酯类药物是通过与血管平滑肌上的特异性硝酸酯受体的巯基结合，转化为硝基硫醇和氧化亚氮，进而使血管扩张。硝酸酯类药物对不同血管的亲和力也不相同，对静脉的亲和力比动脉强，对大动脉又比小动脉强。因此，硝酸酯类药物目前广泛应用于心肌缺血综合征、充血性心力衰竭、高血压等心血管急、危、重症和这些疾病的慢性阶段，是心血管疾病治疗中应用最广泛、疗效最可靠的一线药物之一。

醇羟基官能团是个非常有用的化学官能团，可以发生许多反应，例如卤化反应，酯化反应等，为合成特殊性质的医药分子及化学材料提供了可能性。

本文合成的芳香类衍生物单硝酸酯属于硝酸酯类化合物，具有硝酸酯的通性，在心血管疾病方面有着潜在的应用；另外该分子中裸露的醇羟基又可以合成出许多新颖的化学分子，继而表现出特异的在医药和材料方面的应用。

发明内容

为了解决以上现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种芳香类衍生物单硝酸酯及其制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

一种芳香类衍生物单硝酸酯，其通式如式（Ⅰ）所示，其中Ar基团为苯环、单取代或多取代的苯环、吡啶环或单取代的吡啶环，苯环或吡啶环上的取代基为CH₃、 卤素、OH、NO₂或CF₃，

（Ⅰ）。

优选的，所述Ar基团为吡啶环。

进一步的，当Ar基团为吡啶环时，所述的芳香类衍生物单硝酸酯的制备方法，包括以下步骤：

步骤1）：4-醛基吡啶在冰乙酸中，与三氯化钛的盐酸水溶液反应得到邻二醇的中间体如化合物1；

步骤2）：化合物1在浓硝酸或者浓硝酸与发烟硝酸的混酸中反应得到单硝酸酯如化合物2；

其合成路线如下所示：

。

优选的，所述步骤（1）中三氯化钛的盐酸水溶液中三氯化钛的浓度为15%，HCl的浓度为30%。

优选的，所述步骤（1）在氮气环境下进行反应。

优选的，所述步骤（2）中浓硝酸与发烟硝酸的体积比为1:1。

优选的，所述步骤（2）的反应温度为90℃，反应时间为3h。

有益效果：本发明提供了一种芳香类衍生物单硝酸酯及其制备方法，芳香类衍生物单硝酸酯制备时所采用的原料成本低廉，并且本发明的以芳香类衍生物单硝酸酯的合成过程为例，不仅合成步骤少，操作简单，提取纯化方便，最终芳香类衍生物单硝酸酯的产率较高，每步收率都在80%以上。并且本发明提供了制备芳香类衍生物单硝酸酯新方法，所得到的产品在治疗心血管药疾病方面有着巨大的潜在应用。该分子保留了一个醇羟基官能团，其作为一种有机中间体，该醇羟基可以发生卤代反应和酯化反应，能够合成出许多功能特异的有机分子，可以为后续对该分子进行修饰提供了方便，在医药和材料方面有着许多的应用。

本发明所述的芳香类衍生物单硝酸酯具有硝酸酯的特性，在扩血管、抑制血小板聚集和黏附，抗血栓形成方面有着潜在的应用，并且有利于冠状动脉粥样硬化所引起的心绞痛治疗。

附图说明

图1为化合物1的核磁共振氢谱图。

图2为化合物2的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

实施例1

步骤1）化合物1的合成：把43g 4-醛基吡啶加入到200mL冰乙酸中，氮气置换，室温下，滴加370mL 终浓度为15%的三氯化钛和30%的HCl水溶液，紫黑色的三氯化钛溶液前10mL加入后很快褪色，后来的褪色慢一点，并且不久后有白色固体析出，然后再继续反应7小时，得到化合物1的盐酸盐白色固体，过滤得到白色固体，固体用丙酮洗涤，滤液再加入适量丙酮（共计2000mL），又能得到少量固体产品，合并固体，溶于适量水中，用饱和碳酸钠水溶液调pH值为弱碱性，析出固体，抽滤，油泵拉干得到71g化合物1，收率82%，经核磁共振氢谱鉴定结构正确，如图1所示；

步骤2）化合物2的合成：把10g化合物1加入100mL的浓硝酸中，再加入100mL的发烟硝酸，90℃反应3后h，降温至0℃左右，用饱和碳酸钠水溶液调pH值为8左右，过滤，水洗，油泵干燥后得到9.6g白色固体产品化合物2，收率80%，经核磁共振氢谱鉴定结构正确，如图2所示。

本领域技术人员通过上述实例，可用上述反应以不同的起始原料来制备其他本申请所要求的相应化合物。