包含crac抑制剂和皮质类固醇的组合物及其使用方法
阅读说明：本技术 包含crac抑制剂和皮质类固醇的组合物及其使用方法 (Compositions comprising CRAC inhibitors and corticosteroids and methods of use thereof ) 是由 S·维司瓦纳德哈 S·K·V·S·瓦卡兰卡 于 2019-09-13 设计创作，主要内容包括：本公开涉及通过施用至少一种钙释放激活钙(CRAC)调节剂(例如CRAC抑制剂)和至少一种皮质类固醇治疗自身免疫性、呼吸道和/或炎性疾病或病症(例如银屑病、类风湿性关节炎或COPD)的方法。(The present disclosure relates to methods of treating autoimmune, respiratory, and/or inflammatory diseases or disorders (e.g., psoriasis, rheumatoid arthritis, or COPD) by administering at least one calcium release-activated calcium (CRAC) modulator (e.g., CRAC inhibitor) and at least one corticosteroid.)
本申请要求2018年9月14日提交的印度专利申请201841034710的权益。
技术领域
本公开涉及通过施用至少一种钙释放激活钙(CRAC)调节剂(例如CRAC抑制剂)和至少一种皮质类固醇治疗自身免疫性、呼吸道和/或炎性疾病或病症(例如银屑病、类风湿性关节炎或COPD)的方法。
背景技术
自身免疫性、呼吸道和炎性疾病，例如类风湿性关节炎(RA)、银屑病、系统性红斑狼疮(SLE)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘，分别是与免疫系统失调或过度活跃有关的慢性疾病，并且经常是进行性疾病。这些疾病的原因和驱动因素仍然不清楚。它们的特征在于先天和适应性免疫系统的多个炎症细胞之间复杂的细胞相互作用。因此，这些病症的病因学的异质性和复杂性使得寻找新的细胞靶标具有挑战性，因为尚不清楚在细胞浸润中谁是病理学的主要参与者而不是“无辜”的旁观者。因此，靶向激活多种免疫细胞所需的信号分子可能是成功战胜这些慢性免疫细胞介导的疾病的更可能途径。
类风湿关节炎(RA)是一种进行性全身性自身免疫性疾病，其特征在于多关节的慢性炎症以及相关的全身性症状，例如疲劳。这种炎症导致关节疼痛、僵硬和肿胀，由于骨骼和软骨的破坏而导致关节功能丧失，通常导致进行性残疾。RA患者也增加了可能出现其他全身性并发症，例如骨质疏松症、贫血和其他影响肺部和皮肤的并发症。
RA是最常见形式的自身免疫性疾病之一，在世界范围内影响超过2100万人。类风湿关节炎在世界范围内分布，估计患病率为1-2％。患病率随年龄增加而增加，在55岁以上的女性中接近5％。在美国，每年的平均发病率约为每100,000之70。女性的风湿性关节炎的发病率和患病率比男性高两到三倍。尽管类风湿关节炎可能出现在任何年龄，但最常见的患者是在第三到第六个十年首次患病。RA已知会影响生活质量，不仅会导致身体问题，还会对生活质量产生重大负面影响。而且这种疾病还会影响平均预期寿命，将其平均缩短三至七年。10年后，每天不到50％的RA患者可以每天正常工作或发挥作用。也据报道，由于住院、医疗保健费用和生产力下降，RA导致国民经济承受沉重负担。RA是英国每年超过900万基层医疗医生就诊的原因，这代表了8.33亿英镑的生产损失。也据估计，2000年英国经济花费了55亿英镑。在美国，专家估计，RA对商业和工业造成的损失要比其他任何疾病都要多，每年有500,000例住院治疗，而关节炎的疾病经济负担(整体而言)估计为1,280亿美元。
有许多可用于治疗RA的治疗方法。一些解决RA的体征和症状，另一些旨在改变疾病的进程并积极影响RA的全身性作用，例如疲劳和贫血。
当前的治疗方法包括使用：
生物制剂：这些是基因工程药物，其靶向免疫系统中称为细胞因子的特定细胞表面标志物或信使物质，细胞产生这种物质是为了在炎症反应过程中调节其他细胞。生物制剂靶向的特定细胞因子的一个例子是肿瘤坏死因子α(TNFα)。
传统的缓解疾病的抗风湿药(DMARD)：这些是非特异性的免疫抑制药，旨在抵抗RA的症状和体征，并减慢进行性关节的破坏。这些治疗方法经常相互结合使用，或与生物制剂结合使用，以改善患者的反应。
糖皮质激素(皮质类固醇)：这些是与皮质醇有关的抗炎药，皮质醇是人体内自然产生的类固醇，其可以通过抵抗炎症起作用。但是，糖皮质激素的副作用(包括高血糖症、骨质疏松症、高血压、体重增加、白内障、睡眠问题、肌肉丢失和易感染)限制了它们的使用。
非甾体类抗炎药(NSAID)：这些药物可治疗RA的体征和症状，例如减轻疼痛、肿胀和炎症，但不会改变病程或减慢关节破坏的进程。
也有许多靶向免疫系统其他成分的RA治疗。这些包括靶向替代细胞因子(例如白介素6(IL-6))的生物疗法，这些生物因子有助于减少关节和整个身体的炎症和RA进展。
哮喘是儿童中最常见的慢性疾病，还影响着数百万成年人。全球约有2.35亿人患有这种疾病。哮喘的病因尚未得到很好的了解，但是可以使用有效的药物来治疗哮喘，从而在很大程度上避免了哮喘可能带来的生命消失、残疾和死亡。不幸的是，对于许多哮喘患者，特别是穷人，有效的治疗费用太高或根本无法获得。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种高度流行的病症，并且是全世界发病率和死亡率的主要原因。随着疾病的进展，患有COPD的患者可能倾向于频繁发作，导致患者焦虑、健康状况恶化、肺功能下降和死亡率增加。这些呼吸功能恶化的事件导致医疗保健利用、住院和费用的增加。更糟糕的是，频繁发作会导致肺功能下降更快，从而缩短预期寿命。
根据全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD)的建议，COPD的一线治疗方法是长效β激动剂、长效毒蕈碱拮抗剂和吸入皮质类固醇。但是，这些药物减轻与疾病相关的症状和恶化，而不是针对其分子和细胞基础。因此，仍然需要进一步改善COPD疗法。
细胞内钙的调节是信号转入细胞中和细胞内的关键因素。细胞对生长因子、神经递质、激素和多种其他信号分子的反应是通过钙依赖性过程引发的。钙离子作为第二信使的重要性被许多不同的机制所强调，这些机制共同作用以维持钙稳态。细胞内游离钙离子浓度的变化代表了调节多种细胞应答的最广泛和最重要的信号事件。钙离子进入细胞的普遍途径是通过钙池操纵通道(SOC)，即许多细胞类型都将钙池操纵的钙离子输入作为其钙离子流入的主要途径。钙离子从钙池中释放后就参与了该机制，其中耗尽的钙池导致钙释放激活钙(CRAC)通道的激活。
CRAC通道是钙池操纵通道的一个子家族，可通过钙从细胞内钙池中释放，尤其是从内质网(ER)中释放出来而被激活。这些通道是调节广泛的细胞功能的关键因素，包括肌肉收缩、蛋白质和液体分泌以及对细胞生长和增殖的控制，因此在各种疾病(例如免疫疾病和过敏反应)中起着至关重要的作用。在几种生物物理上不同的钙池操纵电流中，特征最充分并且钙离子选择性最高的一种是CRAC电流。因此，CRAC通道介导从分泌到基因表达和细胞生长的基本功能，并形成激活建立适应性免疫反应的免疫细胞所必需的网络。最近，两种蛋白质，基质相互作用分子(STIM1)和CRAC调节剂1(CRACM1或Orai1)，已被确定为在具有相似生物物理指纹的异源表达系统中完全重构和扩增CRAC电流的基本成分。在哺乳动物中，这些蛋白质存在多个同源物：内质网中的STIM1和STIM2以及质膜中的CRACM1、CRACM2和CRACM3。
CRAC电流最初是在淋巴细胞和肥大细胞中发现的，同时已在各种细胞系中得到了表征，例如S2果蝇、DT40 B细胞、肝细胞、树突状细胞、巨核细胞和Madin-Darby犬肾细胞。在淋巴细胞和肥大细胞中，通过抗原或Fc受体的激活引发第二种信使肌醇(1,4,5)-三磷酸(Ins(1,4,5)P3)引起的钙离子从细胞内钙池的释放，这又导致钙离子通过质膜中的CRAC通道流入。在平滑肌、A431表皮细胞、来自各种组织的内皮细胞和前列腺癌细胞系中表征的钙池操纵的Ca2+电流显示出改变的生物物理特征，表明独特的分子起源。
例如，钙离子跨细胞膜的流入在淋巴细胞激活和适应性免疫反应中很重要。已经证明，通过刺激TCR(T细胞抗原受体)触发的[Ca2+]振荡是明显的，并且似乎仅涉及单个钙离子流入途径，即钙池操纵的CRAC通道。参见例如Lewis,"Calcium signalling mechanismsin T lymphocytes,"Ann.Rev.Immunol.,19,(2001),497-521；Feske et al.,"Ca++calcineurin signalling in cells of the immune system,"Biochem.Biophys.Res.Commun.,311,(2003),1117-1132；Hogan et al.,"Transcriptional regulation by calcium,calcineurin,and NFAT,"Genes Dev.,17,(2003)2205-2232。
现在已经确定，细胞内钙在各种细胞功能中起重要作用，并且其浓度受钙离子通过细胞膜上钙通道的流入的调节。
进一步参考以下美国专利、美国出版物和国际出版物：WO 2005/009954、WO 2005/009539、WO 2005/009954、WO 2006/034402、WO 2006/081389、WO 2006/081391、WO 2007/087429、WO 2007/087427、WO 2007087441、WO 200/7087442、WO 2007/087443、WO 2007/089904、WO 2007109362、WO 2007/112093、WO 2008/039520、WO 2008/063504、WO 2008/103310、WO 2009/017818、WO 2009/017819、WO 2009/017831、WO 2010/039238、WO 2010/039237、WO 2010/039236、WO 2009/089305、WO 2009/038775、US 2006/0173006、US 2007/0249051、WO 2007/121186、WO 2006/050214、WO 2007/139926、WO 2008/148108、US 7,452,675、US 2009/023177；WO 2007/139926、US 6,696,267、US 6,348,480、WO 2008/106731、US2008/0293092、WO 2010/048559、WO 2010/027875、WO 2010/025295、WO 2010/034011、WO2010/034003、WO 2009/076454、WO 2009/035818、US 2010/0152241、US 2010/0087415、US2009/0311720、WO 2004/078995、WO 2010/122088、WO 2010/122089、WO 2011/034962、WO2011/036130、WO 2011/139765、WO 2011/139489、WO 2011/109551、WO 2012/170931、WO2012/027710、WO 2012/040511、WO 2012/170951、WO 2012/079020、WO 2012/056478、WO2013/059666、WO 2013/059677、WO 2013/092463、WO 2013/092467、WO 2013/050270、WO2013/050341、WO 2013/164773、WO 2013/164769、WO 2013/092444、WO 2013/064468、WO2014/043715、WO 2014/059333、WO 2014/207648、WO 2014/203217、WO 2014/108336、WO2014/108337、WO 2015/022073、WO 2015/090580、WO 2015/054283、WO 2015/197188、WO2016/115054、WO 2017/212414和WO 2018/140796，通过引用将其全部内容全部并入本文。
与CRAC通道调制剂有关的其他已知分子包括例如CM2489、CM4620、N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺、N-[4-[3,5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-羧酰胺(YM-58483)、2,6-二氟-N-{5-[4-甲基-1-(5-甲基-噻唑-2-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基]-吡嗪-2-基}-苯甲酰胺(RO2959)、2,6-二氟-N-(1-(4-羟基-2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(GSK-7975A)、2,6-二氟-N-(1-(2-苯氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(GSK5503A)和N-(2',5'-二甲氧基[1,1'-联苯]-4-基)-3-氟-4-吡啶甲酰胺(Synta 66)，并且目前已经或正在使用在临床研究中用于各种适应症。
本文进一步参考WO 2011/042797、WO 2011/042798、US 2011/0105447和US 2011/0112058，它们中的每一个均通过引用整体并入本文。
皮质类固醇是有效的抗炎药，能够减少炎症细胞的数量、活性和运动。皮质类固醇通常用于治疗各种慢性和急性炎症，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、变应性鼻炎、类风湿性关节炎、炎症性肠病和自身免疫性疾病。皮质类固醇通过糖皮质激素受体(GR)介导其作用。皮质类固醇与GR的结合诱导其核易位，进而通过依赖DNA结合的机制(例如反式激活)和非依赖DNA结合的机制(例如反式抑制)影响许多下游途径。
目前，通过吸入施用用于治疗肺部慢性炎症如哮喘和COPD的皮质类固醇。使用吸入性皮质类固醇(ICS)的优点之一是可以直接在作用部位递送药物，从而限制了全身性副作用，产生更快的临床反应和更高的治疗率。尽管ICS治疗可以带来重要的益处，尤其是在哮喘中，但重要的是使ICS全身暴露降至最低，这导致不期望的副作用的发生和严重程度，而这些副作用可能与长期给药有关。
尽管目前有可用的干预疗法，但自身免疫性疾病(例如RA、银屑病和呼吸道疾病(例如哮喘和COPD))仍然是医疗需求严重不满足的疾病类别。
发明内容
本发明的目的是提供用于治疗呼吸道和/或炎性疾病和病症的具有增强活性的方法和药物组合物。这样的药物组合物允许用较少量的活性化合物治疗自身免疫性、呼吸道和炎性疾病和病症和/或允许以更有效的方式治疗自身免疫性、呼吸道和炎性疾病和病症，从而使可能存在的不利影响减至最小或消除，这些影响通常与使用大剂量和/或较长时间的活性化合物进行的任何类型治疗相关。
在一个方面，本发明提供了一种治疗自身免疫性、呼吸道和炎性疾病和病症的方法，其包括施用CRAC调节剂(例如，CRAC抑制剂)与至少一种皮质类固醇的组合。
在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗自身免疫性、呼吸道和炎性疾病或病症的方法，包括施用CRAC抑制剂与至少一种皮质类固醇的组合。
本发明还涉及包含CRAC抑制剂和至少一种皮质类固醇的药物组合，并涉及其在治疗自身免疫性、呼吸道和/或炎性疾病或病症，特别是在治疗哮喘、类风湿关节炎(RA)、银屑病和/或COPD中的用途。
本发明还涉及包含CRAC调节剂(例如，CRAC抑制剂)和至少一种皮质类固醇的药物组合物，并且涉及这种药物组合物用于治疗自身免疫性、呼吸道或炎性疾病或病症例如哮喘、类风湿关节炎(RA)、银屑病和COPD中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗自身免疫性、呼吸道和/或炎性疾病或病症的方法，包括施用CRAC抑制剂或其药学上可接受的盐，以及皮质类固醇或其药学上可接受的盐，以及涉及其用于治疗自身免疫性、呼吸道和/或炎性疾病或病症，尤其是用于治疗哮喘的用途。
本发明的又一个实施方案提供了一种治疗自身免疫性、呼吸道和/或炎性疾病或病症的方法，包括施用(i)CRAC调节剂，其中所述CRAC调节剂是式(I)的化合物
或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的酯或药学上可接受的盐，其中
环Hy代表
环Hy任选地被R'"取代；
R1和R2相同或不同，并且选自CH3、CH2F、CHF2、CF3、取代或未取代的C(3-5)环烷基、CH2-ORa、CH2-NRaRb和COOH；
环Ar表示：
T、U、V和W相同或不同，并且独立地选自CRa和N；
Z1、Z2和Z3相同或不同，并且选自CRa、CRaRb、O、S和-NRa，条件是Z1、Z2和Z3中的至少一个表示O、S或-NRa；
L1和L2一起代表–NH-C(＝X)-、–NH-S(＝O)q、-C(＝X)NH-、–NH-CR’R”-或-S(＝O)qNH-；
A不存在或选自–(CR’R”)-、O、S(＝O)q、C(＝X)和-NRa；
R'和R”的每次出现相同或不同，并且选自氢、羟基、氰基、卤素、-ORa、-COORa、-S(＝O)q-Ra、-NRaRb、–C(＝X)-Ra、取代或未取代的C(1-6)烷基、取代或未取代的C(1-6)烯基、取代或未取代的C(1-6)炔基以及取代或未取代的C(3-5)环烷基，或R'和R”与它们所连接的共同原子一起可以连接形成饱和的3-6元碳环；其可以任选地包括一个或多个相同或不同的并且选自O、NRa和S的杂原子；
R”’选自氢、羟基、氰基、卤素、-ORa、-COORa、-S(＝O)q-Ra、-NRaRb、–C(＝X)-Ra、取代或未取代的C(1-6)烷基、取代或未取代的C(1-6)烯基、取代或未取代的C(1-6)炔基以及取代或未取代的C(3-5)环烷基；
X的每次出现独立地选自O、S和-NRa；
Cy选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂芳基；
Ra和Rb的每次出现相同或不同，并且选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、-ORc、-S(＝O)q-Rc、–C(＝Y)-Rc、-CRcRd-C(＝Y)-Rc、-CRcRd-Y-CRcRd-、-C(＝Y)-NRcRd-、-NRRd-C(＝Y)-NRcRd-、-S(＝O)q-NRcRd-、-NRcRd-S(＝O)q-NRcRd-、-NRcRd-NRcRd-、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、任选取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂芳基烷基，或当Ra和Rb直接键合至同一原子时，它们可连接形成取代或未取代的饱和或不饱和3-10元环，其可以任选地包括一个或多个相同或不同的并且选自O、NRc和S的杂原子；
Rc和Rd的每次出现可以相同或不同，并且选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基，或当两个Rc和/或Rd取代基直接键合至同一原子时，它们可连接形成取代或未取代的饱和或不饱和的3-10元环，其可任选地包含一个或多个相同或不同的并且选自O、NH和S的杂原子；
Y的每次出现独立地选自O、S和-NRa；和
q的每次出现独立表示0、1或2；
和(ii)皮质类固醇或其药学上可接受的盐。在一实施方案中，所述疾病或病症是哮喘、类风湿性关节炎、银屑病或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
在本文描述的任何方法和/或组合物的一个优选实施方案中，CRAC调节剂是式(IA)的化合物
或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的酯或药学上可接受的盐，其中
R1和R2均为环丙基，或R1和R2之一为CF3，另一个为环丙基；
T是CF或N，并且U、V、W独立地是CH、CF或N；
L1和L2一起代表–NH-C(＝X)-、–NH-S(＝O)q-、-C(＝X)NH-或-S(＝O)qNH-或–NH-CR’R”-；
A不存在或选自–(CR’R”)-和-NRa；
R'和R”的每次出现相同或不同，并且独立地选自氢或取代或未取代的C(1-6)烷基，或R'和R”可以结合形成取代或未取代的饱和或不饱和3-6元环，其可任选地包括一个或多个相同或不同的并且选自O、NRa和S的杂原子；
R”’选自氢或卤素；
X的每次出现独立地选自O、S和-NRa；
Cy选自
Ra的每次出现独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、-ORc、-S(＝O)q-Rc、-NRcRd、C(＝Y)-Rc、-CRcRd-C(＝Y)-Rc、-CRcRd-Y-CRcRd-、-C(＝Y)-NRcRd-、-NRRd-C(＝Y)-NRcRd-、-S(＝O)q-NRcRd-、-NRcRd-S(＝O)q-NRcRd-、-NRcRd-NRcRd-、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂芳基烷基；
Rc和Rd的每次出现可以相同或不同，并且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基，或当两个Rc和/或Rd取代基直接键合至同一原子时，它们可连接形成取代或未取代的饱和或不饱和的3-10元环，其可任选地包含一个或多个相同或不同的并且选自O、NH和S的杂原子；
Y的每次出现独立地选自O、S和-NRa；和
q的每次出现独立表示0、1或2；
在本文描述的任何方法和/或组合物的另一个优选实施方案中，CRAC调节剂是式(IB)的化合物
或其互变异构体、N-氧化物、药学上可接受的酯或药学上可接受的盐，其中
R1和R2均为环丙基，或R1和R2之一为CF3，另一个为环丙基；
R”’选自氢、羟基、氰基、卤素、-ORa、-COORa、-S(＝O)q-Ra、-NRaRb、–C(＝X)-Ra、取代或未取代的C(1-6)烷基、取代或未取代的C(1-6)烯基、取代或未取代的C(1-6)炔基以及取代或未取代的C(3-5)环烷基；
T、U、V和W相同或不同，并且独立地选自CRa和N；
A不存在或选自
Cy选自以下的双环：取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂芳基；
Ra和Rb的每次出现相同或不同，并且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、-ORc、-S(＝O)q-Rc、-NRcRd、–C(＝Y)-Rc、-CRcRd-C(＝Y)-Rc、-CRcRd-Y-CRcRd-、-C(＝Y)-NRcRd-、-NRRd-C(＝Y)-NRcRd-、-S(＝O)q-NRcRd-、-NRcRd-S(＝O)q-NRcRd-、-NRcRd-NRcRd-、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂芳基烷基，或当Ra和Rb直接键合至同一原子时，它们可连接形成取代或未取代的饱和或不饱和3-10元环，其可以任选地包括一个或多个相同或不同的并且选自O、NRc和S的杂原子；
Rc和Rd的每次出现可以相同或不同，并且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基，或当两个Rc和/或Rd取代基直接键合至同一原子时，它们可连接形成取代或未取代的饱和或不饱和的3-10元环，其可任选地包含一个或多个相同或不同的并且选自O、NH和S的杂原子；
X的每次出现独立地选自O、S和-NRa；
Y的每次出现独立地选自O、S和-NRa；和
q的每次出现独立表示0、1或2；
在本文描述的任何方法和/或组合物的另一个优选实施方案中，CRAC调节剂是式(I)、(IA)或(IB)的化合物，其中R1和R2均为环丙基或R1和R2中的一个为CF3，另一个为环丙基。
在本文描述的任何方法和/或组合物的另一个优选实施方案中，CRAC调节剂是式(I)、(IA)或(IB)的化合物，其中Hy是
在本文描述的任何方法和/或组合物的另一个优选实施方案中，CRAC调节剂是式(I)、(IA)或(IB)的化合物，其中Ar环选自
在本文描述的任何方法和/或组合物的另一个优选实施方案中，CRAC调节剂是式(I)和(IA)的化合物，其中L1和L2一起代表-NH-C(＝X)-或-C(＝X)NH；
在本文描述的任何方法和/或组合物的另一个优选实施方案中，CRAC调节剂是式(I)、(IA)或(IB)的化合物，其中Cy环选自
在本文描述的任何方法和/或组合物的另一个优选实施方案中，CRAC调节剂是式(I)、(IA)或(IB)的化合物，其中Cy环选自
式(I)、(IA)和(IB)的CRAC调节剂可以是CRAC抑制剂。
在本文描述的任何方法和/或组合物的另一个优选的实施方案中，CRAC调节剂(例如，CRAC抑制剂)选自：
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-羧酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2,4-二甲基噻唑-5-羧酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-3,5-二甲基异噁唑-4-羧酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]苯甲酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-甲基苯甲酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2,6-二氟苯甲酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2,3-二氟苯甲酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
2-氯-N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-(甲硫基)苯甲酰胺
2-氯-N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)-5-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
盐酸N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]烟酰胺
盐酸N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]异烟酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-3-氟异烟酰胺
3,5-二氯-N-(4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)异烟酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-4-甲基嘧啶-5-羧酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-1-苯基环丙烷甲酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-(吡啶-3-基)乙酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-吗啉代乙酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]苯磺酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基]-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-羧酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基]-3,5-二甲基异噁唑-4-羧酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基]-2甲基苯甲酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基]-2,3-二氟苯甲酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基]-2,6-二氟苯甲酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基]烟酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基]异烟酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基]-4-甲基嘧啶-5-羧酰胺
N-[4-(4-氯-3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基]-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-羧酰胺
N-[6-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-羧酰胺
N-[6-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]-4-甲基噻唑-5-羧酰胺
N-[6-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]-2,4-二甲基噻唑-5-羧酰胺
N-[6-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]-3,5-二甲基异噁唑-4-羧酰胺
6-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)-N-邻甲苯基烟酰胺
N-[6-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]-2-氟苯甲酰胺
N-[6-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]-2,3-二氟苯甲酰胺
N-[6-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]-2,6-二氟苯甲酰胺
二盐酸N-[6-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]烟酰胺
N-[6-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]异烟酰胺
N-[6-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]-3-氟异烟酰胺
3,5-二氯-N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}异烟酰胺
3,5-二氯-N-[6-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]异烟酰胺
N-[6-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]-4-甲基嘧啶-5-羧酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-羧酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-甲基噻唑-5-羧酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-N,4-二甲基噻唑-5-羧酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-2,4-二甲基噻唑-5-羧酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3,5-二甲基异噁唑-4-羧酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酰胺
N-{4-[3-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-2-甲基苯甲酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-2,3-二氟苯甲酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-2,6-二氟苯甲酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
2-氯-N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-5-(甲硫基)苯甲酰胺
2-氯-N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-5-(甲基磺酰基)苯甲酰胺
盐酸N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}吡啶-4-羧酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3-氟异烟酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-甲基嘧啶-5-羧酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-2,4-二甲基嘧啶-5-羧酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-2-(吡啶-3-基)乙酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]苯胺
1-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)脲
1-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3-(4-甲基噻唑-5-基)脲
1-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-3-(4-甲基嘧啶-5-基)脲
4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-(4-甲基噻唑-5-基)苯甲酰胺
4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2,6-二氟苯基)苯甲酰胺
N-{4-[4-氯-5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-甲基噻唑-5-羧酰胺
N-{4-[4-氯-5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-羧酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}-4-甲基噻唑-5-羧酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}-3,5-二甲基异噁唑-4-羧酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}-2-甲基苯甲酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}-2,3-二氟苯甲酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}-2,6-二氟苯甲酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}烟酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}异烟酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}-3-氟异烟酰胺
3,5-二氯-N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}异烟酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}-4-甲基嘧啶-5-羧酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}-N,4-二甲基嘧啶-5-羧酰胺
N-{4-[4-氯-5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-羧酰胺
N-{4-[4-氯-5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
1-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}-3-(4-甲基嘧啶-5-基)脲
N-{4-[5)-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]3-氟苯基}-2,6-二氯苯甲酰胺
4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2,3-二氟苯基)-3-氟苯甲酰胺
4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2,6-二氟苯基)-3-氟苯甲酰胺
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-羧酰胺
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-4-甲基噻唑-5-羧酰胺
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-3,5-二甲基异噁唑-4-羧酰胺
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺
2-氯-N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}苯甲酰胺
N-(6-(5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-2,3-二氟苯甲酰胺
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-2,6-二氟苯甲酰胺
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}吡啶酰胺
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-3-甲基吡啶酰胺
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}烟酰胺
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-2-甲基烟酰胺
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}异烟酰胺
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-3-氟异烟酰胺
3,5-二氯-N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}异烟酰胺
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-4-甲基嘧啶-5-羧酰胺
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-2-(吡啶-4-基)乙酰胺
N-{4-[4-氯-5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}-4-甲基嘧啶-5-羧酰胺
1-{6-[3-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-3-(4-甲基噻唑-5-基)脲
6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2,3-二氟苯基)烟酰胺
6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-(2,6-二氟苯基)烟酰胺
N-{6-[4-氯-5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-4-甲基噻唑-5-羧酰胺
N-{2-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2,6-二氟苯甲酰胺
N-{4-[5-(氟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-甲基噻唑-5-羧酰胺
N-{4-[5-(二氟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-甲基噻唑-5-羧酰胺
3,5-二氯-N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基]异烟酰胺
N-(2-氯-6-氟苯基)-4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯甲酰胺
N-{2-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-4-甲基噻唑-5-羧酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3,5-二氟苯基}-4-甲基嘧啶-5-羧酰胺
{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}-1-苯基环丁烷甲酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}-4-甲基噁唑-5-羧酰胺
N-{2-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-4-甲基嘧啶-5-羧酰胺
4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟-N-(4-甲基嘧啶-5-基)苯甲酰胺和
N-{4-[3-环丙基-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}-2,6-二氟苯甲酰胺；
N-{4-[5-环丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}-2,6-二氟苯甲酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-羧酰胺
盐酸N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]喹啉-6-羧酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]喹喔啉-6-羧酰胺
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙酰胺
2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]乙酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙酰胺
盐酸N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺
N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-(喹啉-6-基)乙酰胺：
盐酸N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-(喹啉-6-基)乙酰胺
2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-N-(4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基)乙酰胺
盐酸N-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基]-2-(喹啉-6-基)乙酰胺
二盐酸N-[6-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]喹啉-6-羧酰胺
N-[6-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]喹喔啉-6-羧酰胺
2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-N-[6-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]乙酰胺
二盐酸N-[6-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]-2-(喹啉-6-基)乙酰胺
盐酸N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}喹啉-6-羧酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}喹喔啉-6-羧酰胺
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙酰胺
2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙酰胺
2-(2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙酰胺
2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙酰胺
(S)-2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}丙酰胺
2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}乙酰胺
N-(4-(5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
盐酸N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺
盐酸N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-2-(喹啉-6-基)乙酰胺
盐酸N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-2-(喹啉-6-基)丙酰胺
N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-羧酰胺
2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-N-{4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟苯基}乙酰胺
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲酰胺
2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}乙酰胺
2-(2H-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}乙酰胺
盐酸N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-2-(喹啉-6-基)乙酰胺
2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-N-{6-[4-氯-5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}乙酰胺
盐酸4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-3-氟-N-(喹啉-6-甲基)苯甲酰胺，
1-[4-(3,5-二环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基]-3-(喹啉-6-基)脲
及其药学上可接受的盐。
在本文描述的任何方法和/或组合物的另一个优选的实施方案中，CRAC抑制剂选自
CM2489；
CM4620；
N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺；
N-[4-[3,5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-羧酰胺(YM-58483)；
2,6-二氟-N-{5-[4-甲基-1-(5-甲基噻唑-2-基)-1,2,5,6-四氢-吡啶-3-基]-吡嗪-2-yl}-苯甲酰胺(RO2959)；
2,6-二氟-N-(1-(4-羟基-2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(GSK-7975A)；
2,6-二氟-N-(1-(2-苯氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(GSK5503A)；
N-(2',5'-二甲氧基[1,1'-联苯]-4-基)-3-氟-4-吡啶甲酰胺(Synta 66)；
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺；
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-3-氟异烟酰胺；
及其药学上可接受的盐。
在本文描述的任何方法和/或组合物的另一个优选的实施方案中，CRAC抑制剂选自
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺(化合物A)；
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-3-氟异烟酰胺；
及其药学上可接受的盐。
在本文描述的任何方法和/或组合物的另一个优选实施方案中，皮质类固醇选自地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、氟替卡松、曲安西龙、布地奈德或可的松泼尼松龙、甲基泼尼松龙、萘甲酮、地氟烷、醋酸氯雷酮、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氢化可的松、曲安奈德、氟西奈德、醋酸氟轻松、氯可托龙、醋丙甲泼尼龙、软脂酸地塞米松、替泼尼旦、醋丙氢可的松、泼尼卡酯、双丙酸阿氯米松、卤米松、磺庚甲泼尼龙、莫米松、糠酸莫米松、糠酸莫米松一水合物、利美索龙(nmexolone)、泼尼松龙法呢酯、环索奈德、丙酸去强的酮、丙酸氟替卡松、丙酸卤倍他索、依碳酸氯替泼诺、丁酸丙酸倍他米松、氟尼缩松、泼尼松、地塞米松磷酸钠、曲安西龙、17-戊酸倍他米松、倍他米松、二丙酸倍他米松、醋酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、泼尼松龙磷酸钠、丙酸丁酸氢化可的松(hydrocortisone probutate)及其药学上可接受的盐。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种治疗自身免疫性、呼吸道和炎性疾病和病症的方法，包括施用包含以下的组合：(i)式(I)、(IA)或(IB)的化合物或其药学上可接受的盐和(ii)皮质类固醇，其选自地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、泼尼松、糠酸莫米松、糠酸莫米松一水合物、氢化可的松、氟替卡松、曲安西龙、布地奈德或可的松或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及包含式(I)、(IA)和(IB)的化合物、CRAC抑制剂和至少一种皮质类固醇的药物组合物，并且涉及所述药物组合物用于治疗自身免疫性、呼吸道和炎性疾病和病症的用途。
本发明还涉及包含选自以下的CRAC抑制剂的药物组合物：
CM2489；
CM4620；
N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺；
N-[4-[3,5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-羧酰胺(YM-58483)；
2,6-二氟-N-{5-[4-甲基-1-(5-甲基噻唑-2-基)-1,2,5,6-四氢-吡啶-3-基]-吡嗪-2-yl}-苯甲酰胺(RO2959)；
2,6-二氟-N-(1-(4-羟基-2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(GSK-7975A)；
2,6-二氟-N-(1-(2-苯氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(GSK5503A)；
N-(2',5'-二甲氧基[1,1'-联苯]-4-基)-3-氟-4-吡啶甲酰胺(Synta 66)；
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺；
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-3-氟异烟酰胺；
及其药学上可接受的盐；和
至少一种皮质类固醇，
以及涉及所述药物组合物用于治疗自身免疫性、呼吸道和炎性疾病和病症的用途。
在本文描述的任何方法和/或组合物的另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是选自以下的CRAC抑制剂：
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺(化合物A)；
N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-3-氟异烟酰胺；
及其药学上可接受的盐；
并且皮质类固醇选自地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、泼尼松、莫米松、糠酸莫米松、糠酸莫米松一水合物、氢化可的松、氟替卡松、曲安西龙、布地奈德、可的松或其药学上可接受的盐。
在本文描述的任何方法和/或组合物的另一个优选的实施方案中，CRAC调节剂是N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺并且皮质类固醇是地塞米松。
在本文描述的任何方法和/或组合物的另一个优选实施方案中CRAC调节剂为N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺并且皮质类固醇为莫米松、糠酸莫米松或糠酸莫米松一水合物。
在本文描述的任何方法和/或组合物的另一个优选的实施方案中，CRAC调节剂是N-{6-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}-2-甲基苯甲酰胺并且皮质类固醇是氟替卡松。
在另一方面，本发明涉及用于治疗自身免疫性、呼吸道或炎性疾病或病症的试剂盒，所述试剂盒包括：
根据本文所述任何实施方案在单一药物组合物中或在单独的药物组合物中的
(i)CRAC调节剂或其药学上可接受的盐和(ii)皮质类固醇或其药学上可接受的盐，
(ii)任选地，使用CRAC调节剂和皮质类固醇治疗自身免疫性、呼吸道或炎性疾病或病症的说明书；和
(iii)可选地，用于放置一种或多种药物组合物的容器。
附图说明
图1A是散布图，描绘了在H2O2处理的U937细胞中在IL-8浓度上化合物A对地塞米松(Dex)的IC50的影响。
图1B是柱状图，描绘了在H2O2处理的U937细胞中在IL-8浓度上化合物A对地塞米松(Dex)的IC50的影响。
图2描绘了在从哮喘患者和健康受试者分离的细胞中化合物A对IL-1β、IL-6和GM-CSF释放的影响。
图3描绘了在从哮喘患者和健康受试者分离的细胞中化合物A与氟替卡松(F)组合对IL-1β、IL-6和GM-CSF释放的影响。
具体实施方式
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与主题所属领域中通常所理解相同的含义。在本文术语存在多个定义的情况下，以这一部分中的术语为准。
除非另有说明，否则本文所用的缩写在化学和生物学领域具有其常规含义。
应理解，以上一般描述和以下详细描述仅为示例性和解释性的并且不限制任何主题。在本申请中，除非另外明确陈述，否则单数的使用包括复数。必须指出的是，除非上下文另外明确规定，否则如在说明书中所使用，单数形式“a(a/an)”和“所述”包括复数个指示物。在本申请中，除非另外陈述，否则“或”的使用意味着“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及例如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”等其它形式的使用不是限制性的。
标准化学和分子生物学术语的定义可见于参考著作中，包括但不限于Carey和Sundberg“高级有机化学第4版(ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th edition)”第A(2000)和B(2001)卷,Plenum Press,New York和“细胞分子生物学第5版(MOLECULAR BIOLOGY OFTHE CELL 5th edition)”(2007),Garland Science,New York。除非另外指明，否则质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法涵盖在本文公开的实施例的范围内。
除非提供特定定义，否则结合本文所述的分析化学和医药和药物化学采用的命名法，以及所述化学的实验室程序和技术是通常使用的那些。在一些实施例中，标准技术用于化学分析、药物制备、配制和递送以及患者治疗。在其它实施例中，标准技术用于重组DNA、寡核苷酸合成以及组织培养和转化(例如电穿孔、脂质体转染)。在某些实施例中，例如使用制造商规定的试剂盒或如本文所述地进行反应和纯化技术。前述技术和程序一般是根据常规方法且如本说明书通篇所引用并论述的各种一般性和更具体的参考文献中所述来进行。
另外，本发明还包括仅在一个或多个同位素富集的原子的方面不同的化合物，例如用氘置换氢等。
术语“个体”或“患者”包含哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人类、非人类灵长类动物，如黑猩猩和其它猿和猴物种；农畜，如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜，如兔、狗和猫；以及实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和天竺鼠。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类、鱼类等。在本文提供的方法和组合物的一个实施例中，哺乳动物是人类。
本文所用的术语“治疗(treat,treating,treatment)”包括，预防地和/或治疗地，缓解、减轻或改善疾病、病症或病状症状，预防其他症状，改善或预防症状的根本原因，抑制疾病、病症或疾状，例如，阻止疾病、病症或疾状的发展，缓解疾病、病症或病状，引起疾病、病症或病状的消退，缓解疾病、病症或病状引起的状况，或停止疾病、病症或病状的症状。
如本文所用，术语“靶蛋白”是指能够与本文所述化合物例如能够调节STIM蛋白质和/或Orai蛋白质的化合物结合或相互作用的蛋白质或蛋白质的一部分。在某些实施方案中，靶蛋白是STIM蛋白。在其他实施方案中，靶蛋白是Orai蛋白。在其他实施方案中，本文所述的化合物靶向STIM和Orai蛋白。
术语“STIM蛋白”是指位于内质网状或质膜中的任何蛋白，其通过CRAC通道激活钙流入细胞的速率的增加(STIM是指基质相互作用分子)。如本文所用，“STIM蛋白”包括但不限于哺乳动物STIM-1，例如人和啮齿动物(例如小鼠)STIM-1，果蝇D-STIM，秀丽隐杆线虫C-STIM，冈比亚按蚊(Anopheles gambiae)STIM和哺乳动物STIM-2，例如人和啮齿动物(例如小鼠)STIM-2。如本文所述，这些蛋白质已被鉴定为涉及、参与和/或提供其钙池操纵的钙进入或调节，细胞质钙缓冲和/或细胞内钙存储区(例如内质网)中的或钙移动进入其中、其内或从其出来的钙水平的调节。
将理解，“激活(activate)”或“激活(activation)”是指STIM蛋白上调、刺激、增强或以其他方式促进钙通过CRAC通道流入细胞的能力。设想STIM蛋白和CRAC通道之间的串扰可以通过直接或间接的分子相互作用发生。合适地，STIM蛋白是与CRAC通道相关或非常接近的跨膜蛋白。
如本文所用，“Orai蛋白”包括Orai1(如WO 07/081804中所述的SEQ ID NO：1)、Orai2(如WO 07/081804中所述的SEQ ID NO：2)或Orai3(如WO 07/081804中所述的SEQ IDNO：3)。Orai1核酸序列对应于GenBank登录号NM-032790，Orai2核酸序列对应于GenBank登录号BC069270，Orai3核酸序列对应于GenBank登录号NM-152288。如本文所用，Orai是指任何一种Orai基因，例如，Orai1、Orai2和Orai3(参见WO 07/081804的表I)。如本文所述，这些蛋白质已被鉴定为涉及、参与和/或提供其钙池操纵的钙进入或调节，细胞质钙缓冲和/或细胞内钙存储区(例如内质网)中的或钙移动进入其中、其内或从其出来的钙水平的调节。在替代实施方案中，Orai蛋白可以用标签分子标记，仅举例而言，酶片段、蛋白质(例如c-myc或其他标签蛋白或其片段)、酶标签、荧光标签、荧光团标签、生色团标签、拉曼激活标签、化学发光标签、量子点标记、抗体、放射性标签或其组合。
当涉及蛋白质(例如STIM、Orai)时，术语“片段”或“衍生物”是指在至少一种测定中与天然蛋白质基本保持相同的生物学功能或活性的蛋白质或多肽。例如，参考蛋白质的片段或衍生物优选维持天然蛋白质的活性的至少约50％，天然蛋白质的活性的至少75％或天然蛋白质的活性的至少约95％，如通过钙内流测定法确定的。
如本文所用，“改善”是指疾病或病症的改善或与疾病或病症有关的症状的至少部分缓解。如本文所用，通过施用特定化合物或药物组合物来改善特定疾病、病症或病状的症状是指任何减轻严重程度、发作延迟、进展减慢或持续时间缩短，无论是归因于与化合物或组合物的施用有关的永久性或暂时性、持久性或短暂性。
如本文所用，术语“调节”是指与靶蛋白直接或间接相互作用以改变靶蛋白的活性，仅举例而言，包括抑制靶蛋白的活性，或限制或减少靶标的活性。
如本文所用，术语“调节剂”是指改变靶标(例如靶标蛋白)的活性的化合物。例如，在一些实施方案中，与不存在调节剂时的活性的大小相比，调节剂引起靶的某种活性的大小的增加或减少。在某些实施方案中，调节剂是抑制剂，其降低靶标的一种或多种活性的大小。在某些实施方案中，抑制剂完全阻止靶标的一种或多种活性。
如本文所用，关于细胞内钙的“调节”是指细胞内钙的任何改变或调节，包括但不限于细胞质和/或细胞内钙存储细胞器例如内质网中钙浓度的改变，或钙流入细胞中和细胞内、流出细胞中和细胞内的动力学的改变。在一方面，调节是指减少。
如本文所用，术语SOC通道活性或CRAC通道活性的“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibiting)”或“抑制剂”是指抑制钙池操纵的钙通道活性或钙释放活化的钙通道活性。
如本文所用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受”意指对所治疗的个体的一般健康状况不具有持久的有害影响。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或特性并且相对无毒的材料(如载体或稀释剂)，即，所述材料可以在不造成非所需生物作用或以有害方式与含有所述材料的组合物中的任何组分相互作用的情况下向个体施用。
形成本发明的一部分的药学上可接受的盐包括衍生自无机碱，如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn和Mn的盐；有机碱，如N,N'-二乙酰基乙二胺、还原葡糖胺、三乙胺、胆碱、氢氧化物、二环己胺、二甲双胍、苯甲胺、三烷基胺、硫胺素等的盐；手性碱，如烷基苯胺、甘油醇和苯基甘油醇，天然氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸和丝氨酸的盐；本发明化合物与烷基卤化物和烷基硫酸盐(如MeI和(Me)2SO4)、非天然氨基酸(如D-异构体或经取代的氨基酸)的季铵盐；胍、经取代的胍(其中取代基选自硝基、氨基、烷基、烯基、炔基)、铵或经取代的铵盐和铝盐。适当时盐可包括酸加成盐，其为硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、卤化氢盐、醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐和酮戊二酸盐。药学上可接受的溶剂化物可以是水合物或包含其他结晶溶剂，例如醇。
术语“药物组合物”是指本发明化合物与其它化学组分的混合物，所述化学组分例如但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
本发明的化合物和药物组合物可通过各种施用途径施用，包括但不限于静脉内、经口、气溶胶、非经肠、经眼、经肺和局部施用。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指施用足量的药剂或化合物，其在一定程度上将减轻所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果为疾病的病征、症状或病因的减轻和/或缓解，或生物系统的任何其它所要改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床显著减轻所需的本发明化合物的量。在一些实施方案中，使用如剂量递增研究等技术来确定在任何个别情况下的适当“有效”量。
如本文所用，术语“增强”是指增加或延长期望效果的效力或持续时间。因此，关于增强治疗剂的作用，术语“增强”是指在效力或持续时间上增加或延长其他治疗剂对系统的作用的能力。如本文所用，“增强有效量”是指足以增强期望系统中另一种治疗剂的作用的量。
如本文所用，术语“载体”是指相对无毒的化合物或试剂，其促进将化合物并入细胞或组织中。
术语“稀释剂”是指在递送前用于稀释目标化合物的化合物。在一些实施方案中，稀释剂用于稳定化合物，因为它们提供了更稳定的环境。溶解在缓冲溶液中的盐(也可提供pH值的控制或维持)可用作稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐溶液。
如本文所用，“细胞内钙”是指位于细胞中而没有特定细胞位置的钙。比较而言，关于钙的“胞质的”或“细胞质的”是指位于细胞胞质中的钙。
如本文所用，对细胞内钙的作用是细胞内钙的任何方面的任何改变，包括但不限于细胞内钙水平和位置的改变以及钙移动进入或离开细胞或细胞内或者细胞内钙池或或细胞器。例如，在一些实施方案中，对细胞内钙的作用是细胞或部分中发生的钙通量或运动的性质例如动力学、敏感性、速率、幅度和电生理特性的改变。在一些实施方案中，对细胞内钙的作用是在任何细胞内钙调节过程中的改变，包括钙池操纵的钙进入、胞质钙缓冲、以及钙在细胞内钙池中或从其移入、移出或移入其内的钙水平。这些方面中的任何一方面都可以通过多种方式进行评估，包括但不限于评估钙或其他离子(特别是阳离子)的水平，钙或其他离子(特别是阳离子)的运动，钙或其他离子(特别是阳离子)水平的波动，钙或其他离子(特别是阳离子)通量的动力学和/或钙或其他离子(特别是阳离子)通过膜的传输。改变是指任何具有统计意义的改变。因此，例如，在一些实施方案中，如果说测试细胞和对照细胞中的细胞内钙不同，则这种差异是统计学上显著的差异。
细胞内钙的调节是细胞内钙的任何改变或调节，包括但不限于细胞质和/或细胞内钙存储细胞器(例如内质网)中钙浓度或水平的改变，钙进入、流出和在细胞或细胞内钙池或细胞器中的运动的改变，钙在细胞内的位置的改变，以及钙流入、流出和在细胞内的动力学或其他性质的改变。在一些实施方案中，细胞内钙调节涉及钙池操纵的钙进入的改变或调节，例如减少或抑制，胞质钙缓冲，钙移动流入、流出或在细胞内钙储库或细胞器内的钙水平，和/或基础或静止的胞质钙水平。细胞内钙的调节涉及受体介导的离子(例如钙)运动、第二信使操纵的离子(例如钙)运动、钙流入或流出细胞和/或离子(例如钙)吸收入细胞内区室(包括例如内体和溶酶体)或从其释放的改变或调节。
如本文所用，关于蛋白质与细胞内钙或细胞内钙调节的方面之间的关系的“参与”是指当蛋白质在细胞中的表达或活性降低、改变或消除时，存在细胞内钙或细胞内钙调节的一个或多个方面的伴随的或相关的减少、改变或消除。表达或活性的这种改变或降低是由于编码蛋白质的基因的表达改变或通过改变蛋白质的水平而发生的。因此，涉及细胞内钙的一个方面的蛋白质，例如，钙池操纵的钙进入，是提供或参与细胞内钙或细胞内钙调节的一个方面的蛋白质。例如，提供钙池操纵的钙进入的蛋白质是STIM蛋白质和/或Orai蛋白质。
如本文所用，“阳离子进入”或“钙进入”是指阳离子例如钙进入细胞内位置例如细胞的细胞质或进入细胞内细胞器或储存位点的内腔。因此，在一些实施方案中，阳离子进入是例如阳离子从细胞外培养基或从细胞内细胞器或储存位点移动进入细胞质，或阳离子从细胞质或细胞外培养基移动进入细胞内细胞器或储存位点。钙从细胞内细胞器或储存位点进入细胞质的运动也称为从细胞器或储存位点“释放钙”。
如本文所用，“免疫细胞”包括免疫系统的细胞和在免疫应答中执行功能或活性的细胞，例如但不限于T细胞、B细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、浆细胞、白细胞、抗原呈递细胞和天然杀伤细胞。
“钙池操纵的钙进入”或“SOCE”是指从细胞内钙池释放钙离子与跨质膜的离子流入协调的机制。
如本文中所使用的，“治疗效果”包括如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延迟或消除疾病或病症的出现，延迟或消除疾病或病症的症状的发作，减慢、停止或逆转疾病或病症的进展或其任何组合。
“信号转导”是其中将刺激性或抑制性信号传递到细胞中和细胞内以引起细胞内应答的过程。信号转导途径的调节剂是指调节映射到相同特异性信号转导途径的一种或多种细胞蛋白的活性的化合物。调节剂可以增强(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号分子的活性。
如本文所用，“炎性反应”以发红、发热、肿胀和疼痛(即发炎)为特征，并且通常涉及组织损伤或破坏。炎性反应通常是由组织损伤或破坏引起的局部保护性反应，其作用是破坏、稀释或剥落(缠结)伤害因子和受伤组织。炎性反应特别与白细胞和/或白细胞(例如嗜中性白细胞)趋化性的涌入有关。炎性反应可能是由致病性生物和病毒感染、非传染性手段(例如心肌梗塞或中风后的创伤或再灌注)、对外来抗原的免疫反应以及自身免疫性疾病引起的。适于用根据本发明的方法和化合物治疗的炎性反应包括与特异性防御系统的反应有关的病症以及与非特异性防御系统的反应有关的病症。
本发明的治疗方法包括用于治疗与炎性细胞活化有关的病症的方法。“炎性细胞激活”是指通过刺激(包括但不限于细胞因子、抗原或自身抗体)诱导增殖性细胞应答，可溶性介体(包括但不限于细胞因子、氧自由基、酶、前列腺素或血管活性胺)的产生，或炎症细胞(包括但不限于单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、粒细胞(多形核白细胞，包括嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞)、肥大细胞、树突细胞、朗格汉斯细胞和内皮细胞)中新的或增加数量的介体(包括但不限于主要组织相容性抗原或细胞粘附分子)的细胞表面表达。本领域技术人员将认识到，这些细胞中的这些表型的一种或组合的活化可有助于炎性病症的引发、持久或恶化。
如本文所用，“自身免疫疾病”是指其中组织损伤与对身体自身成分的体液或细胞介导的反应相关的任何类型的疾病。
如本文所用，“移植排斥”是指针对移植组织(包括器官或细胞(例如，骨髓))的免疫应答，其特征在于移植和周围组织的功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多和血小板减少。
如本文所用，“过敏性疾病”是指由过敏引起的任何症状、组织损伤或组织功能丧失。
如本文所用，“关节炎疾病”是指任何特征在于可归因于多种病因的关节的炎症性损伤的疾病。
如本文所用，“皮肤炎”是指皮肤疾病的大家族中的任何一种，其特征在于归因于多种病因的皮肤炎症。
本发明的化合物还可以与一种或多种甾体抗炎药、非甾体抗炎药(NSAID)、免疫选择性抗炎衍生物(ImSAID)或任何组合结合使用(一起或依次施用)。
如本文所用，术语“共同施用”、“与……组合施用”和其语法等同物涵盖向动物施用两种或更多种药剂，以使得两种药剂和/或其代谢物同时存在于动物体内。共同施用包括在独立组合物中同时施用、在独立组合物中在不同时间施用或在存在两种药剂的组合物中施用。
根据本发明，式(I)、(IA)和(IB)的化合物或其水合物、药学上可接受的盐或溶剂化物也可以与在上述一种病理中有用的一种或多种其他活性成分(例如止吐药、镇痛药、抗炎药或抗恶病质药)联合施用。
也可以将本发明的组合物与放射治疗结合。
也可以将本发明的组合物与手术结合，包括手术前、手术后或手术期间。
这些治疗可以同时、分别、顺序和/或在时间上间隔地施用。
如本文的任何实施方案中所述，将CRAC抑制剂与皮质类固醇组合的方法显示出显著高于已知单独CRAC抑制剂或皮质类固醇的每一种的各自活性所预期的活性(协同活性)。
如本文的任何实施方案中所述，将CRAC抑制剂与皮质类固醇组合的方法即使单独使用皮质类固醇作为单一药物也不敏感也显示出活性。
因此，本发明的方法应允许用较少量的活性化合物治疗自身免疫、呼吸道和炎性疾病和病症，和/或应当允许在更长的时间内以及以更有效的方法治疗自身免疫、呼吸道和炎性疾病和病症。
根据本发明的药物组合物显示出显著高于知道每种组分的单独活性所预期活性的活性。因此，药物组合物应允许用较少量的活性化合物治疗呼吸道和炎性疾病和病症和/或应允许以更有效的方式治疗呼吸道和炎性疾病和病症。
因此，本发明进一步涉及根据本发明的药物组合物，其用于治疗自身免疫性、呼吸道和炎性疾病和病症。
本发明的另一个实施方案涉及一种治疗自身免疫性、呼吸道和炎性疾病和病症的方法，包括向有此需要的患者施用治疗有效量的根据本发明的药物组合物。
本发明的另一个实施方案涉及根据本发明的药物组合物在制备用于治疗自身免疫性、呼吸道和炎性疾病和病症的药物中的用途。
在根据本发明的药物组合物中，CRAC抑制剂可以以选自与药理学上可接受的酸或碱的溶剂化物、水合物或盐的形式包含。
在根据本发明的药物组合物中，皮质类固醇可以以选自与药理学上可接受的酸或碱的溶剂化物、水合物或盐的形式包含。
本发明的另一个实施方案是治疗免疫系统相关疾病(例如自身免疫疾病)，涉及炎症的疾病或病症(例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、类风湿性关节炎、炎性肠病、肾小球肾炎、神经炎性疾病、多发性硬化症、葡萄膜炎和免疫系统疾病)，癌症或其他增生性疾病，肝疾病或病症，或肾疾病或病症的方法。该方法包括施用有效量的根据本文所述的任何实施方案的一种或多种组合物。
可以通过本发明的组合物治疗的免疫疾病的实例包括但不限于银屑病，类风湿性关节炎，血管炎，炎性肠病，皮炎，骨关节炎，哮喘，炎性肌肉疾病，过敏性鼻炎，阴道炎，间质膀胱炎，硬皮病，骨质疏松，湿疹，同种异体移植或异种移植法(器官、骨髓、干细胞和其他细胞和组织)移植物排斥，移植物抗宿主病，红斑狼疮，炎性疾病，I型糖尿病，肺纤维化，皮肌炎，干燥综合征，甲状腺炎(例如桥本氏和自身免疫性甲状腺炎)，重症肌无力，自身免疫性溶血性贫血，多发性硬化症，囊性纤维化，特发性肺纤维化(IPF)，慢性复发性肝炎，原发性胆汁性肝硬化，过敏性结膜炎和特应性皮炎。
当本文将范围用于物理性质(例如分子量)或化学性质(例如化学式)时，旨在包括范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案。当提及数字或数值范围时，术语“约”是指所指的数字或数值范围是实验可变性内(或统计实验误差内)的近似值，因此该数字或数值范围可从例如介于所述数字或数字范围的1％到15％之间变化。术语“包含”(以及相关术语，例如“包括”或“包含”或“具有”或“含有”)包括“由所描述的特征组成”或“基本上由所描述的特征组成”的那些实施方式，例如，物质、组成、方法或过程等的任何组合的实施方案。
药物组合物
本发明提供了药物组合物，其包含CRAC抑制剂和至少一种皮质类固醇(根据本文所述的任何实施方案)，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的CRAC抑制剂和至少一种皮质类固醇(根据本文所述的任何实施方案)。如本文所述，药物组合物可包括一种或多种额外活性成分。
药物载体和/或赋形剂可选自例如稀释剂、填充剂、盐、崩解剂、粘合剂、润滑剂、滑动剂、湿润剂、控制释放基质、着色剂、调味剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂及其任何组合。
本发明的药物组合物可单独或与一种或多种其它活性剂组合施用。当需要时，本化合物和其他药剂可混合为制剂，或两种组分可配制成独立制剂以分别或同时组合使用。
本发明的药物组合物可与一种或多种其它活性剂共同或以依序方式施用。需要时，本化合物和其它药剂可共同施用，或两种组分可依序施用以组合地使用。
本发明的化合物和药物组合物可通过使得能够将化合物递送至作用位点的任何途径施用，如经口、鼻内、局部(例如经皮)、十二指肠内、非经肠(包括静脉内、动脉内、肌肉内、血管内、腹膜内或通过注射或输注)、皮内、乳房内、鞘内、眼内、球后、肺内(例如气溶胶化药物)或皮下(包括贮存施用以长期释放，例如埋在脾被膜、大脑下或角膜中)、舌下、经肛门、经直肠、经阴道或通过手术植入(例如埋在脾被膜、大脑下或角膜中)。
本药物组合物可以固体、半固体、液体或气态形式，或可以干燥粉末，如冻干形式施用。药物组合物可以便于递送的形式包装，包括例如固体剂型，如胶囊、药囊、扁囊剂、明胶、纸、片剂、栓剂、丸粒、丸剂、糖衣片和口含片。包装类型一般将取决于所需的施用途径。还涵盖可植入的持续释放制剂，如经皮制剂。
化合物的施用量取决于所治疗的哺乳动物、病症或病况的严重度、施用率、化合物的处置以及开处方医师的判断。但是，在单次或分次剂量下，CRAC调节剂和皮质类固醇的有效剂量在每天每千克体重约0.001至约100毫克，优选约1至约35毫克/千克/天范围内。对于70kg的人，这将等于约0.05至7克/天，优选约0.05至约2.5克/天。在一个实施方案中，在单次或分次剂量下，CRAC调节剂的有效剂量在每天每千克体重约0.001至约100毫克，优选约1至约35毫克/千克/天范围内。在另一实施方案中，在单次或分次剂量下，皮质类固醇的有效剂量在每天每千克体重约0.001至约100毫克，优选约1至约35毫克/千克/天范围内。有效量的CRC调节剂和/或皮质类固醇或包含两者的组合物可以单剂量或多剂量(例如每天两次或三次)施用。
在一个实施方案中，本文所述的药物组合物包含CRAC调节剂和皮质类固醇，其比例为按重量计约100∶1至约1∶100，例如按重量计约50∶1至约1∶50或按重量计约1∶10至约10∶1，或按重量计约1∶5至约5∶1。
在一个实施方案中，本文所述的药物组合物包含约0.01mg至约1000mg，例如约0.01mg至约500mg，约0.01mg至约250mg或约0.01mg至约100mg的CRAC调节剂和约0.01mg至约1000mg，例如约0.01mg至约500mg，约0.01mg至约250mg或约0.01mg至约100mg的至少一种皮质类固醇。
在另一个实施方案中，本文所述的任何药物组合物包含约0.01mg至约1000mg，例如约10mg至约500mg，约50mg至约250mg或约50mg至约100mg的CRAC调制剂。
在另一个实施方案中，本文所述的任何药物组合物包含约10mg至约500mg的CRAC调节剂。
在另一个实施方案中，本文所述的任何药物组合物包含约0.01mg至约100mg的皮质类固醇。
在本文描述的任何药物组合物的一个实施方案中，皮质类固醇选自地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、氟替卡松、曲安西龙、曲安奈德、布地奈德、可的松泼尼松龙、甲基泼尼松龙、萘甲酮、地氟烷、醋酸氯雷酮、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氢化可的松、曲安奈德、氟西奈德、醋酸氟轻松、特戊酸氯可托龙、醋酸氯可托龙、己酸氯可托龙、醋丙甲泼尼龙、软脂酸地塞米松、替泼尼旦、氢可的松、丁酸氢可的松、醋丙氢可的松、泼尼卡酯、双丙酸阿氯米松、卤米松、磺庚甲泼尼龙、甲基泼尼松龙琥铂酸钠、醋酸甲基泼尼松龙、莫米松、糠酸莫米松、糠酸莫米松一水合物、利美索龙、泼尼松龙法呢酯、环索奈德、丙酸去强的酮、丙酸氟替卡松、丙酸卤倍他索、依碳酸氯替泼诺、丁酸丙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、醋酸倍他米松、氟尼缩松、氟尼缩松半水合物、泼尼松、地塞米松磷酸钠、17-戊酸倍他米松、倍他米松、二丙酸倍他米松、醋酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、泼尼松龙磷酸钠、丙酸丁酸氢化可的松及其任何组合。
更优选地，皮质类固醇选自地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、氟替卡松、曲安西龙、布地奈德、可的松、莫米松、糠酸莫米松、糠酸莫米松一水合物及其任意组合。
本发明的一个特定实施方案涉及根据本发明任何实施方案的药物组合物，其中所述皮质类固醇是氟替卡松。
本发明的另一个特定实施方案涉及根据本发明的药物组合物，其中所述皮质类固醇是布地奈德。
本发明的另一个具体实施方案涉及根据本发明任何实施方案的药物组合物，其中所述皮质类固醇是泼尼松龙。
本发明的另一个特定实施方案涉及根据本发明任何实施方案的药物组合物，其中所述皮质类固醇为莫米松、糠酸莫米松或糠酸莫米松一水合物。
本发明的另一个具体实施方案涉及根据本发明任何实施方案的药物组合物，其中所述皮质类固醇是地塞米松。
本发明的进一步实施方案涉及一种治疗适应症的方法，所述适应症选自呼吸系统疾病和病症，例如气道和肺部疾病，其伴有粘液产生的增加或改变和/或气道的炎性和/或阻塞性疾病，例如急性支气管炎，慢性支气管炎，慢性阻塞性支气管炎(COPD)，咳嗽，肺气肿，过敏性或非过敏性鼻炎或鼻窦炎，慢性鼻窦炎或鼻炎，鼻息肉，慢性鼻-鼻窦炎，急性鼻-鼻窦炎，哮喘，过敏性支气管炎，肺泡炎，农民疾病，气道反应过度，由例如细菌或病毒或蠕虫或真菌或原生动物或其他病原体的感染引起的支气管炎或肺炎，小儿哮喘，支气管扩张，肺纤维化，成人呼吸窘迫综合征，支气管和肺水肿，不同来源(例如，抽吸、吸入与毒性气体、蒸气)引起的支气管炎或肺炎或间质性肺炎，由心力衰竭、X射线、放射线、化学疗法引起的支气管炎或肺炎或间质性肺炎，与胶原病例如狼疮性红斑、全身性硬皮病、肺纤维化、特发性肺部肺纤维化(IPF)有关的支气管炎或肺炎或间质性肺炎，不同来源的间质性肺疾病或间质性肺炎，包括石棉沉着症、矽肺、M.Boeck或结节病、肉芽肿、囊性纤维化或粘膜粘膜炎或a-1-抗胰蛋白酶缺乏症；或选自炎性疾病和病症，例如各种来源的胃肠道炎性疾病，例如炎性假息肉、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎，关节的炎性疾病，例如类风湿性关节炎，或口鼻咽部、皮肤或眼睛的过敏性炎性疾病，如特应性皮炎，原因不明的季节性和周经期、慢性荨麻疹，和过敏性结膜炎；以及特别选自哮喘，过敏性和非过敏性鼻炎，COPD和特应性皮炎；该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据本发明的任何实施方案的药物组合物。
本发明的进一步实施方案涉及根据本发明的任何实施方案的药物组合物用于制备用于治疗呼吸道和/或炎性疾病和病症的药物中的用途，特别是其中呼吸道和/或炎性疾病或疾病选自哮喘、过敏性和非过敏性鼻炎、COPD和特应性皮炎。
本发明的另一个实施方案涉及用于治疗呼吸道和炎性疾病和病症的根据本发明任何实施方案的药物组合物，特别是其中呼吸道和炎性疾病或病症选自哮喘、过敏性以及非过敏性鼻炎、COPD和特应性皮炎。
现在借助于下面的非限制性生物实施例进一步说明本发明。
生物实施例
如以下实施例中所述，化合物A是国际公开号WO 2011/042797的实施例104，其通过引用并入本文。
实施例1：H2O2在U937细胞中诱导皮质类固醇不敏感性
测试程序
将U937细胞与15mM谷氨酰胺保持在RPMI-1640中。将6x 106个细胞放入装有12ml新鲜培养基的T-25烧瓶中，并用1μM化合物A处理，并在37℃和5％CO2下孵育30分钟。
将H2O2以200μM的最终浓度添加到上述细胞中，并孵育2小时。
将细胞沉淀并重悬于无血清培养基中，并以每孔0.15x 106个细胞的100μl接种到96孔板上。
加入所需浓度的50μl 3X地塞米松，并孵育45分钟。
加入50μl的4X浓度的TNF-α，以使最终浓度为10ng/ml，以诱导IL-8并孵育18小时。
收集上清液，并通过ELISA估计IL-8。
细胞因子测定
用新鲜的或解冻的上清液铺板IL-8条带，并在室温下孵育2小时或在4℃下孵育过夜。
丢弃内容物，每孔用200μl洗涤缓冲液洗涤条带15秒钟，共5次。
将条带吸干，并每孔加入100μl 1X检测抗体，并在室温下孵育1小时。
丢弃内容物，每孔用200μl洗涤缓冲液洗涤条带15秒钟，共5次。
将条带吸干，并每孔加入100μl 1X Avidin-HRP抗体，并在室温下孵育30分钟。
丢弃内容物，并用200μl/孔的洗涤缓冲液将条带洗涤15s，共5次。
每孔加入100μl TMB底物，并在室温下孵育5-15分钟。
每孔加入50μl的2N H2SO4终止反应。
在酶标仪上于A450nm和A570nm处读取吸光度。
结果
如图1A所示，化合物A(Cmpd A)在H2O2处理的U937细胞中IL-8浓度下降低了地塞米松(Dex)的IC50，表明地塞米松活性显著增强。
在U937巨噬细胞中添加1μM的化合物A逆转了H2O2诱导的地塞米松不敏感性，表现为IL-8释放的IC50降低3倍(图1B)。
实施例2：一般描述涉及患者身份，从健康和哮喘患者中分离单核细胞用于体外测试作为单药或与皮质类固醇联用的化合物A
患者分为两类：A)健康受试者-肺功能正常且不吸烟的患者；B)哮喘患者-根据GINA(全球哮喘倡议(GINA)2014)指南诊断为接受iCS/LABA治疗的患者。
表1.哮喘患者的临床特征(单药研究)
年龄
性别
抽烟者
包/年
FEV1％(之前)
FEV1％(之后)
56
F
Ex
40
23
33
48
F
否
-
38
48
63
M
否
-
70
88
62
F
是
30
85
96
62
M
Ex
50
51
70
Ex：戒烟
表2.哮喘患者的临床特征(化合物A与皮质类固醇联用)
Ex：戒烟
从健康志愿者和哮喘患者的外周血中分离出单核细胞。简而言之，通过标准实验室程序从外周静脉血中分离出PBMC。将外围静脉血与3％的葡聚糖500(在0.9％的盐水中)以2：1的比例混合。将该混合物在室温下孵育30分钟直至红细胞沉淀。仔细收集上层相，并以3：1的比例在Ficoll-Paque Histopaque 1077密度梯度上分层。(PBMC)层被分离和定量。
对于单药研究，将分离的单核细胞与化合物A或溶媒温育30分钟，然后在标准细胞培养条件下(37℃和5％CO2)在有或没有LPS下温育6小时。对于联用实验，遵循相同的步骤，不同的是将细胞与化合物A(1μM)联用氟替卡松(0.1nM)一起孵育。收集上清液以测量IL-1β、IL-6和GM-CSF。使用Graphpad Prism分析数据。
结果
在哮喘患者中，化合物A抑制了LPS刺激诱导的GM-CSF、IL6和IL1β释放(图2)，达到的最大百分率作用(％Emax)分别为80±16.4％、52.5±30.3％和68.9±23.7％。在健康的供体中，化合物A对IL1β的％Emax更高，从而证实了在哮喘单核细胞中观察到的结果。
在从哮喘患者和健康受试者体内分离的细胞中化合物A与氟替卡松联用可抑制LPS诱导的GM-CSF、IL-1β和IL-6释放(图3)。
结论
与单独的化合物A相比，化合物A与氟替卡松的组合的抑制作用明显更好。
尽管本文中已参考特定实施例描述本发明，但应理解，这些实施例仅仅说明本发明的原理和应用。因此，应理解，在不脱离如上文所述的本发明的精神和范围的情况下，可对说明性实施例作出诸多修改且可设计出其它布置。旨在所附权利要求界定本发明的范围，且因此涵盖这些权利要求和其等效物的范围内的方法和结构。
本申请中所引用的所有出版物、专利和专利申请都以引用的方式并入本文中，其引用程度就如同每个单独的出版物、专利或专利申请特定地并且单独地指示为以引用的方式并入本文中一般。
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