阅读说明：本技术 一种古豆碱的制备方法 (Preparation method of gulconine ) 是由 马小燕 胡新军 于 2019-10-18 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种古豆碱的制备方法,其制备方法为：将N-甲基脯氨酸溶于有机溶剂中,依次发生羟基氯代反应、氰化反应、氰基水解反应、甲酯化反应、胺解反应和亲核加成反应,最终得到古豆碱。本发明所需原料价格低廉,制备工艺便于操作控制,有效解决了操作困难不易控制、收率较低、成本较高和环境污染大的问题。(The invention provides a preparation method of gulicine, which comprises the following steps: dissolving N-methylproline in an organic solvent, and sequentially carrying out hydroxyl chlorination reaction, cyanidation reaction, cyano hydrolysis reaction, methyl esterification reaction, aminolysis reaction and nucleophilic addition reaction to finally obtain the gulconine. The raw materials needed by the invention are low in price, the preparation process is convenient to operate and control, and the problems of difficult operation, low yield, high cost and great environmental pollution are effectively solved.)

一种古豆碱的制备方法

技术领域

本发明属于古豆碱制备技术领域，具体涉及一种古豆碱的制备方法。

背景技术

古豆碱是一种吡咯烷生物碱，存在于包括古柯叶在内的多种植物中，其具有中枢镇静作用和外周抗胆碱作用，其活性较阿托品弱，但抑制胃肠道蠕动和胃液分泌的作用相对较强。尚有扩张外周血管、增加冠脉流量的作用及一定的平喘作用，常用于胃溃疡及各种胃肠道疾病所致痉挛性疼痛。但目前并没有效果较好的古豆碱常规制备工艺，多数工艺操作困难，反应不易控制，收率较低，且反应原料和试剂昂贵，成产成本较高，各试剂或中间产物对环境污染较大，也不利于操作人员长时间接触，影响其身心健康。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种古豆碱的制备方法，所需原料价格低廉，制备工艺便于操作控制，有效解决了操作困难不易控制、收率较低、成本较高和环境污染大的问题。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供一种古豆碱的制备方法，包括以下步骤：

(1)羟基氯代反应：将N-甲基脯氨酸溶于有机溶剂一中，在0℃温度下滴加二氯亚砜溶液，然后在室温下搅拌1～3h，回流20～40min，减压浓缩，再加入乙醇和***，混合后过滤、清洗，得化合物一；N-甲基脯氨酸和二氯亚砜溶液摩尔比为:4～6：5～7；过滤时乙醇和***体积比为1～3:40～60；

(2)氰化反应：将步骤(1)所得化合物一溶于有机溶剂二中，在0℃温度下滴加碳酸氢钠溶液，搅拌10～20min，然后加入***，回流20～40min，减压浓缩后萃取2～4次，将所得有机相合并后水洗、干燥，得化合物二；化合物一、碳酸氢钠溶液和***摩尔比为4～6:4～6:6～8；

(3)氰基水解反应：向步骤(2)所得化合物二加入浓盐酸，回流1～3h，减压浓缩，得化合物三；化合物二在浓盐酸中的浓度为160～180mg/mL；

(4)甲酯化反应：将步骤(3)所得化合物三溶于有机溶剂三中，滴加二氯亚砜溶液，然后升温至60～70℃回流5～7h，冷却至室温，减压浓缩，在0℃温度下加水稀释并调节pH至8～9，最后萃取2～4次，将所得有机相合并后干燥，得化合物四；化合物三和二氯亚砜溶液摩尔比为1：4～6；

(5)胺解反应：将步骤(4)所得化合物四与二甲羟胺盐酸盐混合后溶于有机溶剂四中，-20℃温度下加入异丙基氯化镁，搅拌15～25min，加水淬灭，萃取2～4次，将所得有机相合并后干燥、层析，得化合物五；化合物四、二甲羟胺盐酸盐和异丙基氯化镁摩尔比为1～3:2～4:5～7；

(6)亲核加成反应：将步骤(5)所得化合物五溶于有机溶剂四中，0℃温度下滴加甲基氯化镁，搅拌1～3h，冷却至-25～-15℃，加水淬灭，萃取2～4次，将所得有机相合并后干燥，得古豆碱；化合物五和甲基氯化镁摩尔比为1:2～4。

进一步，有机溶剂一为三氯甲烷，有机溶剂二为乙醇水溶液，有机溶剂三为甲醇，有机溶剂四为干燥四氢呋喃。

进一步，步骤(2)中，采用乙酸乙酯进行萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。

进一步，步骤(2)中，干燥后采用二氧化硅柱进行纯化所述二氧化硅柱中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:1。

进一步，步骤(4)中，采用饱和碳酸钠溶液调节pH值。

进一步，步骤(4)～(6)中，采用混合萃取剂进行萃取，无水硫酸钠进行干燥；

其中，所述混合萃取剂为二氯甲烷和甲醇按体积比10：1混合而成的混合液。

进一步，步骤(4)～(5)中干燥后采用二氧化硅柱进行纯化，所述二氧化硅柱中二氯甲烷和甲醇的体积比为20:1。

进一步，步骤(6)干燥后采用二氧化硅柱进行纯化，所述二氧化硅柱中二氯甲烷和甲醇的体积比为30:1。

进一步，步骤(2)中有机溶剂二的浓度为80％。

进一步，步骤(5)～(6)中，均加入5～15mL水进行淬灭。

进一步，步骤(1)～(4)中，减压浓缩操作分别除去三氯甲烷、乙醇、水和甲醇。

采用上述的古豆碱的制备方法制得的古豆碱。

综上所述，本发明具备以下优点：

1、在古豆碱制备过程中，将N-甲基脯氨酸溶于有机溶剂中，在二氯亚砜溶液作用下发生羟基氯代反应，生成2-(氯甲基)-1-甲基吡咯烷的盐酸盐，然后在***和碳酸氢钠溶液作用下发生氰化反应，生成2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙腈，然后在酸性条件下氰基水解为羧酸，生成2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸的盐酸盐，再发生甲酯化反应，生成2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯，再胺解生成N-甲氧基-N-甲基-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺，最后发生亲核加成反应得到古豆碱，其工艺路线如下所示：

2、本制备方法相对于现有的古豆碱制备方法，所用原料易得价格低廉，中间产物以及最终产物所含杂质较少，对环境污染小，各个步骤中的反应操作简单，易控制，制备路线简单，能够快速制得古豆碱，且收率较高。

附图说明

图1为化合物一的¹H NMR谱图；

图2为化合物一的¹³C NMR谱图；

图3为化合物二的¹H NMR谱图；

图4为化合物二的¹³C NMR谱图；

图5为化合物三的¹H NMR谱图；

图6为化合物三的¹³C NMR谱图；

图7为化合物四的¹H NMR谱图；

图8为化合物四的¹³C NMR谱图；

图9为化合物五的¹H NMR谱图；

图10为化合物五的¹³C NMR谱图；

图11为化合物五的¹³C-dept135 NMR谱图；

图12为古豆碱的¹H NMR谱图；

图13为古豆碱的¹³C NMR谱图；

图14为古豆碱的¹³C-dept135 NMR谱图。

具体实施方式

实施例1

一种古豆碱的制备方法，包括以下步骤：

(1)羟基氯代反应：取25mmol N-甲基脯氨酸溶于25mL三氯甲烷中，在0℃温度下滴加34mmol二氯亚砜溶液，然后在室温下搅拌1h，回流20min，减压浓缩，再加入1mL乙醇和40mL***，混合后过滤，用3mL***清洗滤饼，得化合物一；

(2)氰化反应：将步骤(1)所得化合物一溶于70mL质量分数为80％的乙醇水溶液中，在0℃温度下滴加30mmol碳酸氢钠溶液，搅拌10min，然后加入40mmol***，回流20min，减压浓缩后采用50mL乙酸乙酯萃取2次，将所得有机相合并后饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、二氧化硅柱层析，二氧化硅柱中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:1，得化合物二；

(3)氰基水解反应：向步骤(2)所得化合物二加入3mL浓盐酸，回流1h，减压浓缩，得化合物三；

(4)甲酯化反应：将步骤(3)所得化合物三溶于10mL甲醇中，滴加23mmol二氯亚砜溶液，然后升温至60℃回流5h，冷却至室温，减压浓缩，在0℃温度下加水稀释并加入饱和碳酸钠溶液调节pH至8，加入220mL混合萃取剂萃取2次，混合萃取剂为二氯甲烷和甲醇按体积比10：1混合而成的混合液，将所得有机相合并后无水硫酸钠干燥、二氧化硅柱层析，二氧化硅柱中二氯甲烷和甲醇的体积比为20:1，得化合物四；

(5)胺解反应：将步骤(4)所得化合物四与1mmol二甲羟胺盐酸盐混合后溶于4mL干燥四氢呋喃中，-20℃温度下加入2mmol异丙基氯化镁，搅拌15min，加水淬灭，加入110mL混合萃取剂萃取2次，混合萃取剂为二氯甲烷和甲醇按体积比10：1混合而成的混合液，将所得有机相合并后无水硫酸钠干燥、二氧化硅柱层析，二氧化硅柱中二氯甲烷和甲醇的体积比为20:1，得化合物五；

(6)亲核加成反应：将步骤(5)所得化合物五溶于1mL干燥四氢呋喃中，0℃温度下滴加2mmol甲基氯化镁，搅拌1h，冷却至-25℃，加水淬灭，加入110mL混合萃取剂萃取2次，混合萃取剂为二氯甲烷和甲醇按体积比10：1混合而成的混合液，将所得有机相合并后无水硫酸钠干燥、二氧化硅柱层析，二氧化硅柱中二氯甲烷和甲醇的体积比为30:1，得古豆碱。

实施例2

一种古豆碱的制备方法，包括以下步骤：

(1)羟基氯代反应：取30mmol N-甲基脯氨酸溶于30mL三氯甲烷中，在0℃温度下滴加35mmol二氯亚砜溶液，然后在室温下搅拌2h，回流30min，减压浓缩，再加入2mL乙醇和50mL***，混合后过滤，用5mL***清洗滤饼，得化合物一；

(2)氰化反应：将步骤(1)所得化合物一溶于75mL质量分数为80％的乙醇水溶液中，在0℃温度下滴加31.2mmol碳酸氢钠溶液，搅拌15min，然后加入42mmol***，回流30min，减压浓缩后采用50mL乙酸乙酯萃取3次，将所得有机相合并后饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、二氧化硅柱层析，二氧化硅柱中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:1，得化合物二；

(3)氰基水解反应：向步骤(2)所得化合物二加入3.5mL浓盐酸，回流2h，减压浓缩，得化合物三；

(4)甲酯化反应：将步骤(3)所得化合物三溶于15mL甲醇中，滴加25mmol二氯亚砜溶液，然后升温至65℃回流6h，冷却至室温，减压浓缩，在0℃温度下加水稀释并加入饱和碳酸钠溶液调节pH至8，加入220mL混合萃取剂萃取3次，混合萃取剂为二氯甲烷和甲醇按体积比10：1混合而成的混合液，将所得有机相合并后无水硫酸钠干燥、二氧化硅柱层析，二氧化硅柱中二氯甲烷和甲醇的体积比为20:1，得化合物四；

(5)胺解反应：将步骤(4)所得化合物四与1.5mmol二甲羟胺盐酸盐混合后溶于5mL干燥四氢呋喃中，-20℃温度下加入3mmol异丙基氯化镁，搅拌20min，加水淬灭，加入110mL混合萃取剂萃取3次，混合萃取剂为二氯甲烷和甲醇按体积比10：1混合而成的混合液，将所得有机相合并后无水硫酸钠干燥、二氧化硅柱层析，二氧化硅柱中二氯甲烷和甲醇的体积比为20:1，得化合物五；

(6)亲核加成反应：将步骤(5)所得化合物五溶于2mL干燥四氢呋喃中，0℃温度下滴加2.4mmol甲基氯化镁，搅拌2h，冷却至-20℃，加水淬灭，加入110mL混合萃取剂萃取3次，混合萃取剂为二氯甲烷和甲醇按体积比1:0:1混合而成的混合液，将所得有机相合并后无水硫酸钠干燥、二氧化硅柱层析，二氧化硅柱中二氯甲烷和甲醇的体积比为30:1，得古豆碱。

实施例3

一种古豆碱的制备方法，包括以下步骤：

(1)羟基氯代反应：取35mmol N-甲基脯氨酸溶于35mL三氯甲烷中，在0℃温度下滴加38mmol二氯亚砜溶液，然后在室温下搅拌3h，回流40min，减压浓缩，再加入3mL乙醇和60mL***，混合后过滤，用7mL***清洗滤饼，得化合物一；

(2)氰化反应：将步骤(1)所得化合物一溶于80mL质量分数为80％的乙醇水溶液中，在0℃温度下滴加34mmol碳酸氢钠溶液，搅拌20min，然后加入44mmol***，回流40min，减压浓缩后采用50mL乙酸乙酯萃取4次，将所得有机相合并后饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、二氧化硅柱层析，二氧化硅柱中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:1，得化合物二；

(3)氰基水解反应：向步骤(2)所得化合物二加入4mL浓盐酸，回流3h，减压浓缩，得化合物三；

(4)甲酯化反应：将步骤(3)所得化合物三溶于20mL甲醇中，滴加27mmol二氯亚砜溶液，然后升温至70℃回流7h，冷却至室温，减压浓缩，在0℃温度下加水稀释并加入饱和碳酸钠溶液调节pH至9，加入220mL混合萃取剂萃取4次，混合萃取剂为二氯甲烷和甲醇按体积比10：1混合而成的混合液，将所得有机相合并后无水硫酸钠干燥、二氧化硅柱层析，二氧化硅柱中二氯甲烷和甲醇的体积比为20:1，得化合物四；

(5)胺解反应：将步骤(4)所得化合物四与2mmol二甲羟胺盐酸盐混合后溶于6mL干燥四氢呋喃中，-20℃温度下加入4mmol异丙基氯化镁，搅拌25min，加水淬灭，加入110mL混合萃取剂萃取4次，混合萃取剂为二氯甲烷和甲醇按体积比10：1混合而成的混合液，将所得有机相合并后无水硫酸钠干燥、二氧化硅柱层析，二氧化硅柱中二氯甲烷和甲醇的体积比为20:1，得化合物五；

(6)亲核加成反应：将步骤(5)所得化合物五溶于3mL干燥四氢呋喃中，0℃温度下滴加3mmol甲基氯化镁，搅3h，冷却至-15℃，加水淬灭，加入110mL混合萃取剂萃取4次，混合萃取剂为二氯甲烷和甲醇按体积比10：1混合而成的混合液，将所得有机相合并后无水硫酸钠干燥、二氧化硅柱层析，二氧化硅柱中二氯甲烷和甲醇的体积比为30:1，得古豆碱。

对实施例1～3制备工程中所得化合物一、化合物二、化合物三、化合物四、化合物五和古豆碱进行核磁共振测试，其¹H、¹³C和¹³C-dept135的核磁共振谱图如图1～14所示。

如图1～2所示，化合物一的测试结果如下：¹H NMR(400MHz，CD₃OD):δ＝4.10-3.97(m,2H),3.89-3.80(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.33-3.19(m,1H),3.03(s,3H),2.46-2.34(m,1H),2.23-2.12(m,1H),2.11-1.95ppm(m,2H)；¹³C NMR(400MHz,CD₃OD):δ＝70.5,58.5,42.9,41.2,29.0,23.0ppm。如图3～4所示，化合物二的测试结果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝3.10(td,J＝1.6,8.4Hz,1H),3.58-2.38(m,3H),2.37(s,3H),2.31-2.24(m,1H),2.15-2.06(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.79-1.62ppm(m,2H)；¹³C NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝118.1,61.4,56.9,40.2,30.7,22.3,22.0ppm。如图5～6所示，化合物三的测试结果如下：¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ＝3.72-3.54(m,2H),3.21-3.07(m,1H),3.02-2.91(m,1H),2.87(s,3H),2.81-2.68(m,1H),2.35(brs,1H),2.01(brd,J＝27.6Hz,2H),1.75ppm(brs,1H)；¹³CNMR(400MHz,CD₃OD):δ＝171.9,66.6,57.6,40.9,35.9,31.0,22.8ppm。如图7～8所示，化合物四的测试结果如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝3.56(s,3H),2.93(td,J＝8.4,1.6Hz,1H),2.54(dd,J＝4.4,14.8Hz,1H),2.45-2.36(m,1H),2.20(s,3H),2.18-2.06(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.71-1.54(m,2H),1.48-1.35ppm(m,1H)；¹³C NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝172.4,62.2,56.7,51.2,40.1,38.7,30.9,21.7ppm。如图9～11所示，化合物五的测试结果如下：¹H NMR(400MHz,Acetone-d₆):δ＝3.61(s,3H),2.99(s,3H),3.01-2.96(m,2H),2.77(dd,J＝4.4,16.0Hz,1H),2.71-2.62(m,1H),2.39-2.30(m,1H),2.26(s,3H),2.25-2.19(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.69-1.56(m,2H),1.47-1.36ppm(m,1H)；¹³C NMR(Acetone-d₆):δ＝173.0,63.5,61.6,57.2,40.3,36.6,32.0,22.6ppm{One carbon signal for CH₃overlapped}；IR:

2949,1643,1459cm^-1；HRMS(ESI):m/zcalcd for C₉H₁₈N₂O₂:187.1441；found:187.1443[M⁺H]⁺。如图12～14所示，古豆碱的测试结果如下：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝3.14-3.21(m,1H),3.03(brs,1H),2.87(dd,J＝3.6,18.4Hz,1H),2.51(dd,J＝8.4,18.4Hz,1H),2.33(s,3H),1.84-1.74(m,1H),1.70 2.33(s,3H),1.56-1.39(m,2H),1.20-1.08ppm(m,1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆):δ＝205.4,63.4,55.0,43.6,38.9,30.1,29.6,21.4ppm；HRMS(ESI):m/z calcd for C₈H₁₅NO:142.1226；found:142.1230[M⁺H]⁺。

综上所述，采用本发明提供的制备方法在制备过程中所得化合物一、化合物二、化合物四、化合物五和古豆碱的收率依次为93％、75％、65％、79％和62％，总收率为22.2％，古豆碱收率较高，杂质较少，中间产物以及最终产物对环境污染小，且各原料和试剂廉价易得，制备工艺简单易操作，可以快速制得古豆碱。

虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了详细地描述，但不应理解为对本专利的保护范围的限定。在权利要求书所描述的范围内，本领域技术人员不经创造性劳动即可作出的各种修改和变形仍属本专利的保护范围。