一种利用微通道反应技术合成乌帕替尼手性中间体的方法
阅读说明：本技术 一种利用微通道反应技术合成乌帕替尼手性中间体的方法 (Method for synthesizing Upactinib chiral intermediate by using microchannel reaction technology ) 是由 郑旭春 张一平 付晨晨 吴怡华 于 2020-12-30 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种乌帕替尼关键手性中间体(3R,4S)-苄基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯的微通道反应合成方法,包括：1)将N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺溶液和氢氧化钾水溶液混合后在微通道反应器中发生重氮反应得到重氮甲烷；2)将(3R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酰氯溶液与重氮甲烷在微通道反应器中发生重氮吸收反应；3)步骤2得到的产物与氢溴酸水溶液在微通道反应器中发生溴化反应得到目标产物。该可连续性生产的微通道反应技术可以使重氮甲烷应用于放大生产,可以极大地降低重氮甲烷及重氮中间体的危险性,使增碳溴化反应可以稳定量化进行,提高了路线效率。(The invention provides a microchannel reaction synthesis method of a key chiral intermediate (3R,4S) -benzyl 3- (2-bromoacetyl) -4-ethylpyrrolidine-1-formate of Upactinib, which comprises the following steps: 1) mixing an N-methyl-N-nitroso-p-toluenesulfonamide solution and a potassium hydroxide aqueous solution, and carrying out diazo reaction in a microchannel reactor to obtain diazomethane; 2) carrying out diazo absorption reaction on a (3R,4S) -1- ((benzyloxy) carbonyl) -4-ethylpyrrolidine-3-formyl chloride solution and diazomethane in a microchannel reactor; 3) and (3) carrying out bromination reaction on the product obtained in the step (2) and an aqueous solution of hydrobromic acid in a microchannel reactor to obtain a target product. The microchannel reaction technology capable of realizing continuous production can enable diazomethane to be applied to amplification production, greatly reduce the danger of diazomethane and diazo intermediates, enable the recarburization bromination reaction to be carried out stably and quantitatively, and improve the route efficiency.)
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及微通道制备乌帕替尼关键手性中间体的方法。
背景技术
乌帕替尼(Upadacitinib,ABT-494)是由美国艾伯维(AbbVie)研发的一种高效、选择性的口服型JAK1抑制剂，用于治疗人体自身免疫引发的多种炎症。2018年初，乌帕替尼获得了FDA突破性疗法认定，用于治疗成人中重度特应性皮炎，2019年8月获批用于治疗对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎的成人患者。除了治疗类风湿关节炎以外，这款在研新药还在多项3期临床试验中用于治疗溃疡性肠炎、银屑病关节炎、克罗恩病，以及特应性皮炎等多种炎症性疾病。因此，它的适应症有望进一步扩展，乌帕替尼将成为重磅级新药获得极大的市场份额。
乌帕替尼化学名为：(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-吡唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，乌帕替尼的工艺合成路线关键在于如何低成本高效地合成关键手性中间体(3R,4S)-苄基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯，乌帕替尼及其关键手性中间体结构式如下：
美国专利US2017129902A报道了乌帕替尼的合成方法，该方法关键手性酸中间体(3R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸的增碳溴化反应使用了TMS重氮甲烷，该试剂价格昂贵，性质不稳定，存储运输都需要低温保护；路线生成的酰基重氮中间体性质活泼，反应时也要严格控制温度，否则用量一大也容易发生爆炸，放大生产具有较大的安全隐患。
WO2017066775A报道了乌帕替尼关键手性中间体的改进合成方法，利用酸中间体(3R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸在羰基二咪唑作用下与三甲基氯化亚砜反应，再溴代后得到(3R,4S)-苄基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯。该方法使用的三甲基氯化亚砜盐用量较大，原子经济性较差，而且反应利用了叔丁醇钾对三甲基氯化亚砜盐进行拔氢，而原料、中间体及生成的产品在强碱条件下极易消旋，这样导致产物的手性选择性较差，总体收率较低，合成成本仍然较高。
所以仍需要寻求步骤更加简洁、工艺放大操作安全、工艺成本较低、收率较高的路线用于生产乌帕替尼关键手性中间体。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种乌帕替尼关键手性中间体(3R,4S)-苄基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯化合物3的微通道反应合成方法。
为实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：
(3R,4S)-苄基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯的微通道反应合成方法，包括如下步骤：
1)将N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺溶液和氢氧化钾水溶液混合后在微通道反应器中发生重氮反应得到重氮甲烷；
2)将(3R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酰氯化合物1溶液与重氮甲烷在微通道反应器中发生重氮吸收反应得到化合物2；
3)化合物2与氢溴酸水溶液在微通道反应器中发生溴化反应得到(3R,4S)-苄基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯化合物3。
进一步地，步骤1中的N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺溶液中的溶剂选自DMF、DMAC、DMSO、NMP、甲醇、乙醇或异丙醇；步骤2中(3R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酰氯化合物1溶液中的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈或甲苯。
进一步地，步骤1中所述的重氮甲烷是经气液分离器分出得到的气体，液体集中收集后用醋酸中和后作为废液处理。
进一步地，步骤3中的化合物2直接是步骤2中的反应所得产物。
进一步地，步骤3中所述(3R,4S)-苄基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯化合物3是经气液分离器分出的液体，气体则是重氮吸收反应部分多余的重氮甲烷废气用醋酸水溶液吸收后排入尾气处理系统。
进一步地，各步骤用到的微通道反应器长度均为4米，总容积均为40mL。
进一步地，各反应液进入微通道反应器中的流速是为0.1～20mL/min，各反应液在微通道反应器中的保留时间为2～400分钟。
进一步地，步骤1中的重氮反应温度为-15～60℃；步骤2中重氮吸收反应温度为-15～60℃；步骤3中的溴化反应温度为-15～60℃。
作为优选，(3R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酰氯化合物1浓度范围为0.1～5mol/L；各原料的摩尔比为：化合物1：N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺：KOH：HBr＝1:1-3:2-6:2-6。
本发明用到的反应原理如下：
我们利用(3R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酰氯1在微通道反应器中与原位生成的重氮甲烷反应，然后在微通道中与溴化氢进行溴代得到中间体3；可连续性生产的微通道反应技术可以使重氮甲烷应用于放大生产成为可能，可以极大地降低重氮甲烷及重氮中间体的危险性，使增碳溴化反应可以稳定量化进行。这些改进都极大地降低了工艺生产的安全隐患，提高了路线效率，降低了工艺成本，利于提高产品的手性纯度。该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。
附图说明
图1是本发明实施例中的微通道反应生产技术合成工艺示意图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
本发明提到的微通道反应技术包括微通道反应泵、混合器、气液分离器及微通道反应器系统模块均从拜耳-埃尔费尔德微技术公司采购。
实施例1
如图1所示，将N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(42.85g,200mmol)配成200mL DMF溶液(0.8mol/L)；将化合物1(29.58g,100mmol)配成200mL四氢呋喃溶液(0.5mol/L)；配制2.0mol/L氢氧化钾水溶液200mL；配制20.0mol/L的氢溴酸水溶液30mL；
设置泵1，泵2，泵3流速为5.0mL/min，泵4流速为0.75mL/min；微通道反应器1温度25℃，停留时间4min；微通道反应器2反应温度25℃，停留时间8min；微通道反应器3反应温度25℃，停留时间6.96min；将各反应溶液用泵泵入反应系统，在反应器出口处收集反应液并取样检测。HPLC结果显示产品液相纯度96.3％。
收集粗品溶液加入水296mL，用乙酸乙酯148mL萃取3次，合并有机相5％碳酸氢钠溶液148mL洗涤1次，饱和食盐水148mL洗涤1次，浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得化合物3(25.82g,纯度97.0％，收率70.7％)。
按实施例1的条件，改变用于溶解N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺的溶剂A和用于溶解酰氯的溶剂B，结果如实施例2-10所示：
实施例
溶剂A
溶剂B
收率
产品纯度
2
DMAC
THF
74.9％
98.3％
3
甲醇
THF
64.8％
95.6％
4
NMP
THF
75.2％
98.7％
5
异丙醇
THF
77.5％
98.4％
6
DMSO
DCM
68.3％
96.2％
7
DMSO
乙腈
73.5％
98.3％
8
DMSO
甲苯
68.5％
94.2％
9
乙醇
2-Me-THF
72.3％
97.9％
10
DMAC
2-Me-THF
69.2％
97.1％
实施例11
如图1所示，将N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(42.85g,180mmol)配成200mL DMSO溶液(0.8mol/L)；将化合物1(29.58g,100mmol)配成200mL四氢呋喃溶液(0.5mol/L)；配制2.0mol/L氢氧化钾水溶液200mL；配制15.0mol/L的氢溴酸水溶液30mL；
设置泵1，泵2，泵3流速为5.0mL/min，泵4流速为0.75mL/min；微通道反应器1温度25℃，停留时间4min；微通道反应器2反应温度25℃，停留时间8min；微通道反应器3反应温度25℃，停留时间6.96min；将各反应溶液用泵泵入反应系统，在反应器出口处收集反应液并取样检测。HPLC结果显示产品液相纯度98.4％。
收集粗品溶液加入水296mL，用乙酸乙酯148mL萃取3次，合并有机相5％碳酸氢钠溶液148mL洗涤1次，饱和食盐水148mL洗涤1次，浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得化合物3(28.11g,纯度98.6％，收率78.7％)。
按实施例11的方法，调整化合物1进料浓度和N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(Diazald)、氢氧化钾和氢溴酸的用量比,结果如实施例12-20所示：
实施例22
如图1所示，将N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(34.28g,160mmol)配成200mL DMSO溶液(0.8mol/L)；将化合物1(29.58g,100mmol)配成200mL四氢呋喃溶液(0.5mol/L)；配制1.2mol/L氢氧化钾水溶液200mL；配制10.0mol/L的氢溴酸溶液30mL；
设置泵1，泵2，泵3流速为5.0mL/min，泵4流速为0.75mL/min；微通道反应器1温度23℃，停留时间4min；微通道反应器2反应温度25℃，停留时间8min；微通道反应器3反应温度25℃，停留时间6.96min；将各反应溶液用泵泵入反应系统，在反应器出口处收集反应液并取样检测。HPLC结果显示产品液相纯度98.4％。
收集粗品溶液加入水296mL，用乙酸乙酯148mL萃取3次，合并有机相5％碳酸氢钠溶液148mL洗涤1次，饱和食盐水148mL洗涤1次，浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得化合物3(27.99g,纯度98.6％，收率77.9％)。
按实施例22的方法，更换微通道反应流速、反应器保留时间和反应器1,2,3的温度,结果如实施例11-23所示：