一种叔胺α位的芳基化方法
阅读说明：本技术 一种叔胺α位的芳基化方法 (Method for arylating alpha position of tertiary amine ) 是由 冯高峰 徐畅 沈方旗 于 2021-01-29 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种叔胺α位的芳基化方法,该方法首次以叔胺、苯甲腈衍生物为原料,使用无机碱,在有机溶剂中,可见光照射下搅拌一定时间,之后反应液经后处理,得到叔胺α位芳基化衍生物。本发明所用原料简单易得,反应条件绿色、温和,操作简单,不使用氧化剂和金属催化剂,反应体系不需要进行氮气保护和无水处理,具有很好工业化应用价值。(The invention discloses a method for arylating alpha-site of tertiary amine, which comprises the steps of taking tertiary amine and benzonitrile derivative as raw materials for the first time, stirring the raw materials for a certain time in an organic solvent under the irradiation of visible light by using inorganic base, and then carrying out post-treatment on reaction liquid to obtain the tertiary amine alpha-site arylated derivative. The method has the advantages of simple and easily obtained raw materials, green and mild reaction conditions, simple operation, no use of oxidant and metal catalyst, no need of nitrogen protection and anhydrous treatment of a reaction system, and good industrial application value.)
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种叔胺α位的芳基化方法。
背景技术
叔胺化合物是一类具有多样生物、生理活性的重要化合物,广泛的存在于天然和非天然产物中如尼美舒利、氟他胺等。功能化芳基叔胺尤其是脆弱基团(C–I，C–Br，C＝C，C≡C，C＝O，C＝N或/和C＝N等)修饰的芳基叔胺作为重要的有机原料在医药、农药、染料、材料等领域有着重要的应用，对其绿色高效、原子经济性合成一直是有机合成研究的重点之一。
近年来，化学工作者对叔胺的α位C-H进行了大量的修饰工作，所得叔胺衍生物可用于合成各类药物中间体。该方面的工作不仅丰富了叔胺类衍生物的种类，也拓展了叔胺在医药方面的应用。叔胺衍生物的合成具有非常重要的意义。然而，目前，对叔胺的α位C-H键的修饰多为金属催化等方法，其中大多数使用了昂贵的金属催化剂用于偶联反应并且通常需要高温反应。因此，需要发展一些简单绿色的方法对叔胺进行结构多样的修饰。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种叔胺α位的芳基化方法，所用原料简单易得，反应条件绿色、温和，操作简单，不使用氧化剂和金属催化剂，反应体系不需要进行氮气保护和无水处理，具有很好工业化应用价值。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种叔胺α位的芳基化方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，将叔胺、苯甲腈衍生物、碱混合后在可见光照射下搅拌反应，之后反应液经后处理，得到叔胺α位芳基化衍生物；所述叔胺α位芳基化衍生物的结构式为
中的一种；
其中，1≤n≤3且n为整数；
R1为H、甲基或卤原子，取代位置为邻位、间位、对位，包括单取代和多取代，R1取代位置优选为邻位单取代或多取代、间位单取代或多取代、对位取代；
R2包括但不限于氰基、甲氧基羰基，且R2基团为邻位单取代、间位单取代或对位取代；
R3为CmH2m+1，R4为CmH2m，1≤m≤5且m为整数。
所述有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的一种。
所述叔胺选自如下结构式中的一种：
所述叔胺、苯甲腈衍生物、碱的物质的量之比为2～4:1:2～4，优选为2:1:2。
所述苯甲腈衍生物包括但不限于1,2-氰基苯、1,3-二氰基苯、1,4-二氰基苯、4-氰基苯甲酸甲酯。
所述碱为无机碱，包括碳酸钠、醋酸钠、磷酸钾、醋酸钾、碳酸钾、碳酸铯和醋酸铯中的一种。
所述可见光为由LED产生的蓝光。
所述搅拌反应时间为15～40h，反应温度为室温。
所述后处理方法为：反应结束后，所生成的产物经萃取、旋蒸、柱层析、旋蒸、抽干，得到叔胺α位芳基化衍生物。
所述叔胺α位芳基化衍生物的结构式为如式(A)～式(L)所示结构式中的一种：
本发明的有益效果是：
(1)反应条件温和：将原料混合后在室温及蓝光照射下搅拌即可生成产物。
(2)反应条件绿色、操作简单：反应无需金属催化剂、无需氧化剂、反应体系无需进行除水和无氧操作。
(3)叔胺、苯甲腈衍生物简单易得，容易通过改变原料得到结构多样的且高纯度的叔胺衍生物。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步描述：
实施例1
考察不同碱对反应的影响和效果：在20mL反应管中依次加入磁子、1-苯基吡咯烷(0.75mmol)、对苯二腈(0.5mmol)、不同碱(0.75mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，在常温及蓝光照射下反应16小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，以1,3,5-三甲氧基苯为内标，用核磁共振氢谱计算收率，如表1所示。
表1
序号
碱
收率
实施例1-1
K<sub>3</sub>PO<sub>4</sub>
64％
实施例1-2
KOAc
56％
实施例1-3
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
66％
实施例1-4
Cs<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
81％
分析：通过对比显示，在其他条件相同的情下，使用Cs2CO3催化得到的产物产率最高，且廉价。
实施例1-4的产物经1H-NMR和13C-NMR确定，1H-NMR和13C-NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.21-7.16(m,2H),6.71(dd,J＝7.2,7.6Hz,1H),6.48(d,J＝7.6Hz,2H),4.78(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.80-3.75(m,1H),3.49-3.43(m,1H),2.51-2.43(m,1H),2.8-2.01(m,2H),1.97-1.92(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 150.5,146.7,132.5(×2),129.2(×2),126.8(×2),119.0,116.5,112.4(×2),110.6,62.8,49.2,35.9,23.1.
产物结构式为：
实施例2
考察不同溶剂对反应的影响和效果：在20mL反应管中依次加入磁子、1-苯基吡咯烷(1.5mmol)、对苯二腈(0.5mmol)、Cs2CO3、不同溶剂(5mL)，在常温及蓝光照射下反应16小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，以1,3,5-三甲氧基苯为内标，用核磁共振氢谱计算收率，如表2所示。
表2
序号
有机溶剂
Cs<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>用量
收率
实施例2-1
DMA
1.1mmol
87％
实施例2-2
DMSO
1mmol
36％
实施例2-3
DMF
1mmol
78％
实施例2-4
NMP
1mmol
77％
实施例2-5
CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>
1mmol
0％
分析：通过对比显示，在其他条件相同的情下，使用DMA做溶剂得到的产物产率最高，且廉价。
实施例3
考察不同反应物比例对反应的影响和效果：在20mL反应管中依次加入磁子、1-苯基吡咯烷(x mmol)、对苯二腈(0.5mmol)、Cs2CO3(y mmol)、不同的溶剂(5mL)，在常温及蓝光照射下反应16小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到目标产物。称重计算得到各产物收率，如表3所示。
表3
分析：通过对比显示，在其他条件相同的情下，使用叔胺:对苯二腈:Cs2CO3的比例为2:1:2时得到的产物产率高，且廉价。
实施例4
在20mL反应管中依次加入磁子、1-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷(1mmol)、对苯二腈(0.5mmol)、Cs2CO3(1mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，在常温及蓝光照射下反应15小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到目标产物，产率为60％。产物结构经1H-NMR和13C-NMR确定，1H-NMR和13C-NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.0,8.0,1.2Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),6.37(s,1H),6.09(s,2H),5.04(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),3.79-3.74(m,1H),3.47-3.41(m,1H),2.57-2.51(m,1H),2.21(s,6H),2.05-1.97(m,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 149.3,146.7,138.7,133.6,133.0,127.2,126.9,118.8,117.8,110.5(×2),110.0,61.5,49.5,35.3,23.2,21.7.
产物结构式为：
实施例5
在20mL反应管中依次加入磁子、1-(3-溴苯基)吡咯烷(1mmol)、对苯二腈(0.5mmol)、Cs2CO3(1mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，在常温及蓝光照射下反应40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，再旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到目标产物，产率为50％。产物结构经1H-NMR和13C-NMR确定，1H-NMR和13C-NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.78(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.62(dd,J＝2.0,2.0Hz,1H),6.30(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.74(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),3.72-3.67(m,1H),3.42-3.38(m,1H),2.48-2.40(m,1H),2.06-1.89(m,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 149.6,147.9,132.6(×2),130.4,126.7(×2),123.3,119.3,118.9,115.1,111.2,110.8,62.7,49.3,35.9,23.0.
产物结构式为：
实施例6
在20mL反应管中依次加入磁子、1-(3-氯苯基)吡咯烷(1mmol)、对苯二腈(0.5mmol)、Cs2CO3(1mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，在常温及蓝光照射下反应40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，再旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到目标产物，产率为54％，产物结构经1H-NMR和13C-NMR确定，1H-NMR和13C-NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.64(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),6.45(dd,J＝2.4,2.0Hz,1H),6.27(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.74(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.73-3.68(m,1H),3.45-3.38(m,1H),2.50-2.41(m,1H),2.05-2.02(m,2H),1.95-1.89(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 149.7,147.7,135.0,132.6(×2),130.1,126.7(×2),118.9,116.4,112.3,110.8,62.7,49.3,35.8,23.0.
产物结构式为：
实施例7
在20mL反应管中依次加入磁子、1-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷(1mmol)、邻苯二腈(0.5mmol)、Cs2CO3(1mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，在常温及蓝光照射下反应40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，再旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到目标产物，产率为51％，产物结构经1H-NMR和13C-NMR确定，1H-NMR和13C-NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.0,8.0,1.2Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),6.37(s,1H),6.09(s,2H),5.04(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),3.79-3.74(m,1H),3.47-3.41(m,1H),2.57-2.51(m,1H),2.21(s,6H),2.05-1.97(m,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 149.3,146.7,138.7,133.6,133.0,127.2,126.9,118.8,117.8,110.5(×2),110.0,61.5,49.5,35.3,23.2,21.7.
产物结构式为：
实施例8
在20mL反应管中依次加入磁子、1-苯基吡咯烷(1mmol)、间苯二腈(0.5mmol)、Cs2CO3(1mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，在常温及蓝光照射下反应40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，再旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到目标产物，产率为48％，产物结构经1H-NMR和13C-NMR确定，1H-NMR和13C-NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.56-7.50(m,3H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.21-7.17(m,2H),6.72(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),6.49(d,J＝7.6Hz,2H),4.76(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),3.80-3.75(m,1H),3.48-3.42(m,1H),2.50-2.41(m,1H),2.07-2.00(m,2H),1.95-1.91(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 146.7,146.5,130.6(×2),129.7,129.4,129.2(×2),119.1,116.6,112.6(×2),112.5,62.5,49.3,36.0,23.1.
产物结构式为：
实施例9
在20mL反应管中依次加入磁子、1-苯基氮杂环庚烷(1mmol)、对苯二腈(0.5mmol)、Cs2CO3(1mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，在常温及蓝光照射下反应15小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到目标产物，产率为60％。产物结构经1H-NMR和13C-NMR确定，1H-NMR和13C-NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(dd,J＝7.2,7.2,0.8Hz,2H),6.70(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,2H),4.68(dd,J＝12.0,6.0Hz,1H),3.91(dd,J＝17.6,4.0Hz,1H),3.56-3.49(m,1H),2.52-2.45(m,1H),2.03-1.73(m,5H),1.58-1.48(m,1H),1.46-1.30(m,1H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.2,148.5,132.7(×2),129.3(×2),126.7(×2),119.0,116.1,111.4(×2),110.5,63.0,45.3,38.2,29.6,28.3,26.6.
产物结构式为：
实施例10
在20mL反应管中依次加入磁子、1-(萘-2-基)吡咯烷(1mmol)、对苯二腈(0.5mmol)、Cs2CO3(1mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，在常温及蓝光照射下反应15小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到目标产物，产率为55％，产物结构经1H-NMR和13C-NMR确定，1H-NMR和13C-NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.67-7.56(m,5H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.37-7.33(m,1H),7.21-7.17(m,1H),6.82(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),4.90(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),3.88-3.83(m,1H),3.59-3.53(m,1H),2.55-2.45(m,1H),2.10-1.94(m,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 150.4,144.5,134.9,132.5(×2),128.9,127.6,126.8(×2),126.6,126.4,126.0,121.9,119.0,115.9,110.7,106.0,62.8,49.4,36.0,23.2.
产物结构式为：
实施例11
在20mL反应管中依次加入磁子、4-苯基吗啉(1mmol)、对苯二腈(0.5mmol)、Cs2CO3(1mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，在常温及蓝光照射下反应15小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到目标产物，产率为30％，产物结构经1H-NMR和13C-NMR确定，1H-NMR和13C-NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(dd,J＝8.8,8.8Hz,2H),6.89(d,J＝7.6Hz,2H),6.88(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),4.44-4.41(m,1H),3.98-3.94(m,3H),3.65-3.60(m,1H),3.42(dt,J＝12.4,3.6Hz,1H),3.15-3.09(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 150.4,144.9,132.2(×2),129.0(×2),128.6(×2),122.4,121.1(×2),118.7,111.1,72.6,67.6,61.4,52.6.
产物结构式为：
实施例12
在20mL反应管中依次加入磁子、N,N-二甲基苯胺(1mmol)、对苯二腈(0.5mmol)、Cs2CO3(1mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，在常温及蓝光照射下反应15小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到目标产物，产率为43％，产物结构经1H-NMR和13C-NMR确定，1H-NMR和13C-NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝7.6Hz,2H),7.28(dd,J＝8.0,8.0Hz,2H),6.80(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),4.62(s,2H),3.09(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.2,145.0,132.5(×2),129.4(×2),127.4(×2),118.9,117.3,112.5(×2),110.8,56.7,38.9.
产物结构式为：
实施例13
在20mL反应管中依次加入磁子、1-苯基吡咯烷(1mmol)、邻苯二腈(0.5mmol)、Cs2CO3(1mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，在常温及蓝光照射下反应40小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到目标产物，产率为48％，产物结构经1H-NMR和13C-NMR确定，1H-NMR和13C-NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.70(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.47(ddd,J＝7.6,7.6,1.6Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),7.18-7.14(m,2H),6.68(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),6.44(d,J＝8.0Hz,2H),5.05(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),3.81-3.76(m,1H),3.49-3.43(m,1H),2.63-2.53(m,1H),2.09-1.98(m,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 149.0,146.5,133.6,133.0,129.1(×2),127.3,126.8,117.7,116.6,112.5(×2),110.1,61.5,49.4,35.3,23.3.
产物结构式为：
实施例14
在20mL反应管中依次加入磁子、1-苯基吡咯烷(1mmol)、对氰基苯甲酸甲酯(0.5mmol)、Cs2CO3(1mmol)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，在常温及蓝光照射下反应15小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到目标产物，产率为11％，产物结构经1H-NMR和13C-NMR确定，1H-NMR和13C-NMR数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.17–7.12(m,2H),6.66(t,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝8.0Hz,2H),4.75(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.76-3.71(m,1H),3.43(q,J＝8.0Hz,1H),2.45-2.38(m,1H),2.05-1.96(m,2H),1.95-1.92(m,1H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm 167.0,150.2,146.9,129.9(×2),129.1(×2),128.7,126.0(×2),116.2,112.4(×2),62.9,52.0,49.2,35.9,23.2.
产物结构式为：
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。