阅读说明：本技术 一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物 (Preparation method of larotinib intermediate and intermediate compound ) 是由 钟桂发 于 2020-08-10 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种如V所示拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物,该方法包括以2,5-二氟溴苯与N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸酯为起始原料,进行偶联,脱保护基关环,还原,脱羧得到式V所示的化合物。本发明的制备方法新颖,成本低,原料廉价易得,产率高,适于大规模工业化生产。<Image he="302" wi="700" file="DSA0000216300810000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention discloses a preparation method of a larotinib intermediate shown as V and an intermediate compound, and the method comprises the steps of taking 2, 5-difluorobromobenzene and N-tert-butoxycarbonyl-L-pyroglutamic acid ester as starting raw materials, coupling, deprotection, ring closing, reduction and decarboxylation to obtain the compound shown as the formula V. The preparation method is novel, low in cost, cheap and easily available in raw materials, high in yield and suitable for large-scale industrial production.)

一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物

技术领域

本发明具体的涉及一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物。

背景技术

拉罗替尼(larotrectinib)是一种可口服的、选择性的、ATP竞争性的原肌球蛋白受体激酶TRK的有效抑制剂，于2018年11月获得美国食品和药物管理局FDA批准上市，用于治疗带有NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤。这意味着拉罗替尼并不仅仅是可用于治疗某一种具体部位的肿瘤，而是可用于治疗带有某种基因特征或某种生物标记的一类肿瘤，包括结肠、肺、胰腺、甲状腺、唾液和胃肠癌等17种癌症有效。现已成为第一个获得FDA批准的具有重大突破性疗法的抗癌药物。

(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷是拉罗替尼的关键中间体，目前罗拉替尼的合成通常都是采用一定的工艺路线先制备(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷进行后续的合成，最终制得拉罗替尼。

目前，制备(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷，主要有以下三条合成路线：

一、WO2010048314的合成路线如下：

该路线以2，5-二氟溴苯为起始原料，以(-)-Sparteine为手性诱导试剂合成(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷。该路线使用昂贵(-)-Sparteine，成本高昂，操作繁琐，反应条件苛刻(需要无水无氧，低温-78度)，不适用工业化生产。

二、US20160168156的合成路线如下：

该路线以2，5-二氟溴苯为起始原料，以(S)-2-叔丁基磺酰胺手性诱导试剂，经过多步合成(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷，并且制备过程中需要使用价格贵的(S)-2-叔丁基磺酰胺，同时需要使用危险的三乙基硼氢化锂以及-78度的低温反应，反应条件苛刻，成本高，不适用工业化生产。

三、WO2017201241的合成路线如下：

该路线以2，5-二氟苯甲醛与(R)-2-叔丁基磺酰胺缩合成亚胺，接着与(1，3-二氧戊烷-2-乙基)溴化镁进行加成反应，再经环化以及还原得到(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷，制备过程中使用了价格昂贵的格式试剂，生产成本较高，也不适用于工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的拉罗替尼中间体的制备方法中，试剂价格贵，成本较高，产率较低等缺陷，而提供了一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物。本发明的制备方法成本低，原料廉价易得，产率较高，适于工业化生产。

因此，本发明涉及一种如式V所示的拉罗替尼中间体的制备方法，其特征在于包含下列步骤：有机溶剂中，在催化剂作用下，式IV所示的化合物进行脱羧反应，即可；

其中，所述的化合物IV的脱羧反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，加入催化剂和式IV所示的化合物进行反应，即可；其中，所述的较佳的催化剂与式IV所示的化合物的物料摩尔比0.05～0.3∶1；所述的较佳的催化剂为2-环己烯-1-酮、苯乙酮、4-甲基苯乙酮、4-甲基-2-戊酮或左旋香芹酮；所述的较佳的有机溶剂为二甲苯、均三甲苯、环己醇或聚乙二醇；所述的较佳的反应的温度为100～200℃；所述的较佳的反应的时间以检测反应完成为止。

本发明中，所述的化合物IV制备方法，其特征在于包含下列下列方法制得：

(1)其中，R为乙基，所述的化合物II的还原反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，加入催化剂和化合物II，在氢气作用下，或者还原剂作用下，反应制得化合物III，化合物III在碱作用下脱掉R，得化合物IV，即可；其中，所述的较佳的催化剂与式II所示的化合物的物料质量比0.01～0.3∶1；所述的较佳的催化剂为钯碳、氢氧化钯、铂碳、二氧化铂、雷尼镍或铑碳；所述的较佳的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；所述的较佳的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、碳酸钾或碳酸铯；所述的较佳的氢气的压力为1～20个大气压；所述的较佳的有机溶剂为C₁～C₅的烷基醇溶剂；所述的较佳的反应的温度为25～100℃；所述的较佳的反应的时间以检测反应完成为止；

(2)其中，R为苄基，所述的化合物II的还原反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，加入催化剂和化合物II，在氢气作用下，反应制得化合物IV，即可；其中，所述的较佳的催化剂与式II所示的化合物的物料质量比0.01～0.3∶1；所述的较佳的催化剂为钯碳、氢氧化钯、铂碳、二氧化铂、雷尼镍或铑碳；所述的较佳的氢气的压力为1～20个大气压；所述的较佳的有机溶剂为C₁～C₅的烷基醇溶剂；所述的较佳的反应的温度为25～100℃；所述的较佳的反应的时间以检测反应完成为止。

本发明中，所述的化合物II由下列方法制得：有机溶剂中，化合物I在酸作用下，进行如下所示的反应，即可；

其中，所述的化合物I进行脱叔丁氧羰基反应和关环反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，化合物I在酸作用下，进行脱叔丁氧羰基反应和关环反应，即可；其中，所述的较佳的酸为三氟乙酸、苯磺酸、甲磺酸、盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液、氯化氢二氧六环溶液或溴化氢乙酸溶液；所述的较佳的有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、二氧六环或C₁～C₅的烷基醇溶剂；所述的较佳的反应的温度为-20～50℃；所述的较佳的反应的时间以检测反应完成为止。

本发明中，所述的化合物I由下列方法制得：在有机金属试剂作用下，2，5-二氟溴苯和N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸酯在有机溶剂中进行如下所示的反应，即可；

其中，所述的2，5-二氟溴苯与N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸酯的偶联反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：在有机金属试剂作用下，2，5-二氟溴苯和N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸酯在有机溶剂中进行偶联反应，即可；其中，所述的较佳的有机金属试剂为异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁氯化锂、乙基溴化镁，乙基氯化镁、甲基氯化镁、苯基溴化镁、正丁基锂或叔丁基锂；所述的较佳的有机溶剂为C₁～C₅的醚类溶剂；所述的较佳的反应的温度为-78～25℃；所述的较佳的反应的时间以检测反应完成为止。

上述各反应完成后，进行的后处理过程均为常规操作，即可得到纯的目标化合物。

本发明中，所述的拉罗替尼中间体的制备方法，其路线较佳的如下所示：

本发明进一步涉及制备拉罗替尼的中间体化合物Ia、Ib、IIa、IIb和III，其结构式分别如下所示：

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的制备方法原料廉价易得，产率较高，路线新颖，在合成过程中得到多个全新的中间体，切中间体的性质稳定，适于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

下述各实施例中，所述的室温为20～35℃。

实施例1 中间体I(Ia，Ib)的合成

Ia的合成：在500mL三口瓶中，加入对2，5-二氟溴苯19.3g(0.1mol)和四氢呋喃160ml，冷却至0度，开始滴加异丙基氯化镁60ml(2M的THF溶液，0.12mol)，滴加完毕后，继续反应2h；然后滴加N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯25.7g(0.1mol)四氢呋喃80ml溶液，滴加完毕后，0度反应4h，TLC显示反应完全。向反应混合物中滴加2N的盐酸溶液50ml，搅拌20分钟，分液，水相再用甲基叔丁基醚120ml萃取两次，合并有机相，并用饱和食盐水60ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到油状物Ia 35.2g，产率95％，纯度99％。

¹HNMR(400Hz，CDCl₃)δ：6.82-7.58(m，3H)，4.12-5.41(m，4H)，2.95-3.20(m，2H)，1.96-2.42(m，2H)，1.21-1.46(m，12H)；[M+H⁺]：372.3。

Ib的合成：在500mL三口瓶中，加入对2，5-二氟溴苯19.3g(0.1mol)和四氢呋喃160ml，冷却至0度，开始滴加异丙基氯化镁60ml(2M的THF溶液，0.12mol)，滴加完毕后，继续反应2h；然后滴加N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸苄酯32g(0.1mol)四氢呋喃80ml溶液，滴加完毕后，0度反应4h，TLC显示反应完全。向反应混合物中滴加2N的盐酸溶液50ml，搅拌20分钟，分液，水相再用甲基叔丁基醚120ml萃取两次，合并有机相，并用饱和食盐水60ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到白色固体Ia 40.2g，产率93％，纯度98.1％。

¹HNMR(400Hz，CDCl₃)δ：7.52(m，1H)，7.33(m，5H)，7.20(m，1H)，7.09(m，1H)，5.18(m，3H)，4.42(m，1H)，3.05(m，2H)，2.30(m，1H)，2.06(m，1H)，1.40(s，9H)；[M+H⁺]：434.2

按照上述化合物Ia的制备方法，采用不同的有机金属试剂、不同溶剂和不同反应温度，制备式Ia化合物，反应结果如下表所示：

实施例2 中间体II(IIa、IIb)的合成

IIa的合成：在250ml烧瓶中，加入化合物Ia 18.6g(0.05mol)和二氯甲烷15ml，冷却至0度，滴加三氟乙酸15ml(0.2mol)。滴加完毕后，0度搅拌反应，TLC跟踪反应至化合物Ia原料消失。接着用10％的氢氧化钠溶液调PH值至8，加入二氯甲烷80ml分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次50ml，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到IIa11.6g，产率92％，纯度98.3％。

¹HNMR(400Hz，CDCl₃)δ：7.72-7.81(m，1H)，7.05-7.17(m，2H)，4.85-4.95(m，1H)，4.25(q，2H)，3.14-3.26(m，1H)，3.00-3.12(m，1H)，2.31-2.45(m，1H)，2.15-2.32(m，1H)，1.34(t，3H)；[M+H⁺]：254.2。

IIb的合成：在250ml烧瓶中，加入化合物Ib 21.6g(0.05mol)和二氯甲烷15ml，冷却至0度，滴加三氟乙酸15ml(0.2mol)。滴加完毕后，0度搅拌反应，TLC跟踪反应至化合物Ib原料消失。接着用10％的氢氧化钠溶液调PH值至8，加入二氯甲烷80ml分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次50ml，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到IIb14g，产率89％，纯度98.6％。

¹HNMR(400Hz，CDCl₃)δ：7.76(m，1H)，7.35(m，5H)，7.06(m，2H)，5.22(s，2H)；4.89(m，1H)，3.15(m，1H)，3.04(m，1H)，2.35(m，1H)，2.25(m，1H)；[M+H⁺]：316.3。

按照上述化合物IIa的制备方法，采用不同的酸，不同反应温度和不同溶剂，制备式IIa化合物，反应结果如下表所示：

酸	溶剂	温度	产率
				苯磺酸	四氢呋喃	25度	78％
甲磺酸	四氢呋喃	0度	80％
				氯化氢甲醇溶液(4M)	甲醇	0度	75％
氯化氢乙醇溶液(4M)	乙醇	0度	79％
				氯化氢乙酸乙酯溶液(2M)	乙酸乙酯	0度	85％
氯化氢二氧六环溶液(4M)	二氧六环	0度	81％
				溴化氢乙酸溶液(33wt％)	四氢呋喃	0度	73％

实施例3 中间体IV的合成

方法一：

在氢化反应釜中加入化合物IIa 10g(0.04mol)、10％钯碳1g和甲醇150ml加氢到5个大气压，室温反应5h，TLC跟踪反应至原料消失。过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到III9.7g，产率95％，纯度99％。

或者采用以下方法制备III：

在250ml烧瓶中，加入化合物IIa 5.0g(0.02mol)，甲醇50ml和乙酸20ml，冷却至-40度，分批加硼氢化钠1.52g(0.04mol)。滴加完毕后，搅拌1h后，升至0度搅拌2h，TLC跟踪反应至化合物IIa原料消失。接着用10％的碳酸钠溶液调淬灭，减压浓缩，加入水，甲基叔丁基醚萃取，硅胶柱层析分离得到III 4.5g，产率90％，纯度98.5％。

在100ml反应瓶中加入化合物III 5.1g(0.02mol)和甲醇30ml，加入氢氧化钠4g(0.1mol)溶于3ml水的溶液，氮气保护下室温搅拌过夜，TLC监测反应完全。冷却至5到10度，加入稀盐酸调PH值，减压浓缩除去甲醇和水得到粗产品，硅胶柱层析分离得到IV 4.3g，产率94％，纯度98％。

¹HNMR(400Hz，D₂O)δ：7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(m，2H)，5.05(m，1H)；4.60(m，1H)，2.58(m，3H)，2.35(m，1H)，2.25(m，1H)；[M+H⁺]：228.1。

方法二：

在氢化反应釜中加入化合物IIb 10g(0.032mol)、10％钯碳1g和甲醇150ml加氢到5个大气压，室温反应5h，TLC跟踪反应至原料消失。过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离得到IV6.3g，产率87％，纯度98％。

按照上述化合物IV的制备方法，采用不同催化剂，不同溶剂和不同氢气压力，制备式IV化合物，反应结果如下表所示：

催化剂	溶剂	氢气压力(个)	产率
				钯碳	乙醇	5	94％
钯碳	异丙醇	5	85％
				钯碳	甲醇	2	75％
钯碳	甲醇	8	68％
				氢氧化钯	甲醇	5	88％
铂碳	甲醇	5	92％
				二氧化铂	甲醇	5	88％
雷尼镍	甲醇	5	53％
				铑碳	甲醇	5	86％

实施例4 中间体V的合成

在100ml反应瓶中加入化合物IV 8.6g(0.038mol)、环己醇25ml及2-环己烯-1-酮1ml，氮气保护下加热至160度反应10h，TLC监测反应完全。冷却至室温，加入乙酸乙酯和稀盐酸，分液，水层用稀氢氧化钠溶液调PH值至10，二氯甲烷萃取3次，每次100ml，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到液体V 5.9g，产率85％，纯度99％，ee值99％。

¹HNMR(400Hz，CDCl₃)δ：7.28(m，1H)，6.96(m，1H)，6.88(m，1H)；4.45(t，J＝7.6Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.24(m，1H)，3.13(m，1H)，2.28(m，1H)，1.95(m，2H)，1.71(m，1H)；[M+H⁺]：184.2。

按照上述化合物V的制备方法，采用不同催化剂，不同溶剂和不同反应温度，制备式V化合物，反应结果如下表所示：

催化剂	溶剂	温度	产率
				2-环己烯-1-酮	二甲苯	140度	53％
2-环己烯-1-酮	均三甲苯	160度	60％
				2-环己烯-1-酮	聚乙二醇	160度	82％
苯乙酮	环己醇	160度	62％
				4-甲基苯乙酮	环己醇	160度	61％
4-甲基-2-戊酮	环己醇	130度	52％
				左旋香芹酮	环己醇	160度	84％