一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法
阅读说明：本技术 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法 (Synthesis method of (R) -2- (2, 5-difluorophenyl) pyrrolidine ) 是由 开永平 文兆峰 鲁刚 柴宝红 范银彬 于 2020-12-10 设计创作，主要内容包括：本发明属于化学制药技术领域,涉及一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法。所述的合成方法包括如下步骤：(1)式1化合物与手性诱导试剂(R)-叔丁基亚磺酰胺经过脱水缩合反应得到式2化合物；(2)式2化合物与格式试剂加成反应得到式3化合物；(3)式3化合物与三氟乙酸和三乙基硅烷还原/合环反应得到式4化合物；(4)将式4化合物用(D)-苹果酸拆分,即可得式5的EE>98％的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷*D苹果酸盐化合物；(5)式5化合物再经过氢氧化钠溶液游离,即可得(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。利用本发明的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法,能够成本低、光学纯度高、简化后续分离过程、原料易得、工艺条件温和、适于规模化生产的合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。(The invention belongs to the technical field of chemical pharmacy, and relates to a synthetic method of (R) -2- (2, 5-difluorophenyl) pyrrolidine. The synthesis method comprises the following steps: (1) the compound of the formula 1 and a chiral inducing reagent (R) -tert-butyl sulfenamide are subjected to dehydration condensation reaction to obtain a compound of a formula 2; (2) carrying out addition reaction on the compound shown in the formula 2 and a Grignard reagent to obtain a compound shown in a formula 3; (3) the compound in the formula 3 is subjected to reduction/cyclization reaction with trifluoroacetic acid and triethylsilane to obtain a compound in a formula 4; (4) resolving the compound of formula 4 with (D) -malic acid to obtain (R) -2- (2, 5-difluorophenyl) pyrrolidine D malate compound with EE > 98% of formula 5; (5) and dissociating the compound of the formula 5 by using a sodium hydroxide solution to obtain the (R) -2- (2, 5-difluorophenyl) pyrrolidine. The synthesis method of (R) -2- (2, 5-difluorophenyl) pyrrolidine has the advantages of low cost, high optical purity, simplified subsequent separation process, easily obtained raw materials, mild process conditions and suitability for large-scale production.)
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，涉及一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法。
背景技术
2019年9月23日，拜尔公司宣布，旗下肿瘤精准治疗药物larotrectinib获得欧盟的上市许可。Larotrectinib作为首个口服TRK抑制剂，专门用于治疗具有NTRK基因融合的肿瘤，是欧盟首个批准的不区分肿瘤类型的抗癌药物。
与以往靶向药物最大的不同是，Larotrectinib不是针对某个解剖位置的肿瘤，而是作为一款广谱肿瘤药来开发，用于所有携带NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者。
TRK基因融合指的是由于染色体变异，导致NTRK基因家族成员(NTRK1、NTRK2、NTRK3)与另一个不相关的基因融合在一起，产生构象激活的异常TRK融合蛋白。TRK融合蛋白作用为肿瘤驱动因子，驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长。NTRK基因融合可以发生在身体的任何部位，因此，TRK融合肿瘤可能出现在多种成人和儿童实体瘤中。据市场相关人士表示，NTRK突变发生在大多数实体瘤类型的不到1％，但在某些罕见癌症如成人唾液癌和婴儿纤维肉瘤中很常见。在美国，每年估计有2000至3000人患有与NTRK相关的癌症。TRK融合在肿瘤发生早期即出现，并在肿瘤生长和播散过程中持续存在。
Larotrectinib作为一种强效、口服、选择性原肌球蛋白受体激酶(TRKs)抑制剂，旨在直接靶向TRK(包括TRKA、TRKB、和TRKC)，关闭导致TRK融合肿瘤生长的信号通路。目前Larotrectinib已被证明在广泛的年龄和肿瘤类型的TRK融合癌症中，具有持久的抗肿瘤活性作用和良好的耐受性，对肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、GIST、结肠癌、软组织肉瘤、涎腺肿瘤和婴儿纤维肉瘤等17种肿瘤，治疗有效率可高达75％。
Larotrectinib的结构式如下：
而如下结构的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷是其合成过程中最为重要，也是成本占比最高的中间体。
在现有技术中，(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成主要有如下两种方法：
方法1：
该合成方法存在以下问题：工艺路线太长，原料昂贵，手性还原的选择性较差，DE值80％左右，必须经过柱层析才能分离掉非对映异构体，合环反应用到金属化合物氢化钠，安全性也不是很好。
方法2：
该合成方法存在以下问题：手性还原过程中用到贵重金属和配位化合物，价格昂贵，不易回收；合成过程中用到SEC-BuLi，这是一种非常活泼/危险的有机金属化合物，因此该步骤需要深冷(-78度)，因此成本和工业生产可操行性较弱。
发明内容
本发明的目的是提供一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，以能够成本低、光学纯度高、简化后续分离过程、原料易得、工艺条件温和、适于规模化生产的合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。
为实现此目的，在基础的实施方案中，本发明提供一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，所述的合成方法包括如下步骤：
(1)式1化合物与手性诱导试剂(R)-叔丁基亚磺酰胺经过脱水缩合反应得到式2化合物；
(2)式2化合物与格式试剂加成反应得到式3化合物；
(3)式3化合物与三氟乙酸和三乙基硅烷还原/合环反应得到式4化合物；
(4)将式4化合物用(D)-苹果酸拆分，即可得式5的EE>98％的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷*D苹果酸盐化合物；
(5)式5化合物再经过氢氧化钠溶液游离，即可得(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷
本发明的相关原理如下：
(1)式2化合物的合成：
式1化合物与手性诱导试剂(R)-叔丁基亚磺酰胺经过脱水缩合反应得到式2化合物。
1)可采用钛酸乙酯做脱水剂，用四氢呋喃做溶剂，脱水缩合得到席夫碱式2化合物。
反应条件：2,5-二氟苯甲醛溶解在5体积四氢呋喃中，加入2当量钛酸乙酯，加入1.5当量R-叔丁基亚磺酰胺，加热到65度，氮气保护，常压反应2小时。
2)可采用钛酸异丙酯做脱水剂，用四氢呋喃做溶剂，脱水缩合得到席夫碱式2化合物。
反应条件：2,5-二氟苯甲醛溶解在5体积四氢呋喃中，加入2当量钛酸异丙酯，加入1.5当量R-叔丁基亚磺酰胺，加热到65度，氮气保护，常压反应2小时。
3)可采用无水硫酸铜做脱水剂，用二氯甲烷做溶剂，脱水缩合得到席夫碱式2化合物。
反应条件：2,5-二氟苯甲醛和R-叔丁基亚磺酰胺1:1.2当量溶解在二氯甲烷中，加入2.5当量无水硫酸铜，加热到30-40度反应，3-4小时反应完成。
(2)式3化合物的合成：
式2化合物与格式试剂加成反应得到式3化合物。
1)2-(2-溴乙基)-1,3-二氧杂环己烷与金属镁粉在四氢呋喃溶液中制成1M的格式试剂，也可用2-(2-溴乙基)-1,3-二恶烷和金属镁粉在四氢呋喃中制成1M的格式试剂，加成反应的溶剂可选用四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷，优选四氢呋喃。
2)席夫碱与格式试剂的反应配比优选1:1.5当量。
3)加成反应温度优选-30度，反应时间3-5小时，手性选择性最好。
(3)式4化合物的合成：
式3化合物具有很高的手性选择性，DE值>90％,与三氟乙酸和三乙基硅烷还原/合环反应得到式4化合物。
1)脱手性诱导试剂和缩醛优选三氟乙酸和水的体系，优选体积比例95:5。
2)还原试剂优选三乙基硅烷。
3)反应温度优选0-30度，反应时间12-24小时。
(4)式5化合物的合成：
式4化合物有非常高的手性选择性，EE>90％，用(D)-苹果酸拆分,即可得式5的EE>98％的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷*D苹果酸盐化合物。
1)拆分试剂手性酸可用D-酒石酸，D-苹果酸，D-扁桃酸，优选D-苹果酸。
2)醇类溶剂优选乙醇，5-10体积为最佳。
3)反应温度25度到70度。
采用D-苹果酸进行拆分，用乙醇做溶剂拆分结晶，可得到高手性选择性RD有机盐。
(5)式6化合物的合成：
式5化合物可得>98％DE值的高选择性，再经过氢氧化钠溶液游离，即可得高品质larotrectinib合成中的关键中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，化学纯度>98％，光学纯度>98％。
此步骤尝试甲醇/氢氧化钠、四氢呋喃/氢氧化锂、二氯甲烷/三乙胺等反应体系，优选甲醇/氢氧化钠。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其中步骤(1)中，
用钛酸乙酯做脱水剂，用四氢呋喃做溶剂，脱水缩合得到式2化合物；
或用钛酸异丙酯做脱水剂，用四氢呋喃做溶剂，脱水缩合得到式2化合物；
或用无水硫酸铜做脱水剂，用二氯甲烷做溶剂，脱水缩合得到式2化合物。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其中步骤(2)中，2-(2-溴乙基)-1,3-二氧杂环己烷与金属镁粉在四氢呋喃溶液中制成格式试剂，也可用2-(2-溴乙基)-1,3-二恶烷和金属镁粉在四氢呋喃中制成格式试剂，加成反应的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一种或几种。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其中步骤(3)中，三氟乙酸和水的体积比为90:10-99:1。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其中步骤(3)中，反应温度为0-30℃，反应时间为12-24小时。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其中步骤(4)中，拆分反应的温度为25-70℃。
本发明的有益效果在于，利用本发明的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，能够成本低、光学纯度高、简化后续分离过程、原料易得、工艺条件温和、适于规模化生产的合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。
本发明旨在解决新型抗癌药Larotrectinib合成中关键中间体(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成问题，提出了一种高选择性的不对称合成方法，通过醛与手性诱导试剂叔丁基亚磺酰胺脱水缩合生成席夫碱，然后与格式试剂加成反应，得到高选择性的目标化合物(粗品光学纯度EE>90％)，再通过温和条件关环、还原一步进行反应，再经过D-苹果酸拆分一次，即可得到高化学纯度、高光学纯度的苹果酸盐。与现有报道的工艺相比，本发明的方法更简单，步骤更短，避免了贵金属催化剂和金属有机化合物的使用，安全性更好，所得(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷手性纯度更好、易于拆分。
附图说明
图1为实施例5制备得到的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的高效液相色谱(HPLC)检测结果图。
图2为实施例5制备得到的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的质谱(MS)检测结果图。
图3为实施例5制备得到的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的核磁氢谱(H-NMR)检测结果图，上图为400MHz氘代氯仿做溶剂检测的核磁氢谱全图，下图为上图中部分区域放大图。
图4为实施例5制备得到的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的手性纯度EE检测结果图，上图为消旋体HPLC谱图，中图为纯品HPLC谱图，下图为上图与中图的叠加放大图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作出进一步的说明。
实施例1：式2化合物的合成
洗净烘干的三口烧瓶中，将60克2,5-二氟苯甲醛、76.6克R-叔丁基亚磺酰胺、1.0克PPTS、169克无水硫酸铜，溶解在500毫升二氯甲烷中，油浴加热至40摄氏度，搅拌，回流反应3-5小时，TLC/HPLC监测反应完成。产物过滤，减压浓缩。溶解后水洗分层；饱和食盐水洗，分层；无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到式2化合物席夫碱100.5克(淡黄色油状物)，收率为97％，不用进一步纯化，可直接进行下步反应。
实施例2：式3化合物的合成
100.5克式2席夫碱化合物，溶解在500毫升四氢呋喃中，氮气保护，降温至-30摄氏度，缓慢滴加1.5当量1mol/L的格式试剂，保持温度-30度左右，滴加完成后，恒温反应2-3小时，TLC/HPLC检测反应完成。饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品化合物141.0克(淡黄色油状物)(DE>90％),收率>95％。
实施例3：式4化合物的合成
141.0克式3化合物，搅拌，缓慢加入3L三氟乙酸和水的混合物(TFA:H2O体积比＝95:5)，搅拌1-2小时，控温25摄氏度。缓慢滴加三乙基硅烷363克，控制温度30-40摄氏度，滴加完成后控温30摄氏度搅拌12-24小时，HPLC检测反应完成。减压浓缩，得到粗品化合物106克(棕褐色液体)。不用进一步纯化，可直接进行下步反应。
实施例4：式5化合物的合成
106克式4化合物，加入1.06升无水乙醇，加热，加入78.5克D-苹果酸，加热回流至完全溶解，搅拌降温至室温，搅拌2-3小时，过滤，得(RR)-2,5-二氟苯并吡咯烷*苹果酸盐，用冷的乙醇搅洗2-3次，烘干，得到79.5克(类白色结晶)苹果酸盐化合物，DE>98％。
实施例5：式6化合物的合成
79.5克式5苹果酸盐化合物，加入400毫升甲醇，缓慢滴加1N的氢氧化钠水溶液300毫升，搅拌1小时，测得混合溶液pH值14。减压浓缩，依次加入500毫升甲基叔丁基醚萃取三次，有机相合并，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到淡黄色油状物(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷44.5克，收率96.95％。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.241-7.286(m,1H)6.926-6.983(m,1H)6.832-6.891(m,1H)4.395-4.433(m,1H)3.145-3.188(m,1H)3.052-3.095(m,1H)2.249-2.281(m,1H)2.072(s,1H)1.845-1.915(m,2H)1.625-1.656(m,1H)；LCMS(m/z,184.1,M+1)；化学纯度HPLC＝99.09％(Agilent 1100，YMC ODS-AQ 3UM 120A4.6×50MM，210nm，ACN/H2O/缓冲液)；手性纯度HPLC＝98.73％(Shimadzu LC 20A QA&QC-HPLC-15,0.46cm I.D.×15cm L×5μm,220nm,10mM磷酸氢二铵(pH8.0)/乙腈)。其高效液相色谱、质谱、核磁氢谱、手性纯度EE检测结果分别如图1-4所示。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若对本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其同等技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。上述实施例或实施方式只是对本发明的举例说明，本发明也可以以其它的特定方式或其它的特定形式实施，而不偏离本发明的要旨或本质特征。因此，描述的实施方式从任何方面来看均应视为说明性而非限定性的。本发明的范围应由附加的权利要求说明，任何与权利要求的意图和范围等效的变化也应包含在本发明的范围内。
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