阅读说明：本技术 一种具有止咳平喘作用的复方药物组合物及其用途 (Compound pharmaceutical composition with cough and asthma relieving effect and application thereof ) 是由 陈美姿 胡洪波 杜巍 李振华 彭咏波 于 2019-07-10 设计创作，主要内容包括：本发明属于天然药物领域,公开了一种具有止咳平喘作用的复方药物组合物及其用途。该复方药物组合物的活性成分是由非布司他和考来替泊组成,二者优选质量比为1:1～1:10。两者联合用药在镇咳、平喘、祛痰、消肿抗炎及增强免疫力等方面具有良好的活性。(The invention belongs to the field of natural medicines, and discloses a compound medicinal composition with cough and asthma relieving effects and application thereof. The active ingredients of the compound pharmaceutical composition consist of febuxostat and colestipol, and the optimal mass ratio of the febuxostat to the colestipol is 1: 1-1: 10. The combined medicine of the two has good activity in the aspects of relieving cough, relieving asthma, eliminating phlegm, reducing swelling, resisting inflammation, enhancing immunity and the like.)

一种具有止咳平喘作用的复方药物组合物及其用途

技术领域

本发明属于天然药物领域，特别涉及一种具有止咳平喘作用的复方药物组合物及其用途。

背景技术

慢性支气管炎多属于外邪内侵、内伤咳嗽所致，以及饮食不节，脾失健运，生湿聚痰；内脏失调、肺卫不足，导致痰蚀阻肺，表现为咳嗽、咳痰、气喘等症，治宜解毒消炎、止咳化痰、平喘。现代医学认为，慢性支气管炎多有感染、理化因素、气候改变、过敏因素等均可导致慢性支气管炎。治疗常采用控制感染、祛痰镇咳、解痉平喘，无论是传统医学还是现代医学，该病的治疗具有明显的一致性。

非布司他(Febuxostat，简称FBS)，非布佐司他，其化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，为黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗，临床用药显著安全。

考来替泊(Colestipol hydrochloride，简称CTP)，用于II型高脂血症治疗的降胆固醇药物。以烷基苯磺酸钠及四乙烯戊胺为原料制得，为阴离子交换树脂，阻断胆酸的肠肝循环，与肠内胆酸一起排出体外而使血胆固醇下降；与考来烯胺相似，是一种吸附并排除胆酸的降胆固醇药，可使血胆固醇下降20％左右。因无异味，而为病人接受。

发明内容

为了克服现有技术中存在的缺点和不足，本发明的首要目的在于提供一种具有止咳平喘作用的复方药物组合物；该复方药物组合物的活性成分是由非布司他和考来替泊组成。

本发明的另一目的在于提供一种上述复方药物组合物在制备止咳、镇咳、平喘、祛痰、消肿抗炎及增强免疫力的药物中的用途。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种具有止咳平喘作用的复方药物组合物，该复方药物组合物。

所述非布司他和考来替泊的质量比优选为1:1～1:10，更加优选为1:1～1: 5。

所述复方药物组合物中还含有药学上可接受的载体。

所述复方药物组合物由常规制备工艺制备得到。

上述的复方药物组合物在制备止咳、镇咳、平喘、祛痰、消肿抗炎及增强免疫力的药物中的用途。

所述复方药物组合物可用于包括人在内的哺乳动物的药物治疗。

本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：本发明人前期高通量筛选研究发现，优化配伍组合非布司他和考来替泊，通过小鼠氨水引咳作用考察、豚鼠枸橼酸致咳、组胺引起豚鼠哮喘的影响、卵蛋白引发豚鼠过敏性哮喘、大鼠毛细管法排痰量、小鼠酚红法祛痰、大鼠抗炎实验、小鼠慢性支气管炎、二甲苯致小鼠耳肿胀、小鼠毛细血管通透性、对非特异免疫功能的作用-对正常小鼠网状内皮系统(RES)吞噬血流中碳粒廓清能力、正常小鼠溶血素抗体生成等实验评价，得到意想不到的效果，获得在镇咳、平喘、祛痰、消肿抗炎及增强免疫力等方面都具有良好的活性的复方药物组合物。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1具有止咳平喘作用的复方药物组合物胶囊的制备

按不同质量比(1：1(500mg/500mg)，1:2.5(286mg/714mg)，1： 5(167mg/733mg)，1：10(91mg/919mg))将非布司他和考来替泊混合均匀后，加入药用淀粉、35％磷酸氢钙置于槽形混合机中混匀，加入50％浓度的乙醇溶液适量作润湿剂拌匀制成适宜软材，检验软材质量使之达到手捏成团，搓之即散为宜。用30目尼龙筛制湿颗粒，55℃以内通风干燥至水分约为1.5％，用20目筛整粒，干粒加入1.5％微粉硅胶，在“v”型混合机总混均匀，中间产品检查合格后用全自动胶囊填充机进行填充，制备得胶囊(胶囊为500mg/粒，规格)，分别命名为复方药物组合物胶囊A、B、C、 D。

实施例2具有止咳平喘作用的复方药物组合物小鼠氨水引咳作用考察

将体重约为20g的小鼠，用氨水刺激诱发咳嗽，3min内咳嗽次数达3 次以上为筛选合格。取筛选合格的小鼠，随机分为六组。药物组分别ig实施例1得到的四种复方药物组合物胶囊各500mg/kg，阳性对照组SC盐酸可待因60mg/kg，对照组则ig等量蒸馏水。每天1次，连续3天(盐酸可待因除外)，末次给药1h(盐酸可待因30min)后，按筛选方法进行，统计每组小鼠3min内咳嗽次数，结果统计分析检验。实验结果如表1所示。

表1 FBS和CTP组合药物对小鼠氨水引咳的影响

与对照组比*P<0.05；**P<0.01。

实施例3具有止咳平喘作用的复方药物组合物对豚鼠枸橼酸致咳的影响

取体重200-250g豚鼠，置于4L的密闭钟罩内，以400mmHg压力喷入52.5％枸橼酸，喷雾1min，5min内豚鼠咳嗽次数≥10次以上合格。将合格豚鼠随机分为6组(n＝10)，药物组分别ig实施例1得到的四种复方药物组合物胶囊各500mg/kg，阳性对照组SC盐酸可待因40mg/kg，对照组ig等量蒸馏水。给药1次，药后1h，按预选方法进行实验，记录豚鼠咳嗽潜伏期和5min咳嗽次数(5min不出现咳嗽时，潜伏期按期5min计)。结果用统计软件方差分析法检验。结果如表2所示，组合药物能明显对抗枸橼酸引发的豚鼠咳嗽，各剂量均能显著延长咳嗽潜伏期(p<0.05-0.01)。

表2 FBS和CTP组合药物对豚鼠枸橼酸致咳的影响

与对照组比*p<0.05；**p<0.01。

实施例4具有止咳平喘作用的复方药物组合物对组胺引起豚鼠哮喘的影响

取200g左右豚鼠，在4L密闭玻璃罩内，以400mmHg恒压喷入2％乙酰胆碱和0.4％磷酸组织胺2ml/4ml混合液，每次喷15S。记录6min内豚鼠出现喘息性抽搐潜伏期少于150S者为合格。随机分为6组(n＝10)，药物组分别ig实施例1得到的四种复方药物组合物胶囊各500mg/kg，阳性对照组ip氨茶碱100mg/kg，对照组ig等量蒸馏水；给药1次，于药后1h (氨茶碱30min)后，按筛选方法进行实验。记录6min内动物出现抽搐的潜伏期(6min内不出现者，视潜伏期为6min)。结果用统计软件潜伏期。试验结果如表3所示，组合药物组均能明显延长组胺引发豚鼠抽搐的潜伏期，对组胺诱发的喘息有明显的保护作用(p<0.05)。

表3 FBS和CTP组合药物对豚鼠组胺引喘的作用

与对照组比*p<0.05；**p<0.01。

实施例5具有止咳平喘作用的复方药物组合物对卵蛋白引发豚鼠过敏性哮喘的影响

取200g左右豚鼠，先于大腿外侧肌肉注射4％卵蛋白生理盐水0.1ml (一侧)，同时每只豚鼠腹腔注射吸附百白破联合疫苗1ml致敏动物。第 2天将动物随机分为6组，药物组ig实施例1得到的四种复方药物组合物胶囊各500mg/kg，阳性对照组ig酮替芬片1mg/kg，对照组ig等量蒸馏水， 1次/天，连续14天。于末次给药后1h，用4％卵蛋白生理盐水进行恒压喷雾20s，然后观察6min内豚鼠出现呼吸加快、呼吸困难、抽搐跌倒及休克的潜伏期、咳嗽次数及发生休克动物数。结果分别用统计软件方差分析法检验。试验结果如表4所示，组合药物对卵蛋白引发豚鼠过敏性哮喘有显著的保护作用，能明显延长卵蛋白引起的呼吸困难及休克的潜伏期，显著对抗卵蛋白引起的豚鼠咳嗽，减少休克动物数(P<0.05-0.01)。

表4 FBS和CTP组合药物对豚鼠枸橼酸致咳的影响

与对照组比*p<0.05；**p<0.01。

实施例6采用实施例1所得具有止咳平喘作用的复方药物组合物胶囊 A、B、C和D对大鼠毛细管法排痰量的影响

取体重为200g左右大鼠，用戊巴比妥钠麻醉后，仰位固定平放，切开颈部皮肤，分离气管，在合适位置***一根玻璃毛细管，使分泌液排往毛细管。每30min记录一次毛细管中分泌液柱长度，2h后，按表5给药，药后同法再记录2h毛细管中分泌液柱长度。统计比较，以给药前每小时平均分泌量为正常值，给药后平均每小时分泌量如为正常值的170％，认为有祛痰作用。按此方法评价止咳平喘组合药物的祛痰效果。试验结果如表5 所示，与对照组比较，止咳平喘组合药物对大鼠有显著的祛痰作用，*表示药后每小时排痰量为药前的170％以上。

表5 FBS和CTP组合药物对大鼠毛细管法排痰量的影响

与对照组比*p<0.05；**p<0.01。

实施例7具有止咳平喘作用的复方药物组合物对小鼠酚红法祛痰的作用

取雌雄各半的体重为20g左右的小鼠，分6组。药物组分别灌胃实施例1得到的四种复方药物组合物胶囊各500mg/kg，阳性对照组ig氯化铵 1000mg/kg，对照组ig等量蒸馏水。每天1次，连续3天，于末次给药后 30min，每鼠ip 0.6％酚红0.1ml/10g，ip 30min后处死，分离气管，用38℃ 5％NaHCO₃溶液2ml分3次冲洗气管。收集冲洗液，用分光光度计于546 nm检测。试验结果如表6所示，大剂量可显著促进小鼠气管内酚红的排出，有明显的祛痰效果。

表6 FBS和CTP组合药物对小鼠酚红法祛痰的作用

与对照组比*p<0.05；**p<0.01。

实施例8具有止咳平喘作用的复方药物组合物的抗炎作用

取体重200g健康大鼠72只，在***浅麻醉无菌条件下作腹部切口，在左右腹股沟皮下各植入一粒10mg经高压灭菌、烘干并滴加有0.2ml 青霉素的棉球。将手术后大鼠分为6组，开始给药，药物组ig实施例1得到的四种复方药物组合物各500mg/kg、阳性对照组ig强的松25mg/kg，对照组ig等量蒸馏水，每天1次，10天。末次给药1h后处死大鼠，剥离并取出棉球肉芽组织，烘干称重，减去原棉球重量，即为肉芽肿净重，结果用SPSS10.0单因素方差分析法检验，比较各组肉芽肿重量，试验结果如表 7所示，对大鼠棉球肉芽肿增生有显著的抑制作用。

表7 FBS和CTP组合药物对大鼠棉球肉芽肿增生的抑制作用

与对照组比*p<0.05；**p<0.01。

实施例9具有止咳平喘作用的复方药物组合物对小鼠慢性支气管炎的影响

取健康小鼠80只，将模型组小鼠放于密闭纸箱，点燃两支香烟，烟熏后取出马上置于2-8℃冰箱中，冷冻30min，每天上下午各1次。20天后，取少数造型小鼠气管、肺与正常小鼠作病检比较，确定造模成功后，将造型小鼠随机6组：药物组分别ig实施例1得到的四种复方药物组合物胶囊各500mg/kg、ig***20mg/kg阳性对照组，等量蒸馏水配置；每天给药1次，连续10天，末次给药1h后称量小鼠并处死，取肺称重，统计单因素方差分析法检验。取肺、气管固定于10％甲醛溶液中，作病理检测，主要观察4个指标：慢性炎细胞浸润、支气管粘膜上皮增生、支气管粘膜坏死脱落、杯状细胞增多；每个指标以“轻微”或“明显”判断，各指标与模型组比较，卡方检验。试验结果如表8和9所示；对慢性支气管炎小鼠肺重系数无明显影响。小鼠慢性支气管炎症的各个病检指标均有明显改善，尤其对小鼠气管炎性细胞浸润、支气管粘膜上皮增生及杯状细胞增多，有显著的抑制作用，止咳平喘组合药物有显著抑制小鼠慢性支气管炎的作用。

表8 FBS和CTP组合药物对大鼠棉球肉芽肿增生的抑制作用

与对照组比*p<0.05；**p<0.01。

表9FBS和CTP组合药物对对慢性支气管炎小鼠肺、支气管病理变化的抑制作用

与模型组比较*p<0.05；**p<0.01；与对照组比较△p<0.01。

实施例10具有止咳平喘作用的复方药物组合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

取健康小鼠60只，雌雄各半，随机6组。药物组分别ig实施例1得到的四种复方药物组合物各500mg/kg，强的松5mg/kg，等量蒸馏水对照组；每天1次，连续三3天，于末次给药1h后，在每鼠右耳涂二甲苯20μL/ 只，20min后处死，用直径为8mm，打孔器取下两耳片并称重，以两耳片重量之差为肿胀度，结果用统计软件单因素方差分析法检验。试验结果表 10所示，组合药物配方对二甲苯致小鼠耳肿胀有显著对抗作用。

表10 FBS和CTP组合药物对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用

与对照组比*p<0.05；**p<0.01。

实施例11具有止咳平喘作用的复方药物组合物对小鼠毛细血管通透性的影响

将健康小鼠随机分组，分别ig实施例1得到的四种复方药物组合物胶囊各500mg/kg、强的松5mg/kg，每天1次，连续3次；末次给药1h后于尾静脉注入0.5％伊文斯兰生理盐水溶液(0.1ml/10g)，随即于小鼠腹部正中部位去毛皮肤上滴二甲苯0.03ml/只，20min后处死，剪下腹部着色皮肤，放入7/3的丙酮/生理盐水混合液4ml中，浸泡48h，离心取上清液，610nm 波长比色。用统计软件单因素方差分析法检验，统计各组光密度(OD)值。实验结果如表11所示，对二甲苯引起的小鼠血管通透性增加无明显的拮抗作用。

表11 FBS和CTP组合药物对小鼠毛细血管通透性的作用

与对照组比*p<0.05；**p<0.01。

实施例12具有止咳平喘作用的复方药物组合物对非特异免疫功能的作用-对正常小鼠网状内皮系统(RES)吞噬血流中碳粒廓清能力

将健康小鼠随机分为6组，药物组分别ig实施例1得到的四种复方药物组合物胶囊各500mg/kg，左旋咪唑100mg/kg，每天1次，7天，于末次药后1h，鼠尾iv印度墨汁0.1ml/10g，iv后于30s、5min；取眼眶血20μl，置于装有2ml 0.5％NaHCO₃的试管内，分光光度计波长670nm比色检测，结果用统计单因素方差分析法检验。试验结果如表12所示，对增强正常小鼠RES吞噬血流中碳粒廓清能力有一定作用，但效果不明显，不引起小鼠肝、脾重量的改变。

表12 FBS和CTP组合药物对小鼠RES吞噬血中碳粒廓清能力的作用

与对照组比*p<0.05；**p<0.01。

实施例13具有止咳平喘作用的复方药物组合物对非特异免疫功能的作用-对正常小鼠溶血素抗体生成影响

将雌雄各半的健康小鼠随机组，各组分别ig实施例1得到的四种复方药物组合物胶囊各500mg/kg、100mg/kg左旋咪唑，每天1次，连续10天；给药第3天，每鼠ip 4％鸡红细胞悬液0.2ml，对动物进行免疫。末次给药 1h后，眼眶取血20μl，加入1ml生理盐水中混合，再加0.5ml 5％的鸡红细胞悬液、0.5ml生理盐水与新鲜豚鼠血清1:15的混合液。混匀后放入37℃恒温水浴中30min，冰箱中中止反应，离心，取上清液1ml加3ml都氏液，静置10min后分光光度计540nm波长比色测定，OD值×1000即为血清溶血素值，单因素方差分析法检验。试验结果如表13所示，对正常小鼠溶血素抗体生成有一定促进作用。

表13 FBS和CTP组合药物对小鼠溶血素抗体生成的作用

与对照组比*p<0.05；**p<0.01。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。