磺基琥珀酸酯盐在制备广谱抗病毒药物中的应用
阅读说明：本技术 磺基琥珀酸酯盐在制备广谱抗病毒药物中的应用 (Application of sulfosuccinate in preparing broad-spectrum antiviral drugs ) 是由 萧湘 于 2020-03-23 设计创作，主要内容包括：本发明提供了磺基琥珀酸酯盐在制备广谱抗病毒药物中的应用。所述磺基琥珀酸酯盐是指磺基琥珀酸酯盐或包含其的组合物,磺基琥珀酸酯盐选自烷醇酰胺磺基琥珀酸单酯二钠盐等烷醇酰胺磺基琥珀酸单酯盐或磺基琥珀酸二辛酯—钠等磺基琥珀酸双酯盐中的任意一种。本发明利用磺基琥珀酸酯盐对病毒蛋白的吸附作用,进而阻止病毒与细胞的吸附,实现对病毒引起的流行性疾病的预防和治疗,尤其在用于制备预防或治疗新冠状病毒(SARS-CoV2)药物的应用,取得了显著效果。(The invention provides an application of sulfosuccinate in preparing broad-spectrum antiviral drugs. The sulfosuccinate salt is a sulfosuccinate salt or a composition containing the sulfosuccinate salt, and the sulfosuccinate salt is selected from any one of alkanolamide sulfosuccinate monoesters such as alkanolamide sulfosuccinate disodium salt and sulfosuccinate diesters such as dioctyl sodium sulfosuccinate. The invention utilizes the adsorption effect of sulfosuccinate on virus protein to prevent the adsorption of virus and cells, realizes the prevention and treatment of epidemic diseases caused by virus, and particularly obtains remarkable effect when being used for preparing the medicine for preventing or treating new coronavirus (SARS-CoV 2).)
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其是涉及磺基琥珀酸酯盐的医药新用途，具体地，涉及一种磺基琥珀酸酯盐在制备广谱抗病毒药物中的应用。
背景技术
病原微生物中，以病毒的危害性最大。
研制广谱抗病毒药物是病毒学前瞻性方向，备受各界瞩目。
目前针对病毒感染，尤其当病原体属于突发或未知时，没有类似抗生素一样的广谱、高效的药物。
加之病毒生化武器日益成为全人类巨大的潜在威胁，广谱抗病毒药物的研制就尤显必要和紧迫。
疫苗是一种公认可行的治疗手段，但是也面临一些棘手问题与缺陷，比如，窄谱。
疫苗只针对特定血清型的病毒有效，同时由于无法预测病毒的变异，以至于只有在传染病发作之后才能开展疫苗的研制。此外，还有一些病毒性传染病 (如艾滋病)的疫苗研制还属于空窗期。
广谱抗病毒药物的研制，可与疫苗的使用互为补充，相得益彰。
以病毒靶为基础设计的抗病毒药物易产生耐药性，而基于细胞靶所设计的抗病毒药物其作用靶位又很难确定，需要进一步的改良设计与系统化考虑。(广谱抗病毒抑制剂研究进展中国农业部人畜共患病重点实验室Progress in Biochemistry and Biophysics2013,40(9):787～795)
病毒粒子(virion)，是病毒在复制过程中的一种完整的成熟的病毒颗粒，有固定的形态和大小，而且一般都有侵染性。
之所以说一般具有侵染性是因为有些病毒的基因组核酸是分节段的。如雀麦花叶病毒的基因组核酸有四种。而且RNA1、RNA2和RNA3、RNA4分装在大小形状相同的三种球形颗粒中，只有三种颗粒混合，才具有侵染性。
病毒粒子个体小，需在电镜下观察，不同的病毒粒子的大小差异很大。其形状大致可分为4种：拟球形颗粒、杆状颗粒、复杂形状颗粒(如蝌蚪状)和多形性颗粒(丝状等)。
病毒感染细胞的过程，一般包括吸附、入侵、生物大分子的合成、装配、成熟和释放等步骤。
病毒吸附蛋白(viral attachment protein，VAP)，是能够特异性地识别细胞受体并与之结合的病毒粒表面的结构蛋白分子，也称反受体(antireceptor)或配体。
无包膜毒粒的VAP往往是核壳的组成部分，有包膜病毒的VAP为包膜糖蛋白，如流感病毒包膜表面的血凝素糖蛋白等。—些复杂的病毒，如单纯疤疹病毒(Herpes simplexvirus,HSV)有数种反受体分子且反受体可能有几个功能结构域，各与不同的受体作用。
尽管病毒种类繁多，但它们具有共同的功能和特性：
1.任何病毒粒子本质上是一种大的蛋白颗粒。
2.吸附，是所有病毒侵染细胞的关键。
一些抗病毒药物和具有抗病毒生理活性的物质一般或大或小有溶血作用。比如，氯喹、环糊精、甘草酸和茶皂素等。环糊精、甘草酸和茶皂素是天然的表面活性剂。
其中，环糊精还是印染工业上的一种匀染剂。匀染剂(levelling agent)，大多数是水溶性的表面活性剂。根据匀染剂对染料扩散与聚集度的影响，主要分为两种类型：亲纤维性匀染剂与亲染料性匀染剂。
；主要作用机制是通过缓染；比如，当匀染剂对纤维的亲和力大于染料对纤维的亲和力时，匀染剂与染料对纤维发生竞染作用。匀染剂优先与纤维结合，占据了纤维上的染色座席，阻碍了染料与纤维的结合，延缓了染料的上染。
病毒感染细胞，其中关键的一步——“吸附”，其本质的作用机制与印染工业中“上染”的机制有异曲同工之处。
我们可以把病毒粒子看成“待染的布料”，而细胞就是“染料”。当然，也可以反过来。只要考虑这种“待染的布料”是具有蛋白性质的，类似纯羊毛的质地。具有蛋白亲和力的匀染剂抢先与“待染的布料”(即病毒粒子)结合，占据“染料”，(即细胞)的座席。从而遮蔽了病毒粒子与细胞之间的“吸附”。
基于匀染剂原理，形象地说就是给病毒粒子戴一个包覆其身的“大口罩”，从而达到抗病毒的目的。
磺基琥珀酸酯盐是指以通过酯键连接的磺基琥珀酸盐基团，为亲水基的一大类阴离子表面活性剂，它是二战后出现的。最早的工业产品之一是磺基琥珀酸二辛酯钠，美国商品名为Aerosol OT(简称快T)。磺基琥珀酸酯盐作为性能优异的工业用渗透剂和分散剂至今仍被广泛使用。
而且，其应用范围日益扩大，在石油抗静电剂、药物缓泻剂、铁矿过滤脱水剂、金属去垢、合成树脂、皮革、照相、胶粘剂等方面有广泛用途。
磺基琥珀酸酯盐分为两类，即磺基琥珀酸单酯盐和磺基琥珀酸双酯盐。
单酯盐：R为亲油基团，包括脂肪胺、高级脂肪醇、烷酸酰胺、脂肪酸单甘油酯、有机硅酸、壬基酚以及上述原料的乙氧基化合物；
M为Na+离子包括K+、Li+、Zn2+、Al3+、NH4+
双酯盐：R1、R2类形同R；R1与R2相同为对称双酯盐,不同为不对称双酯盐。
磺基琥珀酸酯盐低毒，一般小鼠经口半致死量LD50为3.9～12g/kg。
磺基琥珀酸酯盐，是目前市场上高档环保型表面活性剂之一。中国国内已有用椰子油为原料的产品，但由于原料缺乏，成本较高，产量受到限制，并未广泛应用。
在制药工业中表面活性剂多用作透膜剂，使药物有效成分易于进入细胞内从而提高生物药效率。
但表面活性剂具有潜在毒性，某些表面活性剂有溶血作用。尤其是用作内服制剂中时，对安全要求更为严格，目前市场上使用的有Tween类和作为缓泻剂的磺基琥珀酸二辛酯一钠。因此，允许用于制药生产的表面活性剂种类非常少，但也有将表面活性剂成功地用于某些静脉注射药物的抗凝剂和难溶药物的增溶剂。
尽管人们对表面活性剂的溶血机制作了种种假设和讨论，但迄今在分子层面仍无定论。且，至今为止，没有将磺基琥珀酸酯盐及其组合物用于制备广谱抗病毒药物的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种磺基琥珀酸酯盐在制备广谱抗病毒药物中的应用，以解决“以病毒靶为基础设计的抗病毒药物易产生耐药性，基于细胞靶所设计的抗病毒药物其作用靶位又很难确定”的问题，且拓展现有磺基琥珀酸酯盐及其组合物的应用范围。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
磺基琥珀酸酯盐在制备广谱抗病毒药物中的应用，所述磺基琥珀酸酯盐为磺基琥珀酸单酯盐、磺基琥珀酸双酯盐或包含磺基琥珀酸酯盐的组合物中的任一种。
所述磺基琥珀酸单酯盐为烷醇酰胺磺基琥珀酸单酯盐。
所述烷醇酰胺磺基琥珀酸单酯盐为烷醇酰胺磺基琥珀酸单酯二钠盐。
所述磺基琥珀酸双酯盐为磺基琥珀酸二辛酯—钠。
所述广谱抗病毒药物的剂型为粉剂、片剂、注射液、胶囊、口服液、含片或口膜中的任一种。
在某一示范实施例中，所述烷醇酰胺磺基琥珀酸单酯盐是烷醇酰胺磺基琥珀酸单酯二钠盐。
本发明解决其技术问题进一步所采用的技术方案是：
磺基琥珀酸酯盐在制备广谱抗病毒药物中的应用，其具体方法为：
a.制备磺基琥珀酸酯盐，其活性物含量大于50.0％；
b.以1～1000mg/d活性物的剂量施用所述磺基琥珀酸酯盐于动物体内。
所述磺基琥珀酸酯盐通过口服、注射、喷雾或舌下含服施用。
所述病毒包括但不限于冠状病毒。
所述冠状病毒包括新冠状病毒(SARS-CoV2)。
磺基琥珀酸酯盐在制备广谱抗病毒药物中的应用，尤其是在用于制备预防或治疗新冠状病毒(SARS-CoV2)药物的应用。
所述包含磺基琥珀酸酯盐的组合物为包含磺基琥珀酸单酯盐或磺基琥珀酸双酯盐的活性成分，以及一种或多种可药用载体或赋形剂。
本发明一种磺基琥珀酸酯盐在制备广谱抗病毒药物中的应用的有益效果：
磺基琥珀酸酯盐的制备工艺成熟，成本低，其用于制备广谱抗病毒药物中的应用开拓了磺基琥珀酸酯盐在医药领域的使用，且能有效解决现有技术中“以病毒靶为基础设计的抗病毒药物易产生耐药性，基于细胞靶所设计的抗病毒药物其作用靶位又很难确定”的技术难题。
本发明为由新型冠状病毒等病毒引起的流行性疾病提供了新的治疗药物，特别是将磺基琥珀酸酯盐或由包含磺基琥珀酸酯盐的组合物用于人类等哺乳动物抗病毒的感染，包括抗新型冠状病毒(SARS-CoV2)等病毒感染，即有效预防或治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)等流行性疾病，减小病毒的传播与蔓延。
附图说明
图1—为本发明一种磺基琥珀酸酯盐在制备广谱抗病毒药物中的应用的烷醇酰胺磺基琥珀酸单酯二钠盐表面张力-浓度的关系图；
图2—为实施例1中一种磺基琥珀酸酯盐在制备广谱抗病毒药物中的应用的的烷醇酰胺磺基琥珀酸单酯二钠盐MS在羊毛上的吸附效果分析图。
具体实施方式
以下结合附图及实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
磺基琥珀酸酯盐的制备
磺基琥珀酸酯盐可以通过本领域已知的多种不同方法制备。
方法和步骤:
1.1脂肪酸甲酯的制备
甲醇钠为催化荆，玉米油(精制后酸价<0.5)和甲醇以重量比1/5投料，在回流温度以下进行甲醇解；8h后，蒸去过量甲醇，分离甘油层，得脂肪酸甲酯。
1.2烷醇酰胺的制备
甲醇钠为催化剂，脂肪酸甲酯与单乙醇胺摩尔比1/1.05投料，在1OO～ 120℃温度下，充N2使体系微真空，测体系游离胺价以判断反应终点；
反应结束，蒸出甲醇得到烷醇酰胺。
1.3烷醇酰胺琥珀酸单酯的制备
对甲苯磺酸为催化剂，将烷醇酰胺与顺丁烯二酸酐以摩尔比1/2投料，在75～85℃温度下反应，体系充N2保护，测体系酸价变化以判断反应终点；生成烷醇酰胺琥珀酸单酯。
1.4烷醇酰胺琥珀酸单酯二钠盐的制备
烷醇酰胺磺基琥珀酸单酯与亚硫酸钠投料摩尔比为l/1.05.将亚硫酸钠溶于水中制成浓度为2O～4O％的水溶液。水量以产品含固为3O计算。将亚硫酸钠水溶液加入到单酯中，剧烈搅拌，防体系结块，加入少量尿素。反应温度为 7O～80℃，测定体系碘值判断反应终点。一般需4～6h，得产品烷醇酰胺磺基琥珀酸单酯二钠盐。
烷醇酰胺磺基琥珀酸单酯二钠盐(以下简称MS)为谈黄色半透明粘液，水溶性好，pH值为7；用亚甲基蓝法测定,活性物含量53.3％。
实施例2
磺基琥珀酸酯盐蛋白吸附试验
2.1材料和步骤：
羊毛的主要成分为角蛋白,角蛋白是中间纤维蛋白(intermediate protein,IP)家族的重要成员。构成羊毛纤维的氨基酸种类有25种之多，特别是胱氨酸的存在使相邻大分子产生交联，呈网状结构。
MS溶液配制：将实施例1制备的烷醇酰胺磺基琥珀酸单酯二钠盐MS用蒸馏水稀释成不同浓度的MS溶液，并测不同浓度MS溶液的表面张力，作γ-lgC曲线，试验数据分析如图1所示。
2.2试验方法
在不同温度(30～60℃之间)下，将羊毛lg(精确到0.0001g)浸入活性物含量0.2％(3.75×10-5mol/L)的MS溶液中10min。
吸附值＝表明活性剂浓度变化值/羊毛质量
测定羊毛吸附烷醇酰胺磺基琥珀酸单酯二钠盐表面活性剂溶液前后的表面张力，并对照图1中γ-lgC曲线得知相应的MS浓度c×10-6mool/L，计算出浓度的变化，进而，计算得出MS在羊毛上的吸附值，不同温度下，MS在羊毛上的吸附效果如图2所示。
由图2可知，烷醇酰胺磺基琥珀酸单酯二钠盐MS在羊毛上的吸附作用随温度的升高而减小。
在温度(3O～60℃)时，由于MS分子中的-CONH-键与羊毛中蛋白质分子的肽键能以氢键结合，MS中的负电荷-SO3 --、-COO-可与羊毛中的正电荷NH3 +以库仑引力结合，因此MS可大量吸附在羊毛上。
申请人基于前述“病毒粒子本质上是一种大的蛋白颗粒”，做出大胆假设与推测，即把“羊毛”置换成“病毒粒子”——本质上都是蛋白，推断得出：烷醇酰胺磺基琥珀酸单酯二钠盐MS也能大量吸附在病毒粒子上，如前所述“给病毒粒子戴一个包覆其身的大口罩”，遮蔽毒粒子对细胞的“上染”(即感染)，从而达到抗病毒的目的。
实施例3
磺基琥珀酸酯盐消化道环境稳定性试验
3.1材料和步骤
制备人工模拟胃液(G)：取9mL浓HC1，加水约800mL及胃蛋白酶l0g，充分溶解后，调节pH值至1.3，定容1000mL，即为人工模拟胃液。
制备人工模拟肠液(I)：称取6.8gKH2PO4溶于约500mL水中，另称取l0g 胰蛋白酶加水溶解，定容至1000mL，NaOH调节pH至7.6，即为人工模拟肠液。
在两个50ml 20％的烷醇酰胺磺基琥珀酸单酯钠盐溶液中，分别加入50ml 介质G，介质I，分别摇匀，室温下静置观察其稳定性，试验结果见表3.1。
表3.1磺基琥珀酸酯盐消化道环境稳定性试验
从表3.1可以看出:在24小时内本产物对人工模拟胃液和肠液都较为稳定，由上述初步试验数据可知：烷醇酰胺磺基琥珀酸单酯二钠盐MS对新型冠状病毒 (SARS-CoV2)有极具潜质的细胞外灭活与细胞内增殖抑制的作用。
实施例4
临床试验数据病患基本信息：男，50岁，出现发热(初次检查体温为38.7℃)，咳嗽，乏力，呼吸困难等症状，极度疑似新型冠状病毒肺炎COVID-19。
药物应用方案：每日口服含MS 1000mg的矿泉水，分3次喝完。每次饭后口服，服药当天的早晚监测体温，在服用MS期间，病患的体温变化如下表4.1 所示，服药后第3天，病患的体温恢复正常，且咳嗽、乏力、呼吸困难等症状完全消失。
表4.1病患服药前3日症状对比分析表
随后，每日口服含MS 300mg的矿泉水，分3次喝完。每次饭后口服，连续21天，每天测量体温一次，其体温均正常稳定，人体恢复如初。
采用上述药物应用方案用于同类病患12例进行试验性治疗，治愈率达到 100％。
本发明一种磺基琥珀酸酯盐在制备广谱抗病毒药物中的应用，根据患者的症状、年龄、体重，磺基琥珀酸酯盐在制备广谱抗病毒药物中的应用时，其施用的剂量还可以为20mg/次/人*3次/日(适合儿童)、50mg/次/人*3次/日、200mg/ 次/人*3次/日、300mg/次/人*3次/日等，以上技术特征的改变，本领域的技术人员通过文字描述可以理解并实施，故不再另作附图加以说明。
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