具体实施方式

通过参考以下本发明的优选实施方案的具体实施方式和本文包括的实施例，可以更容易地理解本发明。在进一步详细地描述本发明之前，如本文所用的某些定义具有以下定义，并且还阐述了本文所用的某些约定。

本文所用的术语应理解为对于有机化学领域的普通技术人员具有它们的普通含义。尽管如此，并且除非另有说明，以下定义适用于整个说明书和权利要求书。无论术语是单独使用还是作为较大名称的一部分使用，这些定义均适用。例如，“烷基”的定义适用于单独使用的术语“烷基”以及引入烷基概念的词语例如“羟烷基”、“卤代烷基”、“O-烷基”等的“烷基”部分。

化学名、通用名和化学结构可以互换地用来描述相同的化合物。例如，式(1)化合物可在本文中通过化学结构和/或通过化学名引用。在提供化合物的结构和名称两者并且在名称与结构之间存在矛盾的情况下，则应理解化合物的结构表示来控制。

如本文进一步所讨论，术语“取代的”意指在指定或选定的原子上的一个或多个氢被指定基团的选择替代，条件是不超过指定原子在现有情况下的正常化合价，并且该取代产生了稳定的化合物。取代基和/或变量的组合是允许的，只要此类组合产生稳定的化合物。“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指化合物坚固到足以经受从反应混合物中分离到可用的纯度，并配制成有效的治疗组合物。还应当指出的是，本文的正文、方案、实施例和表中的具有不饱和化合价的任何碳以及杂原子被假定为具有足以满足原子的正常化合价的氢原子数量。

“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其不包含不饱和基团，具有一至指定数量的碳原子，并且其通过单键与分子的其余部分连接，例如甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基(异-丙基)、正-丁基、正-戊基、1,1-二甲基乙基(叔-丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。在一个实施方案中，烷基具有1个碳。在一个实施方案中，烷基具有2个碳。在一个实施方案中，烷基具有3个碳。在一个实施方案中，烷基具有4个碳。在一个实施方案中，烷基具有4个碳。在一个实施方案中，烷基具有5个碳。在一个实施方案中，烷基具有6个碳。可将这些实施方案中的两个或更多个组合以描述本公开的化合物。“烷氧基”是指–O-烷基。“环烷基”是指不具有不饱和基团的环状脂族基团，诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“环烷氧基”是指–O-环烷基。

“芳基”是指含有氢、6至18个碳原子和至少一个芳香环的烃环系基团。在一个实施方案中，芳基环系具有6至12个碳原子。在一个实施方案中，芳基环系具有6至10个碳原子。出于本公开的目的，芳基可为单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合或桥联的环系。芳基包括但不限于衍生自以下的芳基：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和苯并菲。除非在说明书中另有具体说明，否则芳基可任选地被每次出现时独立选择的一个或多个取代基取代。

“本公开的化合物”(除非另外具体指明)和等同术语“本(或该)发明的化合物”(除非另外具体指明)是指式(1)化合物，包括其子集，以及所有纯和混合的立体异构体(包括非对映体和对映体)、互变异构体和同位素标记的化合物。本发明/本公开的化合物的水合物和溶剂合物也被认为在术语本发明/本公开的化合物的范围之内。化合物能够以一种或多种晶态(即，作为共晶体或多晶型物)存在，或者它们可作为无定形固体存在，或者它们可作为油状物存在。所有此类形式都涵盖在本发明和权利要求书中。“式(1)”、“式1”、“化学式(1)”、“化学式1”的化合物等可在本文中互换使用并且意指没有差异或区别。

“有效量”、“治疗量”、“治疗有效量”或“有效剂量”是指足以在受试者中引起期望的药理或治疗效果的如本文所述的活性化合物的量或剂量。在用于治疗炎症的化合物的情况下，有效量将为抗炎量。在该语境中，“有效量”、“治疗量”、“治疗有效量”和“有效剂量”可以由普通技术人员通常基于常规临床或患者特异性因素，根据本公开的教导并采用本领域中众所周知的工具和方法容易地确定。然而，应当理解，主治医师在合理的医学判断范围内决定化合物的总日剂量。用于任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的障碍和障碍的严重程度；所要获得的期望结果，所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域中公知的类似因素。然而，作为一般性指导，总日剂量的范围典型地为约0.0001mg/kg/天至约100mg/kg/天，按单剂量或分剂量。典型地，人类的剂量的范围为每天约0.1mg至约4000mg，按单剂量或多剂量。

“稠合”是指与本公开的化合物中存在的环结构稠合的本文所述的任何环系。当稠环系是杂环基或杂芳基时，成为稠环系的一部分的现有环结构中的任何碳均可被氮替代。

“卤代”是指氯代、溴代、氟代和碘代。术语“卤素”是指氟(其可描述为-F)、氯(其可描述为-Cl)、溴(其可描述为-Br)或碘(其可描述为-I)。在一个实施方案中，卤素是氯。在另一个实施方案中，卤素是氟。在另一个实施方案中，卤素是溴。因此，卤代苯基是指具有至少一个替代苯基上通常存在的氢的卤素取代基的苯基。卤代CH₂是指具有取代氢的至少一个卤素取代的CH₂基团，例如CHF和CF₂。

“卤代烷基”是指具有代替C-H键的至少一个卤素取代的烷基。在一个实施方案中，在指定基团(例如苯基、烷基)上存在单个卤素取代基。在一些实施方案中，存在两个卤素取代基，或1-2个卤素取代基，或三个卤素取代基，或1-3个卤素取代基，其中如前所提及，卤素可为氟，或者选自氟和氯。卤代烷基的子集是“氟烷基”，其是指被一个或多个氟原子(最高达烷基部分上存在的氢原子总数)取代的烷基。因此，C₁-C₆氟烷基是指氟化烷基，例如三氟甲基或二氟乙基(即CF₃和CH₂CHF₂)。如本文所用，“C₁-C₆氟烷基”表示含有1至6个，例如1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基。合适的C₁-C₆氟烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，其中该基团含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个或更多个氟取代基，例如，该基团可含有1、2或3个氟取代基。

“杂芳基”是指如本文所定义的“芳基”，其中芳香环包含一个或多个优选地选自N、O和S的杂原子。因此，杂芳基是指芳香环系基团，其中环原子选自碳、氮、氧和硫，并且包括氮、氧和硫中的至少一种。出于本公开的目的，杂芳基可为单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合或桥联的环系。任选地，杂芳基为5-、6-或7-元杂芳基。当杂芳基环系中存在多个O和S原子时，O原子和/或S原子优选地不彼此直接连接。示例性杂芳基包括5-元环，诸如吡咯、吡唑、咪唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑、呋喃、噻吩、硒酚、噁唑、异噁唑、1,2-噻唑、1,3-噻唑、1,2,3-噁二唑,1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,5-噻二唑、1,3,4-噻二唑。杂芳基可为6-元环，诸如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,3,5-三嗪、1,2,4-三嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4,5-四嗪、1,2,3,4-四嗪、1,2,3,5-四嗪，或包括6-元环的稠环，诸如吲哚、异吲哚、吲嗪、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、嘌呤、萘并咪唑、菲并咪唑、吡啶并咪唑、吡嗪并咪唑、喹喔啉并咪唑、苯并噁唑、萘并噁唑、蒽并噁唑、菲并噁唑、异噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、二苯并呋喃、喹啉、异喹啉、蝶啶、苯并-5,6-喹啉、苯并-6,7-喹啉、苯并-7,8-喹啉、苯并异喹啉、吖啶、吩噻嗪、吩噁嗪、苯并哒嗪、苯并嘧啶、喹喔啉、吩嗪、萘啶、氮杂咔唑、苯并咔啉、菲啶、菲咯啉、噻吩并[2,3b]噻吩、噻吩并[3,2b]噻吩、二噻吩并噻吩、异苯并噻吩、二苯并噻吩和苯并噻二唑并噻吩。除非在说明书中另有具体说明，否则杂芳基的环原子可任选地被每个环原子处独立选择的一个或多个取代基取代。

“羟烷基”是指具有代替C-H键的至少一个羟基(-OH；也称为羟基)取代的烷基。在一个实施方案中，在指定基团(例如苯基、烷基)上存在单个羟基取代基。在一些实施方案中，存在两个羟基取代基，或1-2个羟基取代基，或三个羟基取代基，或1-3个羟基取代基。如本文所用，“C₁-C₆羟烷基”表示含有1至6个，例如1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基。合适的C₁-C₆羟烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，其中该基团含有1个或多个羟基取代基，例如，如在一个实施方案中，该基团可含有1个羟基取代基。

在提及到一组选项(例如一组取代基)时，“独立选择的”表示在不考虑对任何其他取代基作出的选择的情况下选择每个取代基，即，每个取代基是独立选择的。因此，每个选择的取代基可以与选自一组取代基的其他取代基相同或不同。为了更清楚，将解释选自一个组的某物的公开内容意味着在进行多次选择的事件中，选择在每次发生时独立地进行。除非另有明确说明，并且不管该选择是否被明确说明为独立地进行，原子和/或取代基的选择是独立选择的。

“哺乳动物”是指人类或动物，包括家畜和伴侣动物。短语“伴侣动物”或“同伴动物”是指作为宠物饲养的动物，例如猫、狗和马。术语“家畜”是指为了制备诸如食物或纤维的产品或出于其劳动而在农业环境中喂养或饲养的动物，例如牛、山羊、马、猪、绵羊、羔羊和兔子，以及鸟类诸如鸡、鸭和火鸡。

“药学上可接受的”是指适用于哺乳动物、伴侣动物或家畜动物。因此，药学上可接受的物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与制剂中所含的其他成分和/或与用其治疗的哺乳动物相容。

“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，其已被美国食品和药品管理局(United States Foodand Drug Administration)批准在人类或家养动物中的使用是可接受的。

“药学上可接受的盐”是指“药学上可接受的酸加成盐”或“药学上可接受的碱加成盐”，这取决于化合物的实际结构。当式(I)的化合物具有碱性官能团例如胺基团时，则“药学上可接受的盐”可指胺基团的酸加成盐。此类盐是指本公开的化合物或任何其中间体的任何无毒的有机或无机酸加成盐。形成合适盐的示例性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及酸金属盐，诸如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适盐的示例性有机酸包括单-、二-和三羧酸。示例性的此类酸为例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基-苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸和磺酸诸如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。此类盐能够以水合或基本上无水的形式存在。通常，这些化合物的酸加成盐可溶于水和各种亲水性有机溶剂中。碱性含氮基团可以用诸如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，二甲基、二乙基和二丁基硫酸酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)等试剂进行季铵化。当式(I)的化合物具有酸性官能团(例如羧酸基团)时，则“药学上可接受的盐”可指酸性基团的碱加成盐。此类碱性盐是指本公开的化合物或任何其中间体的任何无毒的有机或无机碱加成盐。示例性碱性盐包括铵盐，碱金属盐诸如钠、锂和钾盐，碱土金属盐诸如钙和镁盐，与有机碱(例如有机胺)诸如二环己胺、叔丁胺、胆碱所成的盐，以及与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等所成的盐。羧基或其他酸性基团的抗衡离子可以是季铵化的含氮基团。

“前药”是指在体内被转化成提供本公开的化合物或化合物的药学上可接受的盐的化合物(例如药物前体)。转化可以通过例如代谢或化学过程发生，诸如通过在血液中水解。前药包括本公开的式I的化合物的生物可逆衍生物。前药可以改变药物的溶解度、亲脂性和体内分布。通过有意改变这些关键特性，可以改善吸收，增加起效时间，降低首过代谢，允许开发水性IV制剂并且实现靶向递送。此外，前药可用于改善透皮递送，掩蔽味道，使注射时的疼痛最小化，改善稳定性等。在药效团本身导致较差的递送特性的情况下，前药是可用于挽救高活性化合物的几种策略之一。

本公开的范围内包括式(1)化合物的所有前药，其可通过本领域技术人员已知的标准方法制备。式(1)化合物的前药可以按照描述于例如以下的方法制备："Prodrugs ofphosphates,phosphonates,and phosphinates",Krise J P,Stella V J,Advanced DrugDelivery Reviews,19:(2)287-310 May 22 1996；"Targeted Prodrug Design toOptimize Drug Delivery".Hyo-Kyung Han和Gordon Amidon.AAPS PharmSci 2000；2(1)article 6；"Prodrugs",L.Prokai和K.Prokai-Tatrai,第12章,Injectable DrugDevelopment:Techniques to Reduce Pain and Irritation,Interpharm Press,BuffaloGrove,Ind.,1999；"Improved oral drug delivery:Solubility limitations overcomeby the use of prodrugs",Fleisher D,Bong R,Stewart B H,Advanced Drug DeliveryReviews,19:(2)115-130,1996年5月22日；"Permeable,water-soluble,non-irritatingprodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids”,PCT国际公开No.WO00/67801；T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”(1987),第14卷,A.C.S.Symposium Series以及“Bioreversible Carriers in Drug Design”,(1987)Edward B.Roche编辑,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。

“溶剂合物”是指本公开的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。一种或多种本公开的化合物能够以溶剂化以及非溶剂化形式存在，其中溶剂化形式缔合有药学上可接受的溶剂，诸如水、乙醇等。所有此类溶剂化和非溶剂化形式均在式(1)化合物的范围之内。物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂合物将能够分离。当一种或多种溶剂分子掺入包含本公开的化合物的结晶固体的晶格中时，这种情况可能发生。提及到的“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离溶剂合物两者。提及到的“溶剂合物”涵盖半溶剂合物。溶剂合物的非限制性实例包括甲醇合物、乙醇合物和水合物，其中水合物是指其中缔合的溶剂分子是水的溶剂合物。本公开的化合物可任选地通过本领域已知的方法转化为相应的溶剂合物形式。用于制备溶剂合物的示例性非限制性方法涉及在高于室温的温度下将本发明的化合物溶解于选定量的期望溶剂(有机或水或其混合物)中，然后以形成晶体的足够缓慢的速率冷却溶液，其中晶体可被分离出来。参见例如M.Caira等人J.Pharmaceutical Science(2004)v.93(3)第601-611页；E.C.Tonder等人AAPSPharm.Sci.Tech.(2004年2月23日),v.5(1)p.E12；和A.L.Bingham等人Chem.Commun.(2001)第603-604页，其各自提供了用于制备所选择的溶剂合物的方法。

“受试者”是指哺乳动物，例如人类，以及家畜。受试者也可称为患者。

“取代基”是指可与所提及的基团连接的一价基团。例如，“取代的苯基”是指具有1、2、3或4个与苯环连接的取代基的苯环。取代基可选自卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆羟烷基、-OH、-O(C₁-C₆烷基)、-O(C₁-C₆卤代烷基)、-O(C₁-C₆羟烷基)、-S(C₁-C₆烷基)、-S(C₁-C₆卤代烷基)、-S(C₁-C₆羟烷基)、氰基、氨基(-NH₂)、甲酰基(-CHO)、甲酸(-COOH)、甲酸酯(-COOR，其中R为C₁-C₁₀烷基)。同样，5-或6-元取代的杂环是指其中至少一个环原子与如本文所定义的取代基键合的杂环基。

“治疗有效量”是指当出于治疗目的给药于哺乳动物时，足以对疾病或病症实现这样的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重程度以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。

病症的“治疗”或“处理”包括：(1)防止病症，即，使得疾病的临床症状或体征在可能暴露于或易感染病症但尚未经历或显示病症的症状/体征的哺乳动物中不发展；(2)抑制病症，即，阻止或减少病症或其临床症状/体征的发展，诸如在患有病症的受试者中制止病症的复发；或者(3)减轻病症，即，使得病症或其临床症状/体征消退。因此，“治疗”或“处理”意指减轻与疾病、障碍或病症相关的症状，或者停止那些症状的进一步进展或恶化。取决于患者的疾病和病症，如本文所用，术语“治疗”可包括治愈性、姑息性和预防性治疗中的一种或多种。治疗还可包括将本公开的药物制剂与其他疗法联合施用。本公开的化合物也可以与其他药物和/或疗法结合施用。

应当理解，本文使用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，并非旨在进行限制。还应当理解，除非在本文中具体定义，否则本文使用的术语将被给予其在相关领域中已知的传统含义。

在整个本说明书中提及到的“一个实施方案”或“实施方案”及其变体意味着结合实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在至少一个实施方案中。因此，在整个本说明书各处出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指相同的实施方案。此外，可将特定特征、结构或特性以任何合适的方式在一个或多个实施方案中组合。

如在本说明书和所附权利要求书中所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物，即一个或多个，除非内容和上下文另有明确规定。还应当指出的是，联合术语“和”以及“或”通常以最广泛的意义使用，以包括“和/或”，除非内容和上下文视情况明确地规定包含性或排他性。因此，替代方案(例如“或”)的使用应理解为意指替代方案中的任一者、两者或它们的任何组合。此外，“和”以及“或”的组合在本文中叙述为“和/或”时旨在涵盖包括所有相关项目或想法的实施方案以及包括少于所有相关项目或想法的一个或多个其他可选实施方案。

除非上下文另有要求，否则在整个说明书和随后的权利要求书中，词语“包括”及其同义词和变体，诸如“具有”和“包括”以及其变体诸如“包含”和“含有”应被解释为开放的包括性含义，例如“包括但不限于”。术语“基本上由……组成”将权利要求的范围限定为指定的材料或步骤，或者不实质上影响所要求保护的公开内容的基本和新颖特征的那些。

如本文所述，为简单起见，患者、临床医师或其他人可在一些情况下以男性性别的语境描述。应当理解，执业医生可为任何性别，并且如本文所用的术语“他”、“他的”、“他自己”等被广义地解释为包括所有已知的性别定义。

本文件内使用的任何标题仅用于加速读者的审阅，而不应被解释为以任何方式限制本发明或本公开或权利要求。因此，本文所提供的标题和说明书摘要仅仅是为了方便，而不解释实施方案的范围或含义。

在一个方面，本公开提供了式(1)化合物

或其药学上可接受的对映体、非对映体、盐或溶剂合物，其中：

Ar是9-或10-元双环芳香环系，其中Ar任选地被一个、两个或三个取代基取代；

L选自直接键和亚甲基；

R¹选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₆环烷氧基以及被C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₆烷氧基；

A选自直接键、–CH₂–和–CH₂CH₂–；

E选自–C(O)-R²、C(OR³)R⁴R⁵和CH(R⁶)NR⁷R⁸；

R²选自甲基、乙基和苯基；

R³选自氢、烷基和取代的烷基；

R⁴选自氢、烷基和苯基；

R⁵选自C₁-C₇烷基、C₁-C₇卤代烷基、苯基和取代的苯基；

R⁶选自氢、甲基、卤代甲基和乙基；

R⁷是氢；并且

R⁸是氢、甲基或乙基；

条件是R⁷和R⁸可一起形成5或6-元任选取代的杂环。

为了便于讨论，式(1)有时在本文中被写成：

其中使用Ar1和Ar2以独特地表示两个芳香环之一。而且对于各个讨论，Ar1(其为9-或10-元双环芳香环系)可被称为芳香环。

式(1)化合物的范围内包括其药学上可接受的对映体、非对映体、盐和溶剂合物。当式(1)化合物含有手性中心时，其能够以(R)或(S)构型存在并因此产生两种对映体形式。在一个实施方案中，本公开提供了作为式(1)化合物的两种对映体的外消旋混合物的根据权利要求1所述的化合物。在一个实施方案中，本公开提供了作为式(1)化合物的对映体的非外消旋混合物的式(1)化合物，即(R)和(S)对映体两者一起存在于混合物中，但摩尔比(R):(S)不等于1。在一个实施方案中，本公开提供了作为分离的(S)对映体(即不与相应的(R)对映体混合，或者与少于1％的(R)对映体混合)的式(1)化合物。在一个实施方案中，本公开提供了作为分离的(R)对映体(即不与相应的(S)对映体混合，或者与少于1％的(S)对映体混合)的式(1)化合物。

在式(1)化合物中，Ar(Ar1)表示9-或10-元双环芳香环系，其中Ar任选地被一个、两个或三个取代基取代。双环环系是指具有两个彼此稠合的环的部分，并且双环芳香环是指具有两个稠合在一起的环的部分，其中环中的至少一个并任选地两个(两者)是芳香环。在一个实施方案中，双环芳香环系的两个环中的仅一个为芳香环。在一个实施方案中，双环芳香环系的两个环均为芳香环。环系为9-或10-元是指形成环系的原子数。例如，与5-元环稠合的6-元环提供了9-元环系，而与6-元环稠合的6-元环提供了10元环系。

在一个实施方案中，Ar1是9-元双环芳香环系，其中五元环稠合至六元环。根据本公开的9-元Ar基团的实例包括苯并呋喃、1,3-苯并噁唑、呋喃并[3,2-b]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、呋喃并[2,3-b]吡啶、吲哚、1H-苯并咪唑、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、苯并噻吩、1,3-苯并噻唑、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻吩并[2,3-c]吡啶、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并异噁唑、苯并三唑和噻吩并[2,3-b]吡啶。所列出的9-元环系各自可为式(1)化合物中的Ar基团，其中这些环系各自任选地被一个、两个或三个取代基取代。

在另一个实施方案中，Ar是10-元双环芳香环系，其中六元环稠合至另一个六元环。根据本公开的10-元Ar基团的实例包括萘、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、1,5-萘啶、1,6-萘啶、1,7-萘啶、1,8-萘啶、异喹啉、酞嗪、2,6-萘啶和2,7-萘啶。所列出的10-元环系各自可为式(1)化合物中的Ar基团，其中这些环系各自任选地被一个、两个或三个取代基取代。

在一个可选的实施方案中，式(1)化合物具有Ar如1,3-苯并噻唑。在另一个可选的实施方案中，式(1)化合物具有选自1,3-苯并噁唑和喹啉的Ar。

Ar上的取代基是指可以与Ar基团的任何环原子连接的一价基团。在一个实施方案中，取代基可以选自卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄硫代烷基、C₁-C₄硫代卤代烷基、C₁-C₄羟烷基、-SO₂(C₁-C₄烷基)、氰基、甲酸和C₁-C₄甲酸酯。在一个实施方案中，Ar不具有任何取代基。在一个实施方案中，Ar是单取代的，其中任选地一个取代基可以选自以上列出的那些。例如，在一个实施方案中，Ar包含单个取代基，即C₁-C₄硫代烷基，例如-S-甲基。在另一个实施方案中，Ar是二取代的，其中任选地两个取代基可以独立地选自以上列出的那些。在另一个实施方案中，Ar是三取代的，其中任选地三个取代基可以独立地选自以上列出的那些。在一个可选的实施方案中，式(1)化合物在Ar上具有单个取代基，其中该单个取代基是–S-CH₃。

Ar基团(在本文有时称为Ar1)经由–L-O-基团连接到式(1)化合物中的中心苯环(在本文有时称为Ar2)。在一个实施方案中，L是直接键，使得Ar基团经由醚(-O-)键连接到式(1)化合物中的中心苯环。在另一个实施方案中，L是亚甲基，使得Ar基团经由–CH₂-O-键连接到式(1)化合物中的中心苯环。

式(1)中的中心苯环键合到R¹，其中R¹选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基以及被C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₆烷氧基。在一个实施方案中，R¹是氢，使得中心苯环(Ar2)可以称为未取代的。在另一个实施方案中，R¹不是氢，使得中心苯环是取代的。在一个实施方案中，R¹是卤化物，例如氟化物。在另一个实施方案中，R¹是C₁-C₆烷基，例如甲基或乙基。在一个实施方案中，R¹是C₁-C₆卤代烷基，例如三氟甲基。在一个实施方案中，R¹是C₁-C₆烷氧基，例如甲氧基或乙氧基。在一个实施方案中，R¹是C₃-C₆环烷氧基，例如环丙氧基、环丁氧基或环戊氧基。在一个实施方案中，R¹是被C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₆烷氧基，诸如–O-CH₂-环丙基，其中–O-CH₂是被C₃环烷基(环丙基)取代的C₁烷氧基。

在式(1)化合物中，中心芳香环(苯)被上述R¹以及表示为–A-E的基团取代。实际上，A将E基团和中心芳香环连接在一起。A基团选自直接键、亚甲基和亚乙基。独立于A基团的选择，E基团选自选自–C(O)-R²(即键合至R²的羰基)、C(OR³)R⁴R⁵(即OR³、R⁴和R⁵各自键合到其上的碳)，以及CH(R⁶)NR⁷R⁸(即氢、R⁶和NR⁷R⁸各自键合到其上的碳)。例如，A可为直接键，而E选自–C(O)-R²、C(OR³)R⁴R⁵和CH(R⁶)NR⁷R⁸，即在一个实施方案中，A-E为–C(O)-R²，而在另一个实施方案中A-E为C(OR³)R⁴R⁵，并且在另一个实施方案中A-E为CH(R⁶)NR⁷R⁸。另选地，A可为亚甲基，而E选自–C(O)-R²、C(OR³)R⁴R⁵和CH(R⁶)NR⁷R⁸，即在一个实施方案中，A-E为CH₂–C(O)-R²，而在另一个实施方案中A-E为CH₂-C(OR³)R⁴R⁵，并且在另一个实施方案中A-E为CH₂-CH(R⁶)NR⁷R⁸。作为另一个实施方案，A可为亚乙基，而E选自–C(O)-R²、C(OR³)R⁴R⁵和CH(R⁶)NR⁷R⁸，即在一个实施方案中，A-E为CH₂CH₂–C(O)-R²，而在另一个实施方案中A-E为CH₂CH₂-C(OR³)R⁴R⁵，并且在另一个实施方案中A-E为CH₂CH₂-CH(R⁶)NR⁷R⁸。在一个实施方案中，A是直接键。在另一个实施方案中，A是–CH₂–。在一个实施方案中，A是–CH₂CH₂–。在另一个实施方案中，R⁵是三氟甲基。

在一个实施方案中，E为–C(O)-R²，其中R²为甲基、乙基或苯基，例如E可为C(O)CH₃(即乙酰基)、C(O)CH₂CH₃、或C(O)苯基(即苯甲酰基)中的任一者。因此，在一个实施方案中，当A是直接键时，-A-E是–C(O)-R²。在另一个实施方案中，当A是亚甲基时，-A-E是CH₂-C(O)-R²，例如-CH₂-C(O)CH₃、或-CH₂C(O)CH₂CH₃、或-CH₂(C(O)苯基。在另一个实施方案中，当A是亚乙基时，A-E是CH₂CH₂C(O)-R²，例如-CH₂CH₂C(O)CH₃或-CH₂CH₂C(O)CH₂CH₃或CH₂CH₂C(O)苯基。

在一个实施方案中，E是C(OR³)R⁴R⁵，其中R³选自氢、烷基和取代的烷基；R⁴选自氢、烷基和苯基；并且R⁵选自C₁-C₇烷基、C₁-C₇卤代烷基、苯基和取代的苯基。在一个实施方案中，R⁵是三氟甲基并且R³是氢。

在一个实施方案中，E是CH(R⁶)NR⁷R⁸，其中R⁶选自氢、甲基、卤代甲基和乙基；R⁷是氢；并且R⁸是氢、甲基或乙基。例如,在一个实施方案中，E选自CH(R⁶)NH₂、CH(R⁶)NH(CH₃)和CH(R⁶)NH(CH₂CH₃)。在一个实施方案中，R⁷和R⁸可连同它们两者所连接的氮原子一起形成5或6-元任选取代的杂环，其中杂环将包括R⁷和R⁸两者所连接的氮，以及一个或多个(例如两个)非碳原子，例如氧或氮。因此，任选地，R⁷和R⁸一起形成5或6-元任选取代的杂环，其包括NR⁷R⁸基团的氮。示例性5-元环是吡咯烷及其不饱和类似物，例如2,5-二氢-1H-吡咯。因此，-NR⁷R⁸可表示2,5-二氢-1H-吡咯。示例性6-元杂环是哌啶及其不饱和类似物，例如1,2,3,4-四氢吡啶和哌嗪。5-元杂环和6-元杂环将各自具有至少一个氮原子，并且任选地可具有第二杂原子环原子，例如选自氧、氮和硫的杂原子。5-元杂环和6-元杂环可以如本文所述被取代。在一个实施方案中，取代基可选自卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆羟烷基、羟基(-OH)、氧代基(＝O)、-O(C₁-C₆烷基)、-O(C₁-C₆卤代烷基)、-O(C₁-C₆羟烷基)、-S(C₁-C₆烷基)、-S(C₁-C₆卤代烷基)、-S(C₁-C₆羟烷基)、氰基、氨基(-NH₂)、甲酰基(-CHO)、甲酸(-COOH)、甲酸酯(-COOR，其中R为C₁-C₁₀烷基)。因此，在一个实施方案中，E为CH(R⁶)NR⁷R⁸，其中(i)R⁶选自氢、甲基、卤代甲基和乙基；并且R⁷为氢；并且R⁸选自氢、甲基和乙基，或者(ii)R⁷和R⁸连同它们两者所连接的氮原子一起形成任选取代的5或6-元杂环，其中杂环将包括R⁷和R⁸两者所连接的氮以及一个或多个(例如两个)非碳原子，例如氧或氮。

在式(1)化合物中，Ar可为未取代的芳基，或者其可具有一个、两个或三个取代基。在一个实施方案中，Ar不具有取代基。在另一个实施方案中，Ar具有一个取代基。在又一个实施方案中，Ar具有两个取代基。在另一个实施方案中，Ar具有三个取代基。当Ar不具有取代基时，本公开提供了式(1)化合物

以及其药学上可接受的盐，其中：Ar是9-或10-元未取代的双环芳香环系；L选自直接键和亚甲基；R¹选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷氧基；A选自直接键、–CH₂–和–CH₂CH₂–；E选自–C(O)-R²、C(OR³)R⁴R⁵和CH(R⁶)NR⁷R⁸；R²选自甲基、乙基和苯基；R³选自氢、烷基和取代的烷基；R⁴选自氢、烷基和苯基；R⁵选自C₁-C₇烷基、C₁-C₇卤代烷基(例如三氟甲基)、苯基和取代的苯基；R⁶选自氢、甲基、卤代甲基和乙基；R⁷是氢；并且R⁸是氢、甲基或乙基；条件是R⁷和R⁸可一起形成5或6-元任选取代的杂环。在一个此类实施方案中，A是亚乙基且E是–C(O)-R²，而R¹选自卤素和烷氧基以提供化合物，当Ar-L-O为苯并噁唑-2-基氧基时以提供式

的化合物，例如式

的化合物。在另一个此类实施方案中，A是亚乙基且E是C(OR³)R⁴R⁵，其中R³是氢，R⁴是烷基，例如乙基，并且R⁵是C₁-C₇卤代烷基，例如三氟甲基，而R¹是C₁-C₄烷氧基，以便当Ar-L-O为1,3-苯并噻唑-2-基氧基时提供式的化合物，例如化合物

在另一个此类实施方案中，A是亚乙基且E是C(OR³)R⁴R⁵，其中R³是氢，R⁴是烷基，例如甲基，并且R⁵是C₁-C₇卤代烷基，例如三氟甲基，而R¹是C₁-C₄烷氧基，以便当Ar-L-O为1,3-苯并噻唑-2-基氧基时提供式的化合物，例如式

的化合物。在另一个实施方案中，A是亚乙基并且E是C(OR³)R⁴R⁵，其中R³选自氢、烷基和取代的烷基；R⁴是氢，并且R⁵选自C₁-C₇烷基、C₁-C₇卤代烷基、苯基和取代的苯基；而R¹选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷氧基，以便例如当Ar-L-O为1,3-苯并噻唑-2-基氧基时提供式

的化合物，例如式的化合物，例如

以及

例如

在另一个实施方案中，R¹可为氢，使得提供式

的化合物，例如

在Ar未被取代的另一个实施方案中，本公开提供了具有式

的化合物，包括具有式

的那些，例如当R¹是烷氧基时，化合物

在另一个实施方案中，Ar是未取代的，R¹是氢，A是亚乙基，E是C(OR³)R⁴R⁵；R³选自氢、烷基和取代的烷基；R⁴选自氢、烷基和苯基；并且R⁵选自C₁-C₇烷基、C₁-C₇卤代烷基、苯基和取代的苯基；使得提供例如式

的化合物，例如化合物

在另一个实施方案中，Ar是未取代的并且R¹是C₂-C₄烷氧基，使得提供例如式

的化合物，例如化合物

具有未取代的Ar基团的本公开的其他化合物包括：

例如

在另一个实施方案中，Ar是未取代的并且E是-C(OH)(CF₃)(CH₂CH₃)，使得提供式

的化合物，例如化合物

具有未取代的Ar基团的本公开的其他化合物具有等于亚乙基的A，并且E是C(O)-苯基，例如式

的化合物，例如化合物

在另一个实施方案中，Ar是未取代的并且A是直接键，以提供例如具有式

的化合物，例如化合物

其中A是直接键的其他化合物具有作为氢的R¹，使得提供具有式

的化合物，诸如具有式

的化合物，其包括将苯并噻唑用作示例性Ar基团的具有式

的化合物，例如化合物

如上所提及，在式(1)化合物中，Ar可为未取代的芳基，或者其可具有一个、两个或三个取代基。当Ar具有取代基时，本公开提供了式(1)化合物以及其药学上可接受的盐，其中：Ar是具有一个、两个或三个取代基的9-或10-元取代的双环芳香环系；L选自直接键和亚甲基；R¹选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷氧基；A选自直接键、–CH₂–和–CH₂CH₂–；E选自–C(O)-R²、C(OR³)R⁴R⁵和CH(R⁶)NR⁷R⁸；R²选自甲基、乙基和苯基；R³选自氢、烷基和取代的烷基；R⁴选自氢、烷基和苯基；R⁵选自C₁-C₇烷基、C₁-C₇卤代烷基(例如三氟甲基)、苯基和取代的苯基；R⁶选自氢、甲基、卤代甲基和乙基；R⁷是氢；并且R⁸是氢、甲基或乙基；条件是R⁷和R⁸可一起形成5或6-元任选取代的杂环。在一个此类实施方案,Ar具有一个或两个取代基。任选地，A选自CH₂和CH₂CH₂，使得提供例如式

的化合物，包括其中L是直接键的化合物，以提供具有式

的化合物，其包括式

的化合物，其中R⁹表示Ar上的一个或两个每次出现时独立选择的取代基，其中R³可为例如氢，使得提供式

的化合物，其中R⁴是甲基或乙基，以及式

的化合物，包括具有式

的化合物，例如化合物

在其中Ar被一个或两个R⁹基团取代的一个实施方案中，本公开提供了具有式

的化合物，包括其中R⁹是硫代甲基的化合物，以提供具有式

的化合物，例如化合物

具有甲氧基作为R¹和Ar上有取代的本公开的其他化合物包括式

的那些，包括化合物

具有Ar上有取代的本公开的另外化合物包括具有式

的化合物，例如化合物

在其他实施方案中，Ar是取代的并且R¹选自卤素和烷氧基，以提供例如以下式的化合物：

在一个实施方案中，本公开的化合物包括羟基和三氟甲基两者作为“E”基团的组分。例如，本公开提供了下式的化合物

以及其药学上可接受的盐，其中：Ar是9-或10-元双环芳香环系，其中Ar任选地被一个、两个或三个取代基取代；L选自直接键和亚甲基；R¹选自氢、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄烷氧基；A选自直接键、–CH₂–和–CH₂CH₂–；E是C(OR³)R⁴R⁵，其中R³是氢，而R⁵是三氟甲基，使得E是C(OH)(CF₃)R⁴；并且R⁴选自氢、甲基和乙基。任选地，式(1)化合物还可由以下中的一者或多者表征：R⁵是C₁-C₇烷基；R⁵是甲基；R⁵是乙基；R⁵是C₁-C₇卤代烷基；R⁵是苯基；A是-CH₂CH₂-并且R⁵是C₁-C₇烷基；A是-CH₂CH₂-并且R⁵是甲基；A是-CH₂CH₂-并且R⁵是乙基；A是-CH₂CH₂-并且R⁵是C₁-C₇卤代烷基；A是-CH₂CH₂-并且R⁵是苯基；L是直接键，A是-CH₂CH₂-并且R⁵是C₁-C₇烷基；L是直接键，A是-CH₂CH₂-并且R⁵是甲基；L是直接键，A是-CH₂CH₂-并且R⁵是乙基；L是直接键，A是-CH₂CH₂-并且R⁵是C₁-C₇卤代烷基(例如三氟甲基)；L是直接键，A是-CH₂CH₂-并且R⁵是苯基；Ar是未取代的苯并噻唑-2-基；Ar是具有一个取代基的苯并噻唑-2-基；Ar是具有两个取代基的苯并噻唑-2-基；并且Ar是具有三个取代基的苯并噻唑-2-基。此外，本公开提供了包括羟基和三氟甲基作为“E”基团的组分的以下示例性化合物：

在另一个实施方案中，本公开提供了式(1)化合物

包括其药学上可接受的盐，其中Ar1是6-苯并噻唑，其中Ar1任选地被一个或两个取代基取代，并且L是直接键，使得式(1)具有结构；

其中R¹选自氢、卤素和烷氧基；A选自直接键、–CH₂–和–CH₂CH₂–；E选自–C(O)-R²、C(OR³)R⁴R⁵和CH(R⁶)NR⁷R⁸；R²选自甲基、乙基和苯基；R³选自H和羟基保护基；R⁴选自氢、甲基和乙基；R⁵选自甲基、卤代甲基(例如三氟甲基)、乙基和苯基；R⁶选自氢、甲基、卤代甲基和乙基；R⁷是氢；并且R⁸是甲基或乙基；条件是R⁷和R⁸可一起形成5或6-元任选取代的杂环。此外，本公开提供了包括6-苯并噻唑作为Ar基团的以下示例性化合物：

在另一个实施方案中，本公开提供了式(1)化合物

以及其药学上可接受的盐，其中Ar1是萘基团或其杂环类似物，其中Ar1任选地被一个或两个取代基取代，并且L任选地为亚甲基(-CH₂-)，其中R¹选自氢、卤素和烷氧基；A选自直接键、–CH₂–和–CH₂CH₂–；E选自–C(O)-R²、C(OR³)R⁴R⁵和CH(R⁶)NR⁷R⁸；R²选自甲基、乙基和苯基；R³选自H和羟基保护基；R⁴选自氢、甲基和乙基；R⁵选自甲基、卤代甲基(例如三氟甲基)、乙基和苯基；R⁶选自氢、甲基、卤代甲基和乙基；R⁷是氢；并且R⁸是甲基或乙基；条件是R⁷和R⁸可一起形成5或6-元任选取代的杂环。此外，本公开提供了包括萘基或萘基的杂环类似物作为Ar基团的以下示例性化合物：

其中R¹选自氢、卤素和烷氧基；A选自直接键、–CH₂–和–CH₂CH₂–；E选自–C(O)-R²、C(OR³)R⁴R⁵和CH(R⁶)NR⁷R⁸；R²选自甲基、乙基和苯基；R³选自H和羟基保护基；R⁴选自氢、甲基和乙基；R⁵选自甲基、卤代甲基(例如三氟甲基)、乙基和苯基；R⁶选自氢、甲基、卤代甲基和乙基；R⁷是氢；并且R⁸是甲基或乙基；条件是R⁷和R⁸可一起形成5或6-元任选取代的杂环，诸如式

的化合物，其中R¹选自氢、卤素和烷氧基；R³选自H和羟基保护基；R⁴选自氢、甲基和乙基；R⁵选自甲基、卤代甲基(例如三氟甲基)、乙基和苯基，例如

并且此外，本公开提供了包括萘基或萘基的杂环类似物作为Ar基团的以下示例性化合物，诸如式

的化合物，其中R¹选自氢、卤素和烷氧基；A选自直接键、–CH₂–和–CH₂CH₂–；E选自–C(O)-R²、C(OR³)R⁴R⁵和CH(R⁶)NR⁷R⁸；R²选自甲基、乙基和苯基；R³选自H和羟基保护基；R⁴选自氢、甲基和乙基；R⁵选自甲基、卤代甲基(例如三氟甲基)、乙基和苯基；R⁶选自氢、甲基、卤代甲基和乙基；R⁷是氢；并且R⁸是甲基或乙基；条件是R⁷和R⁸可一起形成5或6-元任选取代的杂环，包括式

的化合物，其中R¹选自氢、卤素和烷氧基并且R²选自甲基、乙基和苯基，诸如式

的化合物。

在一个实施方案中，本公开的化合物具有氮原子作为E基团的一部分，并且更具体地E为-CH(R⁶)NR⁷R⁸。例如，本公开提供了式(1)化合物

以及其药学上可接受的盐，其中：Ar是9-或10-元双环芳香环系，其中Ar任选地被一个或两个取代基取代；L选自直接键和亚甲基；R¹选自氢、卤素和烷氧基；A选自直接键、–CH₂–和–CH₂CH₂–；E是CH(R⁶)NR⁷R⁸；R⁶选自氢、甲基、卤代甲基和乙基；R⁷是氢；并且R⁸是甲基或乙基；条件是R⁷和R⁸可一起形成5或6-元任选取代的杂环。任选地，式(1)化合物还可由以下中的一者或多者表征：R⁷和R⁸形成5或6-元任选取代的杂环，并且R¹是氢；A是CH₂CH₂；R⁷和R⁸形成5或6-元任选取代的杂环，R¹是氢并且A是CH₂CH₂，以提供例如以下化合物：

任选地，此类式(1)化合物的特征还可在于指定A为直接键，使得提供例如下式的化合物：

任选地，此类式(1)化合物的特征还可在于指定R¹不是氢，R⁷是氢，并且R⁸是甲基或乙基，使得提供例如式

的化合物。

在一个实施方案中，本公开的化合物具有羰基(C(O))作为E基团的一部分，并且更具体地E为-CH(R⁶)NR⁷R⁸。例如，本公开提供了式(1)化合物

以及其药学上可接受的盐，其中：Ar是9-或10-元双环芳香环系，其中Ar任选地被一个、两个或三个取代基取代；L选自直接键和亚甲基；R¹选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷氧基；A选自直接键、–CH₂–和–CH₂CH₂–；E是–C(O)-R²；并且R²选自甲基、乙基和苯基。例如，本公开提供了式

的化合物，其中Ar是9-或10-元双环芳香环系，其中Ar任选地被一个、两个或三个取代基取代；L选自直接键和亚甲基；R¹选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷氧基；A是–CH₂CH₂–；E是–C(O)-R²；并且R²是苯基，包括式的化合物，其中Ar是9-或10-元双环芳香环系，其中Ar任选地被一个、两个或三个取代基取代；L选自直接键和亚甲基；R¹是C₁-C₆烷氧基，特别是甲氧基；A是–CH₂CH₂–；E是–C(O)-R²；并且R²是苯基，并且包括式

的化合物，其中R¹选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷氧基，诸如式

的化合物。

在一个实施方案中，本公开的化合物在中心芳香环上具有卤素取代，即其中R¹是卤素的式(1)化合物。例如，本公开提供了式(1)化合物。在一个方面，本公开提供了式(1)化合物

以及其药学上可接受的盐，其中：Ar是9-或10-元双环芳香环系，其中Ar任选地被一个、两个或三个取代基取代；L选自直接键和亚甲基；R¹是卤素；A选自直接键、–CH₂–和–CH₂CH₂–；E选自–C(O)-R²、C(OR³)R⁴R⁵和CH(R⁶)NR⁷R⁸；R²选自甲基、乙基和苯基；R³选自氢、烷基和取代的烷基；R⁴选自氢、烷基和苯基；R⁵选自C₁-C₇烷基、C₁-C₇卤代烷基(例如三氟甲基)、苯基和取代的苯基；R⁶选自氢、甲基、卤代甲基和乙基；R⁷是氢；并且R⁸是氢、甲基或乙基；条件是R⁷和R⁸可一起形成5或6-元任选取代的杂环。例如，本公开提供了式

的化合物，其中R¹是卤素并且R²选自甲基、乙基和苯基；诸如

其中R¹是卤素，R³选自氢、烷基和取代的烷基；R⁴选自氢、烷基和苯基；R⁵选自C₁-C₇烷基、C₁-C₇卤代烷基(例如三氟甲基)、苯基和取代的苯基；诸如

本公开的化合物还意在涵盖通过使一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子替代而被同位素标记的所有药学上可接受的式(1)化合物及其子集。可引入所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，诸如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。这些放射性标记的化合物可用于通过表征例如作用位点或模式或与药理学上重要的作用位点的结合亲和力来帮助确定或测量化合物的有效性。本公开的某些同位素标记的化合物，例如引入放射性同位素的那些可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即³H)和碳-14(即¹⁴C)鉴于其易于引入和现成的检测手段而可特别用于该目的。用较重同位素诸如氘(即²H)取代可提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，并因此在一些情况下可为优选的。用正电子发射同位素(诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)取代可用于正电子发射断层显像(PET)研究以检查底物受体占用。本公开的同位素标记的化合物通常可通过本领域的技术人员已知的常规技术或者通过与如下所陈述的制备和实施例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂取代先前采用的未标记的试剂来制备。

通常，结晶化产生本公开的化合物的溶剂合物。如本文所用，术语“溶剂合物”是指包含一个或多个本公开化合物的分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可为水，在这种情况下溶剂合物可为水合物。另选地，溶剂可为有机溶剂。因此，本公开的化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本公开的化合物可以是纯粹的溶剂合物，而在其他情况下，本公开的化合物可以仅保留外来水或者是水与一些外来溶剂的混合物。

本公开的一些具体化合物提供于表1中，其通过化合物编号(No.)、化合物结构和化合物名称中的每者来标识具体化合物：

表1

在一些实施方案中，本公开提供了单独或以任何组合列出的表1中的化合物，以及其药学上可接受的对映体、非对映体、盐或溶剂合物。

此外，本公开提供了如以上和以下示例性编号实施方案中所述的式(I)的化合物：

1)一种式(1)化合物

或其药学上可接受的对映体、非对映体、盐或溶剂合物，其中：

Ar是9-或10-元双环芳香环系，其中Ar任选地被一个、两个或三个取代基取代；

L选自直接键和亚甲基；

R¹选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷氧基、C₃-C₆环烷氧基以及被C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₆烷氧基；

A选自直接键、–CH₂–和–CH₂CH₂–；

E选自–C(O)-R²、C(OR³)R⁴R⁵和CH(R⁶)NR⁷R⁸；

R²选自甲基、乙基和苯基；

R³选自H、烷基和取代的烷基；

R⁴选自氢、烷基和苯基；

R⁵选自C₁-C₇烷基、C₁-C₇卤代烷基、苯基和取代的苯基；

R⁶选自氢、甲基、卤代甲基和乙基；

R⁷是氢；并且R⁸是氢、甲基或乙基；条件是R⁷和R⁸可一起形成5或6-元任选取代的杂环。

2)根据实施方案1所述的化合物，或其药学上可接受的对映体、非对映体、盐或溶剂合物，其中：

Ar是含有两个芳香环的9-或10-元双环环系，其中Ar是未取代的或者被一个选自卤素、C_1-6烷基；-S-C_1-6烷基；-O-C_1-6烷基；和-SO₂-C_1-6烷基的取代基取代；

L选自直接键和–CH₂–(亚甲基)；

R¹选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷氧基；

A选自直接键、–CH₂–和–CH₂CH₂–；

E选自–C(O)-R²、C(OR³)R⁴R⁵和CH(R⁶)NR⁷R⁸；

R²选自甲基、乙基和苯基；

R³是H；

R⁴选自氢、C₁-C₇烷基和苯基；

R⁵选自C₁-C₇烷基、C₁-C₇卤代烷基、苯基和卤代苯基；

R⁶选自氢、甲基、卤代甲基和乙基；并且

R⁷是氢并且R⁸是氢、甲基或乙基；或者R⁷和R⁸一起形成任选地被选自C₁-C₆烷基和羧酸的取代基取代的5-或6-元杂环。

3)根据实施方案1或2所述的化合物，其中Ar是1,3-苯并噻唑。

4)根据实施方案1或2所述的化合物，其中Ar选自1,3-苯并噁唑和喹啉。

5)根据实施方案1或2所述的化合物，其中Ar被单个取代基–S-CH₃取代。

6)根据实施方案1或2所述的化合物，其中L是直接键。

7)根据实施方案1或2所述的化合物，其中L是亚甲基。

8)根据实施方案1或2所述的化合物，其中R¹是氢或C₁-C₆烷氧基。

9)根据实施方案1或2所述的化合物，其中A是直接键。

10)根据实施方案1或2所述的化合物，其中A是–CH₂CH₂-。

11)根据实施方案1或2所述的化合物，其中E是-C(OR³)R⁴R⁵。

12)根据实施方案1或2所述的化合物，其为式(1)化合物的对映体的非外消旋混合物。

13)根据实施方案1或2所述的化合物，其选自：

1-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)-3-甲氧基苯基]-3-(三氟甲基)戊-3-醇；

1-{3-甲氧基-4-[(4-甲硫基-1,3-苯并噻唑-2-基)氧基]苯基}-3-(三氟甲基)戊-3-醇；

1-{4-[(4,6-二氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氧基]-3-甲氧基苯基}-3-(三氟甲基)戊-3-醇；

1-{4-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)氧基]-3-甲氧基苯基}-3-(三氟甲基)戊-3-醇；

4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)-3-甲氧基苯基]-1,1,1-三氟-2-甲基丁-2-醇；

1,1,1-三氟-4-(3-甲氧基-4-{[4-(甲硫基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氧基}苯基)-2-甲基丁-2-醇；

1,1,1-三氟-2-{4-[(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基]苯基}丙-2-醇；

1,1,1-三氟-2-甲基-4-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]丁-2-醇；

1,1,1-三氟-4-[3-甲氧基-4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]-2-甲基丁-2-醇；

1-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-3-(三氟甲基)-戊-3-醇；

1-(3-甲氧基-4-{[4-(甲硫基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氧基}苯基)戊-3-醇；和

1-(4-{[4-(甲硫基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氧基}苯基)-3-(三氟甲基)戊-3-醇。

除了以上列出的化合物之外，本公开还提供了涉及药物组合物和使用化合物的治疗方法的以下示例性编号的实施方案。

14)一种药物组合物，其包含根据实施方案1或2所述的化合物或其药学上可接受的对映体、盐或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂。

15)根据实施方案14所述的药物组合物，其为滴眼剂的形式。

16)一种用于治疗炎性疾病或炎性病症的方法，其包括将有效量的根据实施方案1或2所述的化合物或根据实施方案14或15所述的组合物给药于有此需要的受试者。

17)根据实施方案16所述的方法，其中炎性疾病或炎性病症分别为眼部炎性疾病或眼部炎性病症。

18)一种用于治疗呼吸系统疾病或病症的方法，其包括将治疗有效量的根据实施方案1或2所述的化合物或根据实施方案14所述的组合物给药于有此需要的受试者。

19)一种用于治疗神经变性疾病、病症或障碍的方法，其包括将治疗有效量的根据实施方案1或2所述的化合物或根据实施方案14所述的组合物给药于有此需要的受试者。

如上所提及，如上所示的本公开的化合物和组合物，例如式(1)化合物，可用于治疗方法中。治疗方法可提供治疗有效量的化合物/组合物，或预防有效量的化合物/组合物。例如，当患者将进行手术时，可在手术前给药本公开的化合物以使手术后创伤最小化。以下是可使用化合物和组合物的示例性治疗方法。

在一个方面，本公开提供了一种治疗炎症的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种预防性地治疗炎症的方法，其包括将预防有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。例如，在病症诸如哮喘和变态反应中，可以预防性地给药如本文所示的化合物以防止病症的恶化或发作。

在一个方面，本公开提供了一种治疗呼吸系统疾病或病症的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗哮喘的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。在一个实施方案中，所治疗的受试者患有轻度至中度哮喘。在另一个实施方案中，所治疗的受试者患有严重哮喘。

在另一方面，本公开提供了一种治疗哮喘的方法，其包括将预防有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。在一个实施方案中，所治疗的受试者患有轻度至中度哮喘。在另一个实施方案中，所治疗的受试者患有严重哮喘。

在另一方面，本公开提供了一种治疗变应性疾病(包括但不限于皮肤和眼部适应症)的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗变应性疾病(包括但不限于皮肤和眼部适应症)的方法，其包括将预防有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了治疗结膜炎的方法。例如，本公开提供了一种治疗过敏性结膜炎的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。与过敏性结膜炎相反，结膜炎可继发于感染，诸如病毒或细菌感染。作为另一个替代方案，结膜炎可由隐形眼镜使用所致。

在另一方面，本公开提供了一种治疗结膜炎的方法。例如，本公开提供了一种治疗过敏性结膜炎的方法，其包括将预防有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。与过敏性结膜炎相反，结膜炎可继发于感染，诸如病毒或细菌感染。作为另一个替代方案，结膜炎可由隐形眼镜使用所致。

在另一方面，本公开提供了一种治疗葡萄膜炎的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。受试者可患有例如前葡萄膜炎、中葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎。

在另一方面，本公开提供了一种治疗葡萄膜炎的方法，其包括将预防有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。受试者可患有例如前葡萄膜炎、中葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎。

在另一方面，本公开提供了一种治疗特应性皮炎的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗特应性皮炎的方法，其包括将预防有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗牛皮癣的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗牛皮癣的方法，其包括将预防有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗寻常痤疮的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗寻常痤疮的方法，其包括将预防有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗肌腱病的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗肌腱病的方法，其包括将预防有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗支气管肺发育不良的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗支气管肺发育不良的方法，其包括将预防有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。受试者可患有例如早期或轻度/中度COPD。

在另一方面，本公开提供了一种治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，其包括将预防有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。受试者可患有例如早期或轻度/中度COPD。

在另一方面，本公开提供了一种治疗肺功能不全的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。受试者可患有例如与环境污染物/危害相关的职业性肺功能不全。

在另一方面，本公开提供了一种治疗肺功能不全的方法，其包括将预防有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。受试者可患有例如与环境污染物/危害相关的职业性肺功能不全。

在另一方面，本公开提供了一种治疗肺性高血压(例如新生儿)的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗肺性高血压(例如新生儿)的方法，其包括将预防有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗癌症的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。示例性癌症是实体瘤。癌症可为例如乳腺癌或卵巢癌。该方法可以提供现有癌症转移的表现。

在另一方面，本公开提供了一种治疗神经炎性疾病的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗神经炎性疾病的方法，其包括将预防有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在一个方面，本公开提供了一种治疗神经变性疾病、病症或障碍的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗多发性硬化症的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗多发性硬化症的方法，其包括将预防有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗囊性纤维化的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。囊性纤维化可以与肺部炎症有关(例如处于非感染性阶段)。

在另一方面，本公开提供了一种治疗囊性纤维化的方法，其包括将预防有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。囊性纤维化可以与肺部炎症有关(例如处于非感染性阶段)。

在另一方面，本公开提供了一种治疗特发性肺纤维化(IPF)的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗特发性肺纤维化(IPF)的方法，其包括将预防有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗阿尔茨海默病，特别是早期阿尔茨海默病的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗舍格伦-拉松综合征的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗心血管(CV)疾病，例如ACS或斑块形成的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。所治疗的群体可患有缺血/再灌注损伤。

在另一方面，本公开提供了一种治疗耳炎的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。耳炎可以例如继发于感染。

在另一方面，本公开提供了一种治疗与眼科手术相关的炎症的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗与眼科手术相关的炎症的方法，其包括将预防有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗干眼症的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗与白内障手术相关的炎症的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗与白内障手术相关的炎症的方法，其包括将预防有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗关节炎的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。关节炎可例如处于早期发作阶段。

在另一方面，本公开提供了一种治疗关节炎的方法，其包括将预防有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。关节炎可例如处于早期发作阶段。

在另一方面，本公开提供了一种治疗与激光眼手术相关的炎症的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗与激光眼手术相关的炎症的方法，其包括将预防有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗同种异体移植排斥的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗同种异体移植排斥的方法，其包括将预防有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗创伤例如脑缺血的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗糖尿病性视网膜病的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗年龄相关性黄斑变性的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

在另一方面，本公开提供了一种治疗糖尿病性黄斑水肿的方法，其包括将治疗有效量的如上所示的化合物给药于有此需要的受试者。

如本文别处所提及，本公开提供了可用于治疗以上所提及的医学病况的组合物。那些组合物可任选地包含一种或多种除式(1)化合物之外的活性剂，其例如增补、增强或补充式(1)化合物的活性。

在一个方面，本公开提供了包含式(1)化合物的药物组合物。换言之，本公开的化合物可配制成药物组合物。在一个方面，本公开提供了一种包含如上所示的式(1)化合物以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。

通过类似于其他生物活性剂诸如抗炎剂，本公开的化合物可被配制用于在人类或兽医学中的使用中给药。此类方法是本领域中已知的，并且包括通过本领域已知的任何途径，诸如皮下、吸入、口服、局部或肠胃外给药。同样，组合物能够以静脉内(快速浓注或输注)、腹膜内、局部(例如眼部、滴眼剂)、皮下、肌内或透皮(例如贴剂)形式给药，所有使用形式对于药学领域的普通技术人员是公知的。

将组合物配制成适于期望给药途径的形式。换言之，部分地基于期望给药途径来选择组合物的形式。组合物可为本领域已知的任何形式，包括但不限于片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、锭剂、霜剂或液体制剂。简要概述包括口服给药，其易于用固体(例如，片剂、胶囊、胶囊锭、散剂、颗粒剂、锭剂、延迟释放固体形式、缓慢或持续释放固体形式、胶囊化固体形式)或液体(例如，液体胶囊锭、混悬剂、溶液、糖浆、酏剂、脂质体溶液)组合物实现。又如，对于吸入给药，组合物可为液体(例如，雾化溶液/混悬剂)或固体(例如定量吸入剂、干粉吸入剂)形式。在又一个实例中，组合物可经由植入物递送，其中实例为眼植入物(例如，缓慢或持续释放贮库固体形式基质)和皮下植入物(例如，缓慢或持续释放贮库泵)。当医疗保健提供者认为静脉内给药适当时，组合物可为液体(例如，溶液、纳米混悬剂、脂质体混悬剂、胶束混悬剂)，或可被重构以提供液体形式的固体(例如，冻干产品)。当肌内是期望的给药途径时，组合物可为液体(例如，溶液、纳米混悬剂、脂质体混悬剂、胶束混悬剂、油基制剂)，或可被重构以提供液体形式的固体(例如，冻干产品)。肌内给药也可用适当定位的植入物实现。组合物可以经皮下给药，在这种情况下适于肌内给药的相同形式可用于皮下给药。腹膜内给药可用于递送本公开的化合物或组合物，其中合适的腹膜内给药形式为液体(例如，溶液、纳米混悬剂、脂质体混悬剂、胶束混悬剂)或固体(用于重构的冻干产品)。鞘内是另一种合适的给药途径，在这种情况下制剂可为液体(例如，溶液、纳米混悬剂、脂质体混悬剂、胶束混悬剂)或固体(例如，用于重构的冻干产品)。组合物可以局部给药于受试者的皮肤，其中合适的形式为液体(例如，溶液、混悬剂、乳剂、霜剂、凝胶、软膏剂——含有载体)。局部给药也可用于递送至受试者的眼睛，其中合适的形式为液体(例如，溶液、混悬剂、脂质体混悬剂、乳剂、软膏剂)或固体(例如，包被的植入物、植入泵)。对于透皮递送，本公开的化合物可以配制成透皮贴剂，其可以向受试者提供化合物的缓慢或持续释放。直肠给药可以用栓剂实现，诸如基于固体/固体蜡或固体油；或基于固体/半固体蜡油的半固体液体或凝胶组合物。本公开还提供了用于用合适的媒介物重构的冻干制剂。冻干是指除去制剂的液体组分以提供固相。冻干可以通过本领域已知的技术实现，例如，将组合物置于真空和适度加热下以蒸发液体组分。因此，活性成分将通常与载体材料混合给药，该载体材料以预期的给药形式诸如口服片剂、胶囊(固体填充、半固体填充或液体填充的)、用于配制的粉末、口服凝胶、酏剂、可分散颗粒剂、糖浆、液体、溶液和混悬剂(包括用于局部给药的无菌溶液或混悬剂)为目的来选择。在一个实施方案中，将组合物给药于受试者的眼睛，并且组合物可以采取可滴在眼睛表面上的液体组合物的形式。此类组合物中的每一种能够以与常规药学实践一致的方式制备。

在一个实施方案中，组合物是固体形式制剂。例如，对于口服给药，组合物可为片剂、可分散颗粒剂和胶囊的形式。在这些组合物中，活性药物组分可以与任何口服无毒的药学上可接受的惰性载体组合。实例包括糖类诸如乳糖、甘露糖醇、蔗糖和其他糖、淀粉和纤维素；以及无机化合物诸如硫酸钙、硬脂酸镁和磷酸二钙。又如，固体可以配制为栓剂。为了制备栓剂，首先使低熔点蜡诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，并且如通过搅拌使活性成分均匀地分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倾注到适宜大小的模具中，使其冷却并由此固化。

可以包含在固体制剂中的其他组分包括常规粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶诸如阿拉伯树胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。在润滑剂中，硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等可被提及用于这些剂型。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜耳胶等。在适于旨在口服给药的剂型的情况下，也可以包括甜味剂和调味剂以及防腐剂。常规赋形剂可以包含在组合物中，诸如粘合剂，例如阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅，崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂诸如十二烷基硫酸钠。

固体形式制剂可含有约0.5至约100重量％的活性成分，包括式(1)化合物。

本公开的化合物可以配制成液体药物组合物。液体形式制剂包括溶液、混悬剂和乳剂。液体组合物包含至少一种在室温下为液体的材料，其中水是一种此类材料。可以包含在液体组合物中的其他液体材料包括丙二醇肠胃外注射剂。取决于制剂，举例来说，液体组合物可以口服、局部、肠胃外、静脉内和鼻内给药。

口服液体制剂可为例如水性或油性混悬剂、溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者可以提供为在使用前用水或其他合适的媒介物重构的干燥产品。此类液体制剂可含有常规添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯树胶；非水性媒介物(其可包括食用油)，例如杏仁油、油性酯诸如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，以及(如果需要的话)常规的调味剂或着色剂。

可以配制药物组合物的液体形式，目的在于组合物将通过局部给药，例如作为滴眼剂递送。除了式(1)化合物之外，滴眼剂制剂还可任选地包含环糊精、甲基纤维素和EDTA中的一种或多种，其能够以滴眼剂溶液的约0.1％至1％(基于重量计)的浓度存在于滴眼剂中。滴眼剂制剂可任选地包含1％至40％的羟丙基-β-环糊精以及0.1％至1％的羟丙基甲基纤维素。在示例性实施方案中，滴眼剂制剂可任选地包含10重量％、20重量％或30重量％的羟丙基-β-环糊精。本公开的化合物的递送的量、时间和模式将基于个体，取决于诸如个体的体重、年龄、性别和病症，所诱导或治疗的病症，给药是预防性的还是治疗性的等因素，以及基于已知影响药物递送、吸收、药代动力学(包括半衰期和功效)的其他因素常规地调节。在示例性实施方案中，合适的眼部剂量使用范围为约0.01mg至1000mg/天、或0.05mg至约1000mg/天、约0.1mg至约1000mg/天、约0.5mg至约1000mg/天、约2mg至约1000mg/天、约0.05mg至约500mg/天、0.10mg至300mg/天、0.10mg至100mg/天、75mg至450mg/天、150mg至400mg/天、约300mg至约1500mg/天、约600至约1500mg/天。局部剂量典型地为0.5mg至3mg/天，其中3mg/天的剂量能够以每次0.5mg，施用六次的形式给药。典型的口服剂量为每天100mg至3500mg×2。

对于肠胃外给药，利用化合物和无菌媒介物(水是典型的)制备流体单位剂型。式(1)化合物可以取决于所用的媒介物和浓度而悬浮或溶解于媒介物或其他合适的溶剂中。在制备溶液时，可将化合物溶于注射用水中，过滤灭菌，然后填充到合适的小瓶或安瓿中并密封。为了提高稳定性，可将组合物在填充到小瓶中之后冷冻，并且真空除去水。然后将干燥的冻干粉末密封在小瓶中，并且可以提供注射用水的附带小瓶以在临用前重构液体。以基本上相同的方式制备肠胃外混悬剂，不同之处在于使化合物悬浮在媒介物中而非溶解，并且不能通过过滤实现灭菌。表面活性剂或润湿剂包含在组合物中以利于化合物的均匀分布。胃肠外溶液和混悬剂可用于局部给药。

液体形式制剂可含有约0.05至约95重量％的活性成分，包括式(1)化合物。

本公开的药物组合物包括旨在临用前转化为用于口服或肠胃外给药的液体形式制剂的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液、混悬剂和乳剂。

另外，本公开的组合物可以配制成持续释放形式以提供任何一种或多种组分或活性成分的速率控制释放以优化治疗效果。适于持续释放的剂型包括分层片剂，其包含不同崩解速率或控制释放的浸渍有活性组分的聚合物基体的层，并且成形为包含此类浸渍或包封的多孔聚合物基体的片剂形式或胶囊。

在一个实施方案中，一种或多种式(1)化合物口服给药。

在另一个实施方案中，一种或多种式(1)化合物局部给药。

在一个实施方案中，包含至少一种式(1)化合物的药物制剂为单位剂型。在此类形式中，制剂被细分为包含有效量的活性组分的单位剂量。

组合物可以分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，并且在一个实施方案中，本发明的组合物可以包含约0.5重量％至约95重量％的一种或多种式(1)化合物。在各种实施方案中，本发明的组合物可在一个实施方案中包含约1％至约70％，或约5％至约60％的式(1)化合物。

式I的化合物能够以每天0.001至150mg/kg哺乳动物(例如人类)体重的剂量范围按单剂量或分剂量口服给药。一种优选的剂量范围为每天0.01至100mg/kg体重，按单剂量或分剂量口服。另一种优选的剂量范围为每天0.1至50mg/kg体重，按单剂量或分剂量口服。对于口服给药，组合物能够以片剂或胶囊的形式提供，其含有1.0至500毫克的活性成分，特别是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500毫克的活性成分，以对症调节待治疗受试者的剂量。用于任何特定受试者的具体剂量水平和给药频率可以变化并且将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄率、药物组合、具体病症的严重程度，以及经历治疗的宿主。

式I的化合物能够以作为0.1重量％至2重量％的化合物的溶液的一种或多种滴眼剂的形式，以0.01至50mg/天的剂量范围按单剂量或分剂量以滴眼剂的形式给药于眼睛。一种优选的剂量范围为以作为0.1重量％至2重量％的化合物的溶液的一种或多种滴眼剂的形式0.1至10mg/天，按单剂量或分剂量。另一种优选的剂量范围为以作为0.3重量％至2重量％的化合物的溶液的一种或多种滴眼剂的形式0.1至3mg/天，按单剂量或分剂量。组合物能够以滴眼剂的形式提供，其含有0.01至3毫克的活性成分，特别是0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2和3毫克的活性成分/滴眼剂，以对症调节待治疗受试者的剂量。用于任何特定受试者的具体剂量水平和给药频率可以变化并且将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用持续时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄率、药物组合、具体病症的严重程度，以及经历治疗的宿主。

为了方便起见，可将总日剂量根据需要分开并在一天内分批给药。在一个实施方案中，将日剂量一次性给药。在另一个实施方案中，总日剂量在24小时内分为两个剂量给药。在另一个实施方案中，总日剂量在24小时内分为三个剂量给药。在又一个实施方案中，总日剂量在24小时内分为四个剂量给药。

式(1)化合物的给药的量和频率将根据主治临床医师考虑诸如受试者的年龄、病症和体型以及所治疗症状的严重程度等因素进行判断而调节。本公开的组合物还可包含一种或多种额外的治疗剂。

包含一种或多种式(1)化合物的组合物可包含额外的活性剂。额外的活性剂可以例如增强式(1)化合物的生物活性，或者其可以补充该活性，或者其可以增补该生物活性。

式(1)化合物能够以许多不同的方式由已知或容易制备的起始材料制备。在描述合适的合成方法时，将式(1)的Ar基团标识为Ar1且式(1)的中心苯环标识为Ar2是有帮助的，如下所示。

用于制备代表性的式(1)化合物的几种示例性方法在以下方案和实施例中示出。可用于制备式(1)化合物的另选的合成途径和类似结构对于有机化学合成领域的技术人员将是显而易见的。在一些情况下，可对最终产物进一步操纵，例如通过操纵取代基。这些操纵可包括但不限于还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应，这些是本领域普通技术人员公知的并且稍后在本文中进一步讨论。

当制备式(1)化合物时可以考虑的一个因素是将Ar1和Ar2基团连接在一起的基团的确定。该连接基团在式(1)中由–L–O–表示，其中O是氧，并且L选自直接键和亚甲基(即–CH₂–)。因此，连接基团可采用O或CH₂O的形式。

这些连接基团可以通过在合适的反应条件下使含有适当取代的Ar1和Ar2的化合物一起反应而形成。例如，其中L是CH₂的式(1)化合物可以如方案1中所示制备，其中苯酚或R₁-取代的苯酚(其任一者由羟基取代的Ar2表示)与其中X是离去基团的X-取代的苄基化合物(具有Ar1基团)反应。该反应可以在合适的碱诸如碳酸钾与碘化钠的组合的存在下以及在合适的溶剂诸如丙酮的存在下进行。

方案1

在方案1中，Ar1示为苯环，然而这仅为了进行示意性的说明。在本公开的化合物中，Ar1更通用地标识为Ar，并且表示9-或10-元双环芳香环系，其任选地被一个、两个或三个取代基取代。例如，Ar1可为喹啉(经由2(氯甲基)喹啉盐酸盐作为烷基化剂引入)、亚萘基(经由2(氯甲基)亚萘基作为烷基化剂引入)或苯并噻唑(经由2(氯甲基)苯并噻唑作为烷基化剂引入)，以及许多其他选择。而且在方案1中，Ar2示为被(A/E)取代，其中该指定意在共同表示如本文所标识的e–A-E，以及其前体(其可在Ar1和Ar2环偶联在一起之后转化为A-E基团)。

当连接基团–L–O–具有L作为直接键时，则连接基团是氧(O)。此类化合物可以如方案2所示制备。

方案2

在方案2中，Ar1示为在2-位具有离去基团X的苯并噻唑化合物，然而在该合成中可以使用其他Ar1基团代替苯并噻唑。一些实例是2-氯苯并噁唑、2-氯喹啉和3-氯异喹啉。而且在方案2中，Ar2示为被(A/E)取代，其中该指定意在共同表示如本文所标识的–A-E，以及其前体(其可在Ar1和Ar2环偶联在一起之后转化为A-E基团)。可使含Ar1-和Ar2-的化合物在合适的反应条件下，例如在合适的碱诸如碳酸钾的存在下在合适的溶剂诸如二甲基甲酰胺中结合，以提供相应的式(1)的偶联化合物。

在方案2中，Ar2包含羟基，而Ar1包含离去基团X。另选地，本公开的化合物可通过其中羟基和离去基团的相对位置在Ar1与Ar2之间转换的方法来制备，如方案3中所示。在方案3中，使包含Ar1的酚类化合物与包含Ar2的氟芳基化合物在合适的反应条件下，诸如在合适的碱诸如碳酸钾的存在下和在合适的溶剂诸如二甲基亚砜的存在下发生反应，以提供式(1)化合物。方法概述于方案3中。

方案3

在方案3中，Ar1示为苯环，然而这仅为了进行示意性的说明。在本公开的化合物中，Ar1更通用地标识为Ar，并且表示9-或10-元双环芳香环系，其任选地被一个、两个或三个取代基取代。而且在方案3中，Ar2示为被(A/E)取代，其中该指定意在共同表示如本文所标识的–A-E，以及其前体(其可在Ar1和Ar2环偶联在一起之后转化为A-E基团)。当A/E是吸电子基团例如羰基时，方案3中概述的反应是有利的，在这种情况下，(F)(R¹)Ar2(A/E)中的(A/E)取代基是-A-E的前体。

本公开的化合物可以在Ar1和Ar2部分上具有多种取代基。这些取代基可以通过本领域已知的标准方法来制备。此类方法包括苄基化、缩合、氢解、O-烷基化、格氏反应、三氟甲基化、还原、芳族/脂族酮的还原胺化、脂族酮的还原胺化和芳族酮的还原胺化，它们中的任何一种或多种可任选地用于制备式(1)化合物。这些技术也可以根据本领域技术人员的知识进行改良。以下提供了在以下具体实例中进一步例示的一般过程。

苄基化：将酚类化合物(1当量)、溴苄(1.5当量)和K₂CO₃(1.5当量)在丙酮中回流搅拌3-18h。允许反应混合物冷却至室温并过滤。用丙酮洗涤滤饼，并且减压除去溶剂。通过快速色谱法纯化材料。

缩合：向醛(1当量)在MeOH/H₂O中的搅拌溶液添加酮(4至8当量)，然后添加85重量％的KOH(4至6当量)。将混合物在室温下搅拌7天或回流搅拌3h。将反应用1-5％HCl水溶液或水猝灭，并且用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并且减压除去溶剂。通过用醚/己烷研磨或通过快速色谱法来纯化材料。

氢解：将不饱和酮(1当量)和10％Pd/C(10重量％)在甲醇或乙酸乙酯(具有或不具有催化量的乙酸)中的混合物在氢气下搅拌1至18h。过滤反应，并且减压除去溶剂。通过快速色谱法纯化材料。

O-烷基化：将酚类化合物(1当量)、烷基化剂(1至1.5当量)、K₂CO₃(1至1.5当量)和二甲基甲酰胺(DMF)在氩气下加热至90-150℃保持约16-24小时并冷却至室温。用水和乙酸乙酯对反应进行稀释。将有机层用5％氢氧化钠水溶液和/或水洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并且减压除去溶剂。使用快速柱色谱法纯化材料。

格氏反应：格氏反应可使用市售的烷基或芳基溴化镁进行或如下新鲜制备。(1)格氏试剂的制备：在氩气下，向含新鲜粉碎的镁屑(2.5至5.0当量)的THF(1.5mmol Mg/mL四氢呋喃(THF))中添加1,2二溴乙烷(50μL)并且搅拌5分钟，然后添加乙基溴化镁(50μL，3.0M于醚中)并再搅拌5min。然后添加烷基或芳基溴(1当量)，并将反应在1小时内用水浴不定期冷却。(2)格氏加成：在氩气下，向作为在无水THF中的溶液的0℃酮(1当量)溶液中添加格氏试剂(通常1至2当量)。将反应搅拌约1小时并用水和/或5％HCl水溶液猝灭。将混合物用水萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并且减压除去溶剂。使用快速柱色谱法纯化材料。

三氟甲基化：在室温或降低的温度(例如0℃)下，向酮(1当量)的无水DMF溶液中添加CF₃-TMS(1.5至2当量)，然后添加催化量的K₂CO₃(约0.1至0.3当量)，并且在氩气下搅拌期望的时间长度(通常为18-72小时)。将反应用水稀释并用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，并且真空除去溶剂。向甲醇中的残余物中添加浓HCl，并且搅拌溶液直至反应完成(约1小时)。将反应用乙酸乙酯稀释并用盐水萃取。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，并且减压除去溶剂。使用快速柱色谱法纯化材料。

还原：在氩气下，向酮(1当量)的甲醇溶液中添加硼氢化钠(2当量)并搅拌1h。任选地，可以添加七水氯化铈(III)(1当量)。将反应用水和5％HCl水溶液稀释，并且用乙酸乙酯萃取一次。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并且减压除去溶剂。使用快速柱色谱法纯化材料。

芳族/脂族酮的还原胺化：在室温和氩气下，向搅拌的芳族或脂族酮(1当量)的THF溶液中添加Ti(OiPr)₄(1.2当量)，然后添加胺(1.4当量)。将反应混合物回流搅拌约18h，然后允许冷却至室温。添加NaBH₄(1.5当量)，并将反应混合物搅拌1至3h。然后将其用水猝灭并用乙酸乙酯(EtOAc)萃取三次。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱法纯化材料。

脂族酮的还原胺化：在室温和氩气下，向搅拌的脂族酮(1当量)的DCE溶液中添加胺(1.2当量)，然后添加NaBH(OAc)₃(2当量)以及任选地含有4A分子筛的乙酸(AcOH，2当量)。将反应混合物搅拌18h，用水猝灭，并用CH₂Cl₂或EtOAc萃取三次。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱法纯化材料。

芳族醛的还原胺化：在室温和氩气下，向搅拌的芳族醛(1当量)的DCE溶液中添加胺(1.2当量)，然后添加NaBH(OAc)₃(1.5当量)。将反应混合物搅拌18h，用水猝灭，用CH₂Cl₂或EtOAC萃取三次。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱法纯化材料。

还原胺化以形成烷基伯和仲胺：在室温和氩气下，向搅拌的NH₄Cl(1当量)在甲醇(MeOH)中的混合物添加Et₃N(1当量)、酮(1当量)和Ti(OiPr)₄(约2当量)。将反应混合物搅拌18h。可添加另外1当量的Et₃N和NH₄Cl，然后将反应混合物搅拌3h。添加NaBH₄(1.2当量)，并将反应混合物搅拌1.5h。可任选地添加另一部分的NaBH₄(0.5当量)，并将反应混合物搅拌1h。将其用水猝灭并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物。

还原胺化和三氟甲基化：在氩气和室温下，向搅拌的酮或醛(1当量)的THF溶液中添加4A分子筛和乙胺(约6当量)。将混合物在氩气和室温下搅拌3h，过滤，并且减压除去溶剂。向残余物中添加KHF₂(约0.75当量)、乙腈和DMF，并使混合物在氩气下冷却至0℃。添加TFA(约1.3当量)。将混合物搅拌5分钟，然后添加CF₃TMS(约1.5当量)。移除冷却浴，并将反应混合物搅拌约18小时，用饱和Na₂CO₃水溶液稀释并用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物。向残余物中添加MeOH，然后添加NaBH₄(0.67当量)，并将混合物在氩气下搅拌30分钟。将反应用水猝灭并用EtOAc萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物。

在每种情况下，可以通过薄层色谱(TLC)监测标准反应以确定反应进程。可以增加或减少温度和/或反应时间以提高起始材料向产物的转化率或减少副产物的形成。

以下提供的实施例和制备例进一步说明和例示了本公开的化合物和制备此类化合物的方法。应当理解，本发明的范围不以任何方式限于以下实施例和制备例的范围。在实施例中使用或提及的起始材料和各种反应物可以从商业来源获得，或使用本领域技术人员公知的方法容易地由市售有机化合物制备。

在以下实施例中，使用标准缩写，包括以下：AcOH＝乙酸；aq.＝水溶液；BnBr＝溴苄；CF₃TMS＝TMSCF₃＝CF₃-Si(CH₃)₃；Conc.＝浓缩；DCE＝1,2-二氯乙烷；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO–二甲基亚砜；dppp＝1,3-双(二苯膦基)丙烷；EtOAc＝乙酸乙酯；Et₂O＝二乙醚；h＝小时；Hex＝己烷；MeCN＝乙腈；MeOH＝甲醇；mL＝毫升；TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基；TBSCl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯；TFA＝三氟乙酸，即CF₃-COOH；TLC＝薄层色谱法；wt％＝重量％，例如Hex中的5％EtOAc是指5重量份(例如克)乙酸乙酯与95重量份(例如克)己烷的组合。

在以下实施例中，除非另外指出，否则具有单个手性中心的分子以外消旋混合物存在。除非另外指出，否则具有两个或更多个手性中心的那些分子作为非对映体的外消旋混合物存在。单一对映体/非对映体可通过本领域技术人员已知的方法获得。例如，对映体可以使用手性柱诸如ChiralPak^TM柱(Daicel Corp.,Japan)，例如ChiralPak AD^TM(其具有4.6×250mm的尺寸并且含有具有5mm的平均直径的颗粒)通过HPLC彼此分离。流动相可为异丙醇在己烷中的混合物，其中可以改变i-PrOH/己烷比率以影响对映体的分离程度。示例性流速为1mL/min且示例性进样体积为50mL，以5mg/mL的样品浓度工作。同样可以调节运行时间以增强分离，其中示例性运行时间为11分钟。

对于根据以下实施例制备的选择的化合物，执行¹H NMR(核磁共振光谱)以获得¹HNMR谱，其如表6所提供表征，其遵循这些实施例。

实施例

实施例1

化合物101的制备

向搅拌的4-羟基-3-甲氧苯甲醛(10g，65.8mmol)的MeOH(85mL)/H₂O(13mL)溶液中添加2-丁酮(50mL，556mmol)，然后添加KOH(15g，214mmol)。将混合物在室温下搅拌7天。将反应通过添加水和HCl水溶液(15mL浓HCl于200mL水中)猝灭并用EtOAc(300mL)萃取。将有机层用水(2×150mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。将残余物用Et₂O/Hex(1:3)研磨，过滤并用Et₂O/Hex(1:3)洗涤，得到5.2g呈黄色固体的1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)戊-1-烯-3-酮。

向搅拌的1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)戊-1-烯-3-酮(5.0g，24mmol)的MeOH(75mL)溶液中添加10％Pd/C(250mg)。将反应混合物在氢气下搅拌1h，之后添加额外的10％Pd/C(250mg)。在氢气下再继续搅拌2h，然后过滤混合物。减压除去溶剂，并且通过快速色谱(25％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到2.45g呈无色油状物的1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)戊-3-酮。

将1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)戊-3-酮(1.5g，7.20mmol)、K₂CO₃(1.00g，7.24mmol)和2-氯苯并噻唑(1.00mL，7.68mmol)在DMF(15mL)中的混合物在氩气和100℃下搅拌18h。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，用水(30mL)、盐水(2×30mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(25％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到2.10g呈黄色固体的化合物101。

实施例2

化合物102的制备

在83℃下，将1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)戊-3-酮(170mg，0.82mmol，如实施例1所述制备)、K₂CO₃(130mg，0.94mmol)和2-氯苯并噁唑(100μL，0.87mmol)在DMF(3mL)中的混合物在密封管中搅拌16h。允许混合物冷却至室温并且添加水(10mL)、盐水(10mL)和EtOAc(20mL)。分离各层，用EtOAc(10mL)萃取水层，并且将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到130mg呈油状物的化合物102。

实施例3

化合物103的制备

在氩气下，向搅拌的化合物101(1.50g，3.98mmol)和K₂CO₃(60mg，0.434mmol)在DMF(20mL)中的混合物添加CF₃TMS(1.30mL，8.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后用EtOAc(40mL)和水(10mL)稀释并用盐水(3×40mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。使残余物吸收在MeOH(20mL)中，与浓HCl(2mL)混合并搅拌1h。减压除去溶剂，使残余物吸收在EtOAc(40mL)中并用水(2×40mL)、然后用盐水(40mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(25％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到1.54g呈黄色油状物的化合物103。

实施例4

化合物104的制备

在氩气下，向在冰浴中冷却至0℃的搅拌的1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)戊-3-酮(843mg，4.05mmol，如实施例1制备)和K₂CO₃(56mg，0.405mmol)在DMF(8mL)中的混合物滴加CF₃TMS(1.50mL，10.2mmol)。移除冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌18h。将混合物用EtOAc(40mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。使残余物吸收在MeOH(8mL)中并与浓HCl(0.6mL)一起搅拌1h。将混合物用EtOAc(40mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到938mg呈黄色油状物的4-[3-羟基-3-(三氟甲基)戊基]-2-甲氧基苯酚。

在100℃下，将4-[3-羟基-3-(三氟甲基)戊基]-2-甲氧基苯酚(150mg，0.539mmol)、K₂CO₃(223mg，1.61mmol)和2-氯-4-(甲硫基)-苯并噻唑(145mg，0.672mmol)在DMF(3mL)中的混合物在密封管中搅拌18h。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(35mL)稀释，用水(2×25mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到230mg呈黄色油状物的化合物104，其在室温下固化。

通过HPLC使用以下条件将化合物104的两种对映体彼此分离：柱：ChiralPak AD^TM，5mm粒度，4.6×250mm；流动相：20％i-PrOH于己烷中；流速：1mL/min；进样体积：50mL；样品浓度：5mg/mL；运行时间：11分钟；注射次数：16。手动采集各峰，合并含有各对映体的级分，并且减压除去溶剂，得到2mg的各对映体。

使用与以上所提及的相同的柱、流动相和运行时间以1mg/mL通过HPLC检查各组合并的级分的纯度。对映体1具有7.633min的保留时间和>99％的纯度。对映体1的¹H NMR(400MHz,CDCl₃):d 7.44-7.39(m,1H),7.26(d,1H),7.21(d,1H),7.20(s,1H),6.89-6.82(m,2H),3.82(s,3H),2.76(t,2H),2.55(s,3H),2.07-1.99(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.06(t,3H).对映体2具有9.368min的保留时间和>99％的纯度。对映体2的¹H NMR(400MHz,CDCl₃):d 7.43-7.39(m,1H),7.26(d,1H),7.21(d,1H),7.20(s,1H),6.89-6.82(m,2H),3.82(s,3H),2.76(t,2H),2.55(s,3H),2.07-1.99(m,2H),1.89-1.78(m,2H),1.06(t,3H).

实施例5

化合物105的制备

遵循实施例4的制备化合物104的过程，不同之处在于使用2-氯-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑(112mg，0.672mmol)而非2-氯-4-(甲硫基)-苯并噻唑，并且在150℃下搅拌64h，得到112mg呈白色固体的化合物105。

通过HPLC使用以下条件将化合物105的两种对映体彼此分离：ChiralPak AD^TM柱，5mm粒度，4.6×250mm柱尺寸；流动相：90％i-PrOH于己烷中；流速：1mL/min；进样体积：50mL；样品浓度：1mg/mL；运行时间：17分钟；注射次数：1。手动采集各峰以提供两个级分。将得自各级分的50mL样品分别再注射到HPLC柱中。对映体1具有13.975min的保留时间和>99％的纯度。对映体2具有15.487min的保留时间和>99％的纯度。

实施例6

化合物106的制备

遵循实施例4的制备化合物104的过程，不同之处在于使用2-氯-6-(甲磺酰基)苯并噻唑(167mg，0.674mmol)而非2-氯-4-(甲硫基)-苯并噻唑，得到145mg呈微黄色油状物的化合物106，其在室温下固化。

实施例7

化合物107的制备

遵循实施例4的制备化合物104的过程，不同之处在于使用2-氯-4,6-二氟苯并噻唑(138mg，0.671mmol)而非2-氯-4-(甲硫基)-苯并噻唑，得到231mg呈无色油状物的化合物107。

实施例8

化合物108的制备

在100℃下，将如实施例4制备的4-[3-羟基-3-(三氟甲基)戊基]-2-甲氧基苯酚(124mg，0.45mmol)、K₂CO₃(100mg，0.71mmol)和2-氯-6-氟-苯并噻唑(166mg，0.88mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在密封管中搅拌18h。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(15mL)和H₂O(15mL)稀释。分离各层并用EtOAc(20mL)萃取水层。将有机层合并，并且用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到83mg呈油状物的化合物108。

实施例9

化合物109的制备

在100℃下，将如实施例4制备的4-[3-羟基-3-(三氟甲基)戊基]-2-甲氧基苯酚(124mg，0.45mmol)、K₂CO₃(87mg，0.62mmol)和2-氯-6-甲氧基-苯并噻唑(180mg，0.90mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在密封管中搅拌18h。允许混合物冷却至室温，然后用EtOAc(15mL)和H₂O(15mL)稀释。分离各层并用EtOAc(20mL)萃取水层。将有机层合并，并且用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到118mg呈无色油状物的化合物109。

实施例10

化合物110的制备

在氩气下，向香草基丙酮(15,250mg，1.29mmol)的DMF(3mL)溶液中添加2-氯苯并噻唑(168μL，1.29mmol)和K₂CO₃(267mg，1.93mmol)。在100℃下将反应混合物在密封管中搅拌18小时。用水和乙酸乙酯对反应混合物进行稀释。然后用5％氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，并且减压除去溶剂。在硅胶上实施快速柱色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化，得到321mg呈白色固体的化合物110。

实施例11

化合物111的制备

在0℃和氩气下，向搅拌的化合物110(150mg，0.458mmol)和K₂CO₃(6mg，0.043mmol)在DMF(2mL)中的混合物滴加CF₃TMS(135μL，0.914mmol)。移除冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌18h。将混合物用EtOAc(35mL)稀释并用水(25mL)洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。使残余物吸收在MeOH(3mL)中，与浓HCl(0.3mL)混合并搅拌1h。将混合物用EtOAc(35mL)稀释并用水(25mL)洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到100mg呈无色油状物的化合物111。

实施例12

化合物112的制备

将3,4-二羟基苯甲醛(0.50g，3.62mmol)、溴苄(0.43mL，3.62mmol)、K₂CO₃(0.75g，5.43mmol)、NaI(0.054g，0.36mmol)和丙酮(10mL)混合，在氩气下搅拌并回流。将反应混合物回流搅拌18小时，过滤并浓缩。在硅胶上通过快速柱色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到483mg呈白色固体的4-(苄氧基)-3-羟基苯甲醛。

向搅拌的4-(苄氧基)-3-羟基苯甲醛(1.50g，6.57mmol)的MeOH(14mL)/H₂O(1.4mL)溶液中添加KOH(1.73g，26.2mmol)，然后添加2-丁酮(5.3mL，58.80mmol)。将混合物回流搅拌2h。允许反应冷却至室温，然后用10％HCl水溶液(60mL)猝灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层用水(2×150mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。用二乙醚研磨残余物，得到0.648g呈灰白色固体的1-[4-(苄氧基)-3-羟基苯基]戊-1-烯-3-酮。

在90℃下，将1-[4-(苄氧基)-3-羟基苯基]戊-1-烯-3-酮(0.5g，1.77mmol)、K₂CO₃(0.734g，5.31mmol)和2-溴丙烷(0.830mL，8.84mmol)在DMF(5mL)中的混合物在密封管中搅拌18h。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(35mL)稀释，用水(3×25mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂，得到0.531g呈灰白色固体的1-[4-(苄氧基)-3-(丙-2-基氧基)苯基]戊-1-烯-3-酮。

向搅拌的1-[4-(苄氧基)-3-(丙-2-基氧基)苯基]戊-1-烯-3-酮(0.400g，1.23mmol)在EtOAc(12mL)和AcOH(600μL)中的溶液添加10％Pd/C(0.040g)。将反应混合物在氢气下搅拌5h，然后过滤。减压除去溶剂，并且通过快速色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到0.193g的1-[4-(羟基)-3-(丙-2-基氧基)苯基]戊-3-酮。

在100℃下，将1-[4-(羟基)-3-(丙-2-基氧基)苯基]戊-3-酮(236mg，1.00mmol)、K₂CO₃(140mg，1.01mmol)和2-氯苯并噻唑(0.145mL，1.1mmol)在DMF(3mL)中的混合物在密封管中搅拌18h。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(35mL)稀释，用水(2×25mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到245mg呈黄色油状物的化合物112。

实施例13

化合物113的制备

在90℃下，将1-[4-(苄氧基)-3-羟基苯基]戊-1-烯-3-酮(0.5g，1.77mmol，如实施例12中制备)、K₂CO₃(0.367g，2.66mmol)和环戊基溴(0.290mL，2.70mmol)在DMF(5mL)中的混合物在密封管中搅拌18h。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(35mL)稀释，用水(3×25mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。用醚/Hex研磨残余物，得到0.454g呈灰白色固体的1-[4-(苄氧基)-3-(环戊氧基)苯基]戊-1-烯-3-酮。

向搅拌的1-[4-(苄氧基)-3-(环戊氧基)苯基]戊-1-烯-3-酮(0.450g，1.28mmol)在EtOAc(14mL)和AcOH(700μL)中的溶液添加10％Pd/C(0.045g)。将反应混合物在氢气下搅拌23h，然后过滤。减压除去溶剂，并且通过快速色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到0.193g的1-[4-(羟基)-3-(环戊氧基)苯基]戊-3-酮。

在100℃下，将1-[4-(羟基)-3-(环戊氧基)苯基]戊-3-酮(0.234mg，0.892mmol)、K₂CO₃(0.124g，0.897mmol)和2-氯苯并噻唑(0.130mL，0.998mmol)在DMF(3mL)中的混合物在密封管中搅拌18h。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(35mL)稀释，用水(2×25mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到0.245g呈黄色油状物的化合物113。

实施例14

化合物114的制备

在90℃下，将1-[4-(苄氧基)-3-羟基苯基]戊-1-烯-3-酮(0.5g，1.77mmol，如实施例12中制备)、K₂CO₃(0.367g，2.66mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.260mL，2.68mmol)在DMF(5mL)中的混合物在密封管中搅拌18h。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(35mL)稀释，用水(3×25mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。用醚/Hex研磨残余物，得到0.440g呈固体的1-[4-(苄氧基)-3-(环丙基甲氧基)苯基]戊-1-烯-3-酮。

向搅拌的1-[4-(苄氧基)-3-(环丙基甲氧基)苯基]戊-1-烯-3-酮(0.440g，1.31mmol)在EtOAc(14mL)和AcOH(700μL)中的溶液添加10％Pd/C(0.044g)。将反应混合物在氢气下搅拌18h，然后过滤。减压除去溶剂，并且通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到0.244g的1-[4-(羟基)-3-(环丙基甲氧基)苯基]戊-3-酮。

在100℃下，将1-[4-(羟基)-3-(环丙基甲氧基)苯基]戊-3-酮(0.244mg，0.983mmol)、K₂CO₃(0.136g，0.984mmol)和2-氯苯并噻唑(0.140mL，1.08mmol)在DMF(4mL)中的混合物在密封管中搅拌18h。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(35mL)稀释，用水(3×25mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到0.285g呈黄色油状物的化合物114。

实施例15

化合物115的制备

在氩气下，向搅拌的化合物112(235mg，0.636mmol)和K₂CO₃(9mg，0.065mmol)在DMF(3mL)中的混合物滴加CF₃TMS(0.120mL，0.813mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。使混合物在EtOAc(35mL)与水(25mL)之间分配，并用EtOAc(35mL)萃取水层。将合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。使残余物吸收在MeOH(6mL)中，添加浓HCl(0.1mL)并将混合物搅拌1h。将混合物用EtOAc(35mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到203mg呈白色固体的化合物115。

实施例16

化合物116的制备

在氩气下，向搅拌的化合物113(0.125g，0.316mmol)和K₂CO₃(0.004g，0.029mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物滴加CF₃TMS(0.060mL，0.406mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将混合物用EtOAc(35mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。使残余物吸收在MeOH(3mL)中，添加浓HCl(0.05mL)并将混合物搅拌1h。将混合物用EtOAc(35mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到0.106g呈白色固体的化合物116。

实施例17

化合物117的制备

在氩气下，向搅拌的化合物114(0.150g，0.393mmol)和K₂CO₃(0.006g，0.043mmol)在DMF(2mL)中的混合物滴加CF₃TMS(0.080mL，0.572mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将混合物用EtOAc(35mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。使残余物吸收在MeOH(3mL)中，添加浓HCl(0.05mL)并将混合物搅拌1h。将混合物用EtOAc(35mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到0.121g呈白色固体的化合物117。

实施例18

化合物118的制备

在100℃下，将香草基丙酮(150mg，0.772mmol)、K₂CO₃(160mg，1.16mmol)和2-氯-4-(甲硫基)-苯并噻唑(208mg，0.964mmol)的DMF(3mL)溶液在密封管中搅拌18h。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(35mL)稀释，用水(2×25mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到214mg呈黄色油状物的化合物118。

实施例19

化合物119的制备

在氩气下，向搅拌的化合物118(214mg，0.599mmol)和K₂CO₃(8mg，0.058mmol)在DMF(3mL)中的混合物滴加CF₃TMS(133μL，0.901mmol)。将混合物在室温下搅拌18h。将混合物用EtOAc(35mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。使残余物吸收在MeOH(3mL)中，添加浓HCl(0.3mL)并将混合物搅拌1h。将混合物用EtOAc(35mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到95mg呈黄色油状物的化合物119。

实施例20

化合物120的制备

向搅拌的3-乙氧基-4-羟基苯甲醛(2g，12mmol)的MeOH(17mL)/H₂O(2.5mL)溶液中添加2-丁酮(10mL，111mmol)，然后添加KOH(3g，45mmol)。将混合物在室温下搅拌18h。将反应用10％HCl水溶液猝灭并用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速柱色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到2.09g呈固体的1-(3-乙氧基-4-羟基苯基)戊-1-烯-3-酮。

向搅拌的1-(3-乙氧基-4-羟基苯基)戊-1-烯-3-酮(1.73g，7.86mmol)的EtOAc(15mL)溶液中添加10％Pd/C(150mg)。将反应混合物在氢气下搅拌1.5h，然后过滤。减压除去溶剂，并且通过快速色谱(40％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到0.720g的1-(3-乙氧基-4-羟基苯基)戊-3-酮。

在氩气和120℃下，将1-(3-乙氧基-4-羟基苯基)戊-3-酮(0.430g，1.94mmol)、K₂CO₃(0.266g，1.92mmol)和2-氯苯并噻唑(0.277mL，2.13mmol)在DMF(3mL)中的混合物搅拌18h。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释，用水(2×15mL)、盐水(15mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到0.492g呈油状物的化合物120。

实施例21

化合物121的制备

在氩气下，向搅拌的化合物120(0.100g，0.281mmol)和K₂CO₃(0.018g)在DMF(2mL)中的混合物添加CF₃TMS(0.100mL，0.678mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后用EtOAc(15mL)稀释并用盐水(2×15mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。使残余物吸收在MeOH(5mL)中并与浓HCl(0.250mL)一起搅拌1h。减压除去溶剂，使残余物吸收在EtOAc(20mL)中并用盐水(2×20mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到72mg呈无色油状物的化合物121。

实施例22

化合物122的制备

遵循还原的一般过程，由化合物110(0.46mmol，如实施例10中制备)、硼氢化钠(0.91mmol)和甲醇(3mL)制备化合物122。在硅胶上对粗制混合物实施快速柱色谱(40％EtOAc于Hex中)纯化，得到0.156g呈油状物的化合物122。

实施例23

化合物123的制备

遵循格氏加成的一般过程，由化合物110(0.150g，0.46mmol，如实施例10中制备)、THF(3.0mL)和苯基溴化镁(0.30mL，3M于Et₂O中)制备化合物123。在硅胶上对粗制混合物实施快速柱色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化，得到0.204g呈油状物的化合物123。

实施例24

化合物124的制备

遵循格氏加成的一般过程，由化合物110(0.100g，0.305mmol，如实施例10中制备)、THF(1.0mL)和甲基溴化镁(0.20mL，3M于Et₂O中)制备化合物124。在硅胶上对粗制混合物实施快速柱色谱(50-70％EtOAc于Hex中)纯化，得到0.115g呈油状物的化合物124。

实施例25

化合物125的制备

在氩气下，向香草基丙酮(0.621g，3.20mmol)的DMF(8mL)溶液中添加2-氯苯并噁唑(300μL，2.62mmol)和K₂CO₃(0.511g，3.70mmol)。将反应混合物在140℃下搅拌18小时。用水和EtOAc对反应混合物进行稀释。然后用5％NaOH水溶液(2×30mL)和盐水(20mL)洗涤有机层。将有机层经MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。在硅胶上实施快速柱色谱(40％EtOAc于Hex中)纯化，得到0.483g呈白色固体的化合物125。

实施例26

化合物126的制备

遵循格氏加成的一般过程，将甲基溴化镁(0.180mL，3M于Et₂O中)添加到在冰-水浴中冷却并且含有搅拌的化合物125(0.095g，0.305mmol)在THF(3.0mL)中的混合物的烧瓶中。移除冰浴，并允许混合物在室温下搅拌70分钟。添加H₂O(5mL)，然后添加EtOAc(10mL)和盐水(5mL)。分离各层，并且用EtOAc(2×10mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩滤液。在硅胶上对粗制混合物实施快速柱色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化，得到0.090g呈无色油状物的化合物126。

实施例27

化合物127的制备

遵循格氏加成的一般过程，将乙基溴化镁(0.180mL，3M于Et₂O中)添加到在冰-水浴中冷却并且含有搅拌的化合物125(0.101g，0.325mmol)在THF(3.0mL)中的混合物的烧瓶中。移除冰浴，并允许混合物在室温下搅拌70分钟。添加H₂O(5mL)，然后添加EtOAc(10mL)和盐水(5mL)。分离各层，并且用EtOAc(2×10mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩滤液。在硅胶上对粗制混合物实施快速柱色谱(40％EtOAc于Hex中)纯化，得到0.066g呈无色油状物的化合物127。

实施例28

化合物128的制备

遵循格氏加成的一般过程，将苯基溴化镁(0.180mL，3M于Et₂O中)添加到在冰-水浴中冷却并且含有搅拌的化合物125(0.097g，0.314mmol)在THF(3.0mL)中的混合物的烧瓶中。移除冰浴，并允许混合物在室温下搅拌70分钟。添加H₂O(5mL)，然后添加EtOAc(10mL)和盐水(5mL)。分离各层，并且用EtOAc(2×10mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩滤液。在硅胶上对粗制混合物实施快速柱色谱(40％EtOAc于Hex中)纯化，得到0.080g呈无色油状物的化合物128。

实施例29

化合物129的制备

向搅拌的3-乙氧基-4-羟基苯甲醛(2.00g，12.0mmol)和85％KOH(3.00g，45.4mmol)的MeOH(17mL)/H₂O(2.5mL)溶液中添加苯乙酮(4.5mL，38.6mmol)。将混合物在室温下搅拌，同时通过TLC监测。在完成后，标准后处理和浓缩提供残余物，其不经进一步纯化进入下一步骤。使残余物溶解于EtOAc(30mL)中，添加10％Pd/C(320mg)，并将混合物在氢气下搅拌1h。过滤混合物并浓缩滤液，得到1.2g呈黄色固体的3-(3-乙氧基-4-羟基苯基)-1-苯基丙-1-酮。

在氩气下，向3-(3-乙氧基-4-羟基苯基)-1-苯基丙-1-酮(1.20g，4.44mmol)的DMF(8mL)溶液中添加2-氯苯并噻唑(682μL，5.26mmol)和K₂CO₃(0.648g，4.70mmol)。将反应混合物在140℃下搅拌18小时。用水和乙酸乙酯对反应混合物进行稀释。然后用盐水洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，并且减压除去溶剂。在硅胶上实施快速柱色谱(15-20％EtOAc于Hex中)纯化，得到1.11g呈油状物的化合物129。

实施例30

化合物130的制备

在氩气下，向搅拌的化合物129(0.200g，0.5mmol)和K₂CO₃(0.015g，0.11mmol)在DMF(3mL)中的混合物滴加CF₃TMS(0.172mL，1.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将混合物用EtOAc(15mL)稀释并用盐水(2×15mL)洗涤。浓缩有机层，并且使残余物吸收在MeOH(5mL)中并与浓HCl(0.25mL)一起搅拌1h。将混合物用EtOAc(20mL)稀释并用盐水(2×20mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到178mg呈油状物的化合物130。

实施例31

化合物131的制备

在搅拌下，将香草醛(2.00g，13.1mmol)、苯乙酮(5.00mL，42.9mmol)和KOH(6g，106.5mmol)在MeOH(20mL)/H₂O(58mL)中的混合物在密封管中升温至60℃，并在60℃下搅拌4h。允许反应混合物冷却至室温，用HCl水溶液(10mL浓HCl于100mL水中)猝灭，并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用水(2×100mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(15％至40％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到3.8g的3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮。

将3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮(1.27g，4.99mmol)和10％Pd/C(139mg)在EtOAc(10mL)和Et₃N(1.3mL)中的混合物在氢气下搅拌2h，然后过滤。减压除去溶剂，并且通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中，30％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到311mg的3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1-苯基丙-1-酮。

在搅拌下，3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1-苯基丙-1-酮(768mg，3mmol)、K₂CO₃(414mg，3mmol)和2-氯苯并噻唑(429mL，3.2mmol)在DMF(5mL)中的混合物升温至100℃，并在100℃下搅拌18h。允许反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释并用盐水(3×30mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂，得到813mg呈白色固体的化合物131。

实施例32

化合物132的制备

在室温和氩气下，将MeOH(3mL)中的化合物131(100mg，0.257mmol)和NaBH₄(46mg，1.22mmol)搅拌1h。将反应用EtOAc(25mL)和5％HCl水溶液(25mL)猝灭，并且用EtOAc(15mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到114mg呈无色油状物的化合物132。

实施例33

化合物133的制备

在氩气下，向搅拌的化合物131(250mg，0.642mmol)和K₂CO₃(18mg，0.130mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加CF₃TMS(200μL，1.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h，然后用EtOAc(35mL)稀释并用盐水(3×30mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。使残余物吸收在MeOH(10mL)中并与浓HCl(0.25mL)一起搅拌2h。减压除去溶剂，并且使残余物吸收在EtOAc(30mL)中，用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到264mg呈微黄色油状物的化合物133。

实施例34

化合物134的制备

在室温和氩气下，向搅拌的化合物131(167mg，0.429mmol)的THF(8mL)溶液中添加Ti(OiPr)₄(150mL，0.507mmol)，然后添加吡咯烷(50mL，0.609mmol)。将反应混合物回流搅拌16h，然后允许冷却至室温。添加NaBH₄(24mg，0.634mmol)，将反应混合物搅拌3h，然后用水(25mL)猝灭并用EtOAc(2×35mL)萃取。将有机层用水(35mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(EtOAc/MeOH/Et3N，9:1:0.1)纯化残余物，得到108mg呈黄色泡沫状物的化合物134。

实施例35

化合物135的制备

在室温和氩气下，向搅拌的NH₄Cl(313mg，5.85mmol)在MeOH(6mL)中的混合物添加Et₃N(820mL，5.88mmol)、得自实施例1的化合物101(200mg，0.586mmol)和Ti(OiPr)4(350μL，1.18mmol)。将乳状反应混合物搅拌18h。添加Et₃N(820μL)和NH₄Cl(313mg)，并将反应混合物搅拌3h。添加NaBH₄(45mg)，并将反应混合物搅拌1.5h。添加另一份NaBH₄(23mg)并将反应混合物搅拌1h。将反应用水(35mL)猝灭并用EtOAc(40mL)萃取。将有机层用水(2×35mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(10％MeOH于EtOAc中，然后EtOAc/MeOH/Et₃N，9:1:0.1)纯化残余物，得到62mg呈微黄色油状物的化合物135。

实施例36

化合物136的制备

在0℃和氩气下，在30分钟内向甲苯(70mL)中的AcOH(5.00mL，87.4mmol)分批加入NaBH₄(1.00g，26.4mmol)。移除冷却浴，并将反应混合物搅拌1h，过滤，并且将不溶性材料用醚洗涤并干燥，得到3.19g的NaBH(OAc)₃。

在室温和氩气下，向搅拌的化合物101(150mg，0.439mmol，如实施例1中制备)在DCE(3mL)中的混合物添加分子筛粉末(150mg)、AcOH(100μL)、吗啉(50μL，0.578mmol)和如上所述制备的NaBH(OAc)₃(190mg，0.896mmol)。将反应混合物搅拌18h。添加额外量的吗啉(50μL)并继续搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)猝灭并用CH₂Cl₂(2×35mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(EtOAc/MeOH/Et₃N，9:1:0.1)纯化残余物，得到30mg的无色油状物。使油状物吸收在CH₂Cl₂(3mL)中并与含1.25M HCl的MeOH(100μL)一起搅拌1h。减压除去溶剂，得到30mg呈白色泡沫状物的化合物136的盐酸盐。

实施例37

化合物137的制备

在100℃下，将香草醛(250mg，1.64mmol)、K₂CO₃(341mg，2.47mmol)和2-氯苯并噻唑(260mL，2.00mmol)在DMF(5mL)中的混合物在密封管中搅拌18h。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(35mL)稀释，用水(3×25mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到407mg呈白色固体的4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)-3-甲氧苯甲醛。

在氩气下，向搅拌的4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)-3-甲氧苯甲醛(200mg，0.701mmol)和K₂CO₃(10mg，0.072mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加CF₃TMS(155μL，1.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌42h，然后用EtOAc(40mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。使残余物吸收在MeOH(3mL)中并与浓HCl(0.15mL)一起搅拌1h。将混合物用EtOAc(40mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到109mg呈白色固体的化合物137。

实施例38

化合物138的制备

在室温和氩气下，向搅拌的4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)-3-甲氧苯甲醛(250mg，0.876mmol，如实施例37中制备)和无水Na₂SO₄(1g)的混合物中添加乙胺(2.0M溶液于THF中，2.0mL，4.0mmol)。将反应混合物搅拌18h，然后过滤以移除固体。减压除去溶剂，得到微黄色油状物。在0℃和氩气下，向MeCN(3mL)和DMF(203mL，2.62mmol)中的油状物和KHF₂(51mg，0.653mmol)添加TFA(84mL，1.10mmol)。将混合物搅拌5分钟，并且添加CF₃TMS(194mL，1.31mmol)。移除冷却浴，并将反应混合物搅拌18h。将混合物用饱和Na₂CO₃水溶液(40mL)稀释并用EtOAc(40mL)萃取。将有机层用水(2×25mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(15％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到61mg呈灰白色固体的化合物138。

实施例39

化合物139的制备

在100℃下，将香草醛(150mg，0.985mmol)、K₂CO₃(204mg，1.48mmol)和2-氯-4-(甲硫基)苯并噻唑(266mg，1.23mmol)在DMF(3mL)中的混合物在密封管中搅拌18h，然后允许冷却至室温，用EtOAc(35mL)稀释并用1M NaOH(2×25mL)和水(25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到256mg呈白色固体的3-甲氧基-4-{[4-(甲硫基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氧基}苯甲醛。

在氩气下，向搅拌的3-甲氧基-4-{[4-(甲硫基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氧基}苯甲醛(256mg，0.772mmol)和K₂CO₃(11mg，0.080mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加CF₃TMS(171mL，1.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌42h，然后用EtOAc(35mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。使残余物吸收在MeOH(3mL)中并与浓HCl(0.3mL)一起搅拌1h。将混合物用EtOAc(35mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到192mg呈微黄色固体的化合物139。

实施例40

化合物140的制备

在氩气下，向4-(4-羟基苯基)-2-丁酮(1.5g，9.1mmol)的DMF(8mL)溶液中添加2-氯苯并噻唑(1.34mL，10.3mmol)和K₂CO₃(1.27g，9.2mmol)。将反应混合物在140℃下搅拌20小时。允许反应混合物冷却至室温，然后用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层用5％NaOH水溶液(2×20mL)和盐水(2×2mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，并且减压除去溶剂。在硅胶上实施快速柱色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化，得到1.72g的4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯基]丁-2-酮。

遵循如本文所公开的CF₃TMS加成的一般过程，由4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯基]丁-2-酮(135mg，0.45mmol)、CF₃TMS(200μL，1.35mmol)、K₂CO₃(20mg，0.14mmol)和DMF(3mL)制备化合物140。在硅胶上对粗制混合物实施快速柱色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化，得到137mg呈油状物的化合物140。

实施例41

化合物141的制备

遵循如本文所公开的还原的一般过程，由4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯基]丁-2-酮(113mg，0.38mmol，如实施例40中制备)、NaBH₄(25mg，0.59mmol)、CeCl₃×7H₂O(125mg，0.34mmol)和MeOH(3mL)制备化合物141。在硅胶上对粗制混合物实施快速柱色谱(50％EtOAc于Hex中)纯化，得到100mg呈无色油状物的化合物141。

实施例42

化合物142的制备

遵循格氏加成的一般过程，由4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯基]丁-2-酮(128mg，0.43mmol，如实施例40中制备)、THF(2.0mL)和异丙基溴化镁(0.45mL，2M于THF中)制备化合物142。在硅胶上对粗制混合物实施快速柱色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化，得到52mg呈油状物的化合物142。

实施例43

化合物143的制备

遵循格氏加成的一般过程，由4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯基]丁-2-酮(195mg，0.66mmol，如实施例40中制备)、THF(2.0mL)和乙基溴化镁(0.32mL，3M于Et₂O中)制备化合物143。在硅胶上对粗制混合物实施快速柱色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化，得到168mg的化合物143。

实施例44

化合物144的制备

遵循格氏加成的一般过程，由4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯基]丁-2-酮(195mg，0.66mmol，如实施例40中制备)、THF(2.0mL)和苯基溴化镁(0.32mL，3M于Et₂O中)制备化合物144。在硅胶上对粗制混合物实施快速柱色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化，得到222mg呈油状物的化合物144。

实施例45

化合物145的制备

根据格氏加成的一般过程，由4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯基]丁-2-酮(220mg，0.74mmol，如实施例40中制备)、THF(9.0mL)和4-氟苯基溴化镁(0.8mmol)制备化合物145。遵循用于制备格氏试剂的一般过程，使用1-溴-4-氟苯(0.8mmol)和镁(2.2mmol)来制备4-氟苯基溴化镁。在硅胶上对粗制混合物实施快速柱色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化，得到323mg呈无色油状物的化合物145。

实施例46

化合物146的制备

在氩气下，向4-(4-羟基苯基)-2-丁酮(518mg，3.2mmol)的DMF(8mL)溶液中添加2-氯苯并噁唑(300μL，2.6mmol)和K₂CO₃(496mg，3.6mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌15小时。将反应混合物用水(20mL)、盐水(20mL)和EtOAc(30mL)稀释。分离各层，用EtOAc(20mL)萃取水层，并且用盐水(20mL)洗涤合并的有机层。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，并且减压除去溶剂。在硅胶上实施快速柱色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化，得到605mg呈无色油状物的4-[4-(1,3-苯并噁唑-2-基氧基)苯基]丁-2-酮。

遵循格氏加成的一般过程，由4-[4-(1,3-苯并噁唑-2-基氧基)苯基]丁-2-酮(101mg，0.36mmol)、THF(3.0mL)和乙基溴化镁(0.150mL，3M于Et₂O中)制备化合物146。在硅胶上对粗制混合物实施快速柱色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化，得到80mg的化合物146。

实施例47

化合物147的制备

遵循格氏加成的一般过程，由4-[4-(1,3-苯并噁唑-2-基氧基)苯基]丁-2-酮(101mg，0.36mmol，如实施例46中制备)、THF(3.0mL)和苯基溴化镁(0.2mL，3M于Et₂O中)制备化合物147。在硅胶上对粗制混合物实施快速柱色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化，得到96mg的化合物83。

实施例48

化合物148的制备

向4-羟基苯甲醛(2.0g，16.4mmol)在MeOH(17mL)/H₂O(2.5mL)中的混合物添加2-丁酮(10mL，111mmol)，然后添加KOH(3.0g，45.4mmol)。将混合物在室温下搅拌3天。将反应用10％HCl水溶液(15mL)猝灭并用EtOAc(40mL)萃取。将有机层用水(2×30mL)，然后用盐水(1×30mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。用醚/Hex(40mL，1:1)研磨残余物，得到1.29g呈固体的1-(4-羟基苯基)戊-1-烯-3-酮。

向搅拌的1-(4-羟基苯基)戊-1-烯-3-酮(1.25g，7.17mmol)的EtOAc(12mL)溶液中添加10％Pd/C(125mg)。将反应混合物在氢气下搅拌1h。过滤混合物并减压除去溶剂。通过快速色谱(20％至40％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到650mg的1-(4-羟基苯基)戊-3-酮。

在120℃下，将1-(4-羟基苯基)戊-3-酮(200mg，1.12mmol)、K₂CO₃(154mg，1.11mmol)和2-氯苯并噻唑(0.160mL，1.23mmol)在DMF(3mL)中的混合物在密封管中搅拌18h。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，用盐水(3×10mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(25％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到303mg呈油状物的化合物148。

实施例49

化合物149的制备

向搅拌的3-氯-4-羟基苯甲醛(0.250g，1.60mmol)的MeOH(2mL)/H₂O(0.32mL)溶液中添加2-丁酮(0.60mL，6.66mmol)，然后添加KOH(0.422g，6.39mmol)。将混合物在75℃下搅拌2小时。允许反应冷却至室温。添加EtOAc(35mL)和10％HCl水溶液(25mL)。分离各层，并将有机层用水(25mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(10-20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到0.290g呈黄色油状物的1-(3-氯-4-羟基苯基)戊-1-烯-3-酮。

向搅拌的1-(3-氯-4-羟基苯基)戊-1-烯-3-酮(0.690g，1.38mmol)的EtOAc(15mL)溶液中添加10％Pd/C(29mg)。将反应混合物在氢气下搅拌1h。过滤反应混合物。减压除去溶剂，并且通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到0.090g呈黄色油状物的1-(3-氯-4-羟基苯基)戊-3-酮。

在100℃下，将1-(3-氯-4-羟基苯基)戊-3-酮(199mg，0.936mmol)、K₂CO₃(194mg，1.40mmol)和2-氯苯并噻唑(0.150mL，1.15mmol)在DMF(4mL)中的混合物在密封管中搅拌18h。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(35mL)稀释，用水(3×25mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到165mg呈黄色油状物的化合物149。

实施例50

化合物150的制备

在室温和氩气下，将化合物148(100mg，0.321mmol，如实施例48中制备)、K₂CO₃(15mg，0.108mmol)和CF₃TMS(0.100mL，0.677mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌18h。将混合物用EtOAc(415mL)稀释并用盐水(2×15mL)洗涤。使有机层减压浓缩。使残余物吸收在MeOH(5mL)中并与浓HCl(0.25mL)一起搅拌1h。将混合物用EtOAc(20mL)稀释并用盐水(2×20mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到111mg呈油状物的化合物150。

实施例51

化合物151的制备

在室温和氩气下，将化合物149(153mg，0.442mmol；如实施例49中制备)、K₂CO₃(6mg，0.043mmol)和CF₃TMS(0.091mL，0.616mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌18h。将混合物用EtOAc(35mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。使残余物吸收在MeOH(4.5mL)中并与浓HCl(0.07mL)一起搅拌1h。将混合物用EtOAc(35mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。将残余物分离为无色油状物，其在室温下静置时固化，得到0.093g呈白色固体的化合物151。

实施例52

化合物152的制备

将3-氟-4-羟基苯甲醛(250mg，1.78mmol)、溴苄(320μL，2.69mmol)和K₂CO₃(372mg，2.69mmol)在丙酮(5mL)中的混合物回流搅拌16h，然后允许冷却至室温，过滤并用丙酮洗涤。使滤液减压浓缩，并且通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到212mg呈白色固体的4-(苄氧基)-3-氟苯甲醛。

在75℃下，将4-(苄氧基)-3-氟苯甲醛(212mg，0.921mmol)、2-丁酮(80μL，0.888mmol)和85％KOH(182mg，2.76mmol)在MeOH(3mL)和水(0.6mL)中的混合物在密封管中搅拌1h。允许反应冷却至室温并过滤。将固体用水、MeOH洗涤并干燥，得到146mg呈白色固体的1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]戊-1-烯-3-酮。

在氩气下，将1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]戊-1-烯-3-酮(146mg，0.514mmol)和10％Pd/C(15mg)在EtOAc(14mL)中混合。添加AcOH(14滴)。将烧瓶抽真空并用氢气(球)回填。将反应混合物搅拌20h，然后过滤并用EtOAc洗涤。使滤液减压浓缩，得到96mg呈白色固体的1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]戊-3-酮。

在100℃下，将1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]戊-3-酮(96mg，0.489mmol)、K₂CO₃(101mg，0.731mmol)和2-氯苯并噻唑(100μL，0.768mmol)在DMF(2mL)中的混合物在密封管中搅拌16h。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释并用水(3×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到102mg呈无色油状物的化合物152。

实施例53

化合物153的制备

将4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲醛(250mg，1.31mmol)、溴苄(230μL，1.94mmol)和K₂CO₃(272mg，1.97mmol)在丙酮(5mL)中的混合物回流搅拌16h，然后允许冷却至室温，过滤并用丙酮洗涤。使滤液减压浓缩，并且通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到161mg呈白色固体的4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯甲醛。

在75℃下，将4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯甲醛(161mg，0.574mmol)、2-丁酮(50μL，0.555mmol)和85％KOH(114mg，1.73mmol)在MeOH(2mL)和水(0.4mL)中的混合物在密封管中搅拌1h。允许反应冷却至室温，用EtOAc(35mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(10％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到38mg呈白色固体的1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]戊-1-烯-3-酮。

在氩气下，将1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]戊-1-烯-3-酮(38mg，0.114mmol)和10％Pd/C(4mg)在EtOAc(3mL)中混合。添加AcOH(3滴)。将烧瓶抽真空并用氢气(球)回填。将反应混合物搅拌32h，然后过滤并用EtOAc洗涤。使滤液减压浓缩，得到22mg呈无色油状物的1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]戊-3-酮。

在100℃下，将1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]戊-3-酮(22mg，0.089mmol)、K₂CO₃(20mg，0.145mmol)和2-氯苯并噻唑(20μL，0.154mmol)在DMF(1mL)中的混合物在密封管中搅拌16h。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释并用水(3×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到22mg呈无色油状物的化合物153。

实施例54

化合物154的制备

在氩气下，向搅拌的化合物152(94mg，0.285mmol)和K₂CO₃(4mg，0.029mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加CF₃TMS(60mL，0.406mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后用EtOAc(35mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。使残余物吸收在MeOH(3mL)中并与浓HCl(0.1mL)一起搅拌1h。使混合物减压浓缩，并且通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到86mg呈无色胶状物的化合物154。

实施例55

化合物155的制备

在氩气下，向搅拌的化合物153(22mg，0.058mmol)和K₂CO₃(1mg，0.007mmol)在DMF(1mL)中的混合物添加CF₃TMS(12mL，0.081mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后用EtOAc(35mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。使残余物吸收在MeOH(3mL)中并与浓HCl(0.1mL)一起搅拌1h。使混合物减压浓缩，并且通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到18mg呈无色油状物的化合物155。

实施例56

化合物156的制备

在室温和氩气下，向搅拌的如实施例40制备的4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯基]丁-2-酮(150mg，0.504mmol)的THF(3mL)溶液中添加Ti(OⁱPr)₄(200mL，0.676mmol)，然后添加吡咯烷(100mL，1.22mmol)。将反应混合物回流搅拌18h，然后允许冷却至室温。添加NaBH₄(28mg，0.740mmol)，将反应混合物搅拌1h，然后用水(25mL)猝灭并用EtOAc(35mL)萃取。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(EtOAc/MeOH/Et₃N，9:1:0.1)纯化残余物，得到60mg呈黄色油状物的化合物156。

实施例57

化合物157的制备

在室温和氩气下，向搅拌的如实施例40制备的4-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯基]丁-2-酮(150mg，0.504mmol)的DCE(3mL)溶液中添加4A分子筛粉末(150mg)、L-脯氨酸(75mg，0.651mmol)、AcOH(100mL，1.75mmol)，然后添加NaBH(OAc)₃(214mg，1.01mmol)。将反应混合物搅拌18h，然后用水(25mL)猝灭并用EtOAc(35mL)和CH₂Cl₂(2×35mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(含10％MeOH的CH₂Cl₂+1％AcOH)纯化残余物，得到80mg呈蜡状物的化合物157。

实施例58

化合物158的制备

在室温和氩气下，向搅拌的如实施例48制备的化合物148(150mg，0.482mmol)的DCE(3mL)溶液中添加4A分子筛粉末(150mg)、吡咯烷(50μL，0.609mmol)、AcOH(55μL，0.961mmol)，然后添加NaBH(OAc)₃(204mg，0.962mmol)。将反应混合物搅拌18h，然后用水(25mL)猝灭并用CH₂Cl₂(3×35mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(EtOAc/MeOH/Et₃N，9:1:0.1)纯化残余物，得到160mg呈无色蜡状物的化合物158。

实施例59

化合物159的制备

将4-羟基苯乙酮(109,500mg，3.67mmol)、K₂CO₃(435mg，3.15mmol)和2-氯苯并噻唑(525μL，4.04mmol)在DMF(5mL)中的混合物在140℃下搅拌18h。允许混合物冷却至室温，用H₂O(10mL)和EtOAc(30mL)稀释，分离，并且将有机层用5％NaOH(2×20mL)，然后用盐水(3×30mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到979mg呈黄色固体的化合物159。

实施例60

化合物160的制备

在室温和氩气下，向搅拌的化合物159(100mg，0.371mmol，如实施例59中制备)的MeOH(2mL)溶液中添加NaBH₄(21mg，0.555mmol)。将反应混合物搅拌2h，然后用水(25mL)猝灭并用CH₂Cl₂(3×25mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到40mg呈白色固体的化合物160。

实施例61

化合物161的制备

遵循如本文所公开的格氏加成的一般过程，由化合物159(233mg，0.865mmol，如实施例59中制备)、THF(4.0mL)和乙基溴化镁(0.57mL，3M于Et₂O中)制备化合物161。在硅胶上对粗制混合物实施快速柱色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化，得到169mg呈黄色油状物的化合物161。

实施例62

化合物162的制备

在室温和氩气下，向搅拌的化合物159(200mg，0.743mmol，如实施例9l中制备)的THF(8mL)溶液中添加Ti(OiPr)₄(265mL，0.895mmol)，然后添加吡咯烷(85mL，1.04mmol)。将反应混合物回流搅拌16h，然后允许冷却至室温。添加NaBH₄(42mg，1.11mmol)，将反应混合物搅拌1.5h，然后用水(25mL)猝灭并用EtOAc(2×35mL)萃取。将有机层用水(35mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(EtOAc/MeOH/Et₃N，9:1:0.1)纯化残余物，得到88mg呈黄色油状物的化合物162。

实施例63

化合物163的制备

在氩气下，向搅拌的化合物159(125mg，0.464mmol，如实施例59中制备)和K₂CO₃(6mg，0.043mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加CF₃TMS(90mL，0.610mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后用EtOAc(35mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。使残余物吸收在MeOH(2mL)中并与浓HCl(0.1mL)一起搅拌1h。减压除去溶剂，并且通过快速色谱(10％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到26mg呈灰白色固体的化合物163。

实施例64

化合物164的制备

在100℃下，将4-羟基苯甲醛(84,200mg，1.64mmol)、K₂CO₃(340mg，2.46mmol)和2-氯苯并噻唑(260μL，2.00mmol)在DMF(3mL)中的混合物在密封管中搅拌16h。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(35mL)稀释，用水(3×25mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到354mg呈白色固体的4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯甲醛。

在室温和氩气下，向搅拌的4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯甲醛(150mg，0.588mmol)在DCE(3mL)中的混合物添加吡咯烷(60mL，0.730mmol)，然后添加NaBH(OAc)₃(190mg，0.896mmol)。将反应混合物搅拌18h，然后用水(25mL)猝灭并用CH₂Cl₂(3×35mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(EtOAc/MeOH/Et₃N，9:1:0.1)纯化残余物，得到153mg呈无色油状物的化合物164。

实施例65

化合物165的制备

遵循此前对制备化合物157描述的过程，并且做出非关键性变化，在室温和氩气下使用含有L-脯氨酸(81mg，0.704mmol)、4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯甲醛(150mg，0.588mmol)的DCE(3mL)和NaBH(OAc)₃(190mg，0.896mmol)，并且使用10％MeOH的CH₂Cl₂+1.5％AcOH作为洗脱液纯化，得到132mg呈白色固体的化合物165。

实施例66

化合物166的制备

在氩气下，向搅拌的4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯甲醛(125mg，0.490mmol)和K₂CO₃(7mg，0.051mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加CF₃TMS(94mL，0.655mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后用EtOAc(35mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。使残余物吸收在MeOH(2mL)中并与浓HCl(0.1mL)一起搅拌1h。减压除去溶剂，并且通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到94mg呈白色固体的化合物166。

实施例67

化合物167的制备

在100℃下，将3-氯-4-羟基苯并噻唑(250mg，1.60mmol)、K₂CO₃(332mg，2.40mmol)和2-氯苯并噻唑(260mL，2.00mmol)在DMF(3mL)中的混合物在密封管中搅拌18h。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(35mL)稀释，用水(3×25mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到187mg呈白色固体的4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)-3-氯苯甲醛。

在氩气下，向搅拌的4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)-3-氯苯甲醛(187mg，0.645mmol)和K₂CO₃(9mg，0.065mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加CF₃TMS(143mL，0.968mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4天，然后用EtOAc(40mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。使残余物吸收在MeOH(3mL)中并与浓HCl(0.2mL)一起搅拌1h。将混合物用EtOAc(40mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到90mg呈白色固体的化合物167。

实施例68

化合物168的制备

在氩气和室温下，将4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯甲醛(300mg，1.18mmol，如实施例64中制备)、4A分子筛(600mg)和乙胺(2.0M溶液于THF中，3.0mL，6.0mmol)的混合物搅拌3h。过滤反应混合物，并且减压除去溶剂，得到粗制1-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯基]-N-乙基甲亚胺。

在0℃和氩气下，向MeCN(4mL)和DMF(274μL)中的1-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯基]-N-乙基甲亚胺(1.18mmol)和KHF₂(69mg，0.883mmol)添加TFA(113μL，1.48mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后添加CF₃TMS(261μL，1.78mmol)。移除冷却浴，并将反应混合物搅拌18h。将其用饱和Na₂CO₃水溶液(40mL)稀释并用EtOAc(40mL)萃取。将有机层用水(25mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(5％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到294mg的黄色油状物。

为了进一步纯化期望的化合物，向含油状物的MeOH(2mL)中添加NaBH₄(30mg)，并将混合物在氩气下搅拌30分钟。将反应用水(25mL)猝灭并用EtOAc(35mL)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(10％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到133mg呈无色油状物的化合物168。

实施例69

化合物169的制备

在100℃下，将4’-氟苯乙酮(177,150mL，1.24mmol)、2-甲基-5-苯并噻唑醇(205mg，1.24mmol)和K₂CO₃(514mg，3.72mmol)在DMSO(3mL)中的混合物在密封管中搅拌18h，然后允许冷却至室温，用EtOAc(35mL)稀释，用1M NaOH(2×25mL)和水(25mL)洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到306mg呈灰白色固体的化合物169。

实施例70

化合物170的制备

在氩气下，向搅拌的化合物169(150mg，0.529mmol，如实施例69中制备)和K₂CO₃(7mg，0.051mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加CF₃TMS(195mL，1.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5天，然后用EtOAc(35mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。使残余物吸收在MeOH(3mL)中并与浓HCl(0.3mL)一起搅拌1h。将混合物用EtOAc(35mL)稀释并用饱和Na₂CO₃水溶液(2×25mL)洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。

为了进一步纯化期望的化合物，向含残余物的MeOH(3mL)中添加20mg的NaBH₄。将反应搅拌1h，然后用水(25mL)猝灭并用EtOAc(35mL)萃取。将有机层用水(25mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到52mg呈灰白色固体的化合物170。

实施例71

化合物171的制备

向如实施例69中制备的化合物169(75mg，0.265mmol)在MeOH(2mL)中的悬浮液添加NaBH₄(15mg，0.396mmol)。将混合物在氩气下搅拌1h，之后添加10mg的NaBH₄。将混合物搅拌30分钟，之后观察到澄清溶液。将反应用水(25mL)猝灭并用EtOAc(35mL)萃取。将有机层用水(25mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂，得到40mg呈微黄色油状物的化合物171。

实施例72

化合物172的制备

在氩气下，向香草乙酮(250mg，1.50mmol)的DMF(5mL)溶液中添加2-氯苯并噻唑(235μL，1.80mmol)和K₂CO₃(311mg，2.25mmol)。在100℃下将反应混合物在密封管中搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(35mL)稀释。然后将有机层用1M NaOH水溶液(2×25mL)和水(25mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。在硅胶上实施快速柱色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化，得到437mg呈白色固体的化合物172。

实施例73

化合物173的制备

在氩气下，向搅拌的化合物172(150mg，0.501mmol)和K₂CO₃(7mg，0.051mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加CF₃TMS(111mL，0.752mmol)。将反应混合物在室温下搅拌44小时，然后添加额外的CF₃TMS(222mL，1.54mmol)并继续搅拌3天。然后将混合物用EtOAc(35mL)稀释并用水(25mL)洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。使残余物吸收在MeOH(3mL)中并与浓HCl(0.3mL)一起搅拌1小时。将混合物用EtOAc(35mL)稀释并用水(25mL)洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。

为了从副产物中分离出产物，使残余物吸收在MeOH(3mL)中，添加NaBH₄(22mg)并将混合物搅拌30分钟。将混合物用EtOAc(35mL)稀释并用水(25mL)洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到56mg呈白色固体的化合物173。

实施例74

化合物174的制备

向搅拌的3-氯-4-羟基苯甲醛(900mg，5.75mmol)的丙酮(10mL)/H₂O(10mL)溶液中添加NaOH(1g，25mmol)。将混合物在室温下搅拌18h。将反应通过添加5％HCl水溶液(10mL)猝灭并用EtOAc(15mL)萃取。将有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂，得到1.1g呈黄色油状物的4-(3-氯-4-羟基苯基)丁-3-烯-2-酮。

向搅拌的4-(3-氯-4-羟基苯基)丁-3-烯-2-酮(626mg，3.18mmol)的EtOAc(12mL)溶液中添加10％Pd/C(100mg)。之后将反应混合物在氢气下搅拌1.5h。过滤混合物，减压除去溶剂，并且通过快速色谱(25％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到333mg呈油状物的4-(3-氯-4-羟基苯基)丁-2-酮。

在氩气下，向4-(3-氯-4-羟基苯基)丁-2-酮(333mg，1.67mmol)的DMF(5mL)溶液中添加2-氯苯并噻唑(239μL，1.84mmol)和K₂CO₃(231mg，1.67mmol)。将反应混合物在140℃下搅拌18小时。允许反应混合物冷却至室温，然后用水(30mL)稀释并用EtOAc(40mL)萃取。用盐水(3×40mL)洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，并且减压除去溶剂。在硅胶上实施快速柱色谱(25％EtOAc于Hex中)纯化，得到429mg呈黄色油状物的化合物174。

实施例75

化合物175的制备

遵循如本文所公开的CF₃TMS加成的一般过程，由化合物174(105mg，0.36mmol)、CF₃TMS(97μL，0.65mmol)、K₂CO₃(15mg，0.11mmol)和DMF(2mL)，然后添加MeOH(5mL)和HCl(250μL)制备化合物175。在硅胶上对粗制混合物实施快速柱色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化，得到109mg呈油状物的化合物175。

实施例76

化合物176的制备

在100℃下，将4-羟基苯乙酮(150mg，1.10mmol)、K₂CO₃(228mg，1.65mmol)和2-氯-4-(甲硫基)-苯并噻唑(297mg，1.38mmol)在DMF(3mL)中的混合物在密封管中搅拌18h。允许混合物冷却至室温，用H₂O(10mL)和EtOAc(30mL)稀释，分离，并且将有机层用5％NaOH(2×20mL)，然后用盐水(3×30mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到338mg呈白色固体的1-(4-{[4-(甲硫基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氧基}苯基)乙-1-酮。

在室温和氩气下，向搅拌的1-(4-{[4-(甲硫基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氧基}苯基)乙-1-酮(150mg，0.476mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加NaBH₄(27mg，0.714mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后用水(25mL)猝灭并用EtAOc(35mL)萃取。将有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到134mg呈无色油状物的化合物176。

实施例77

化合物177的制备

在0℃和氩气下，向搅拌的化合物159(150mg，0.557mmol)的二乙醚(9mL)溶液中添加含3.0M MeMgBr的醚(0.3mL，0.9mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。移除冷却浴，并将反应搅拌1小时，然后用水(10mL)猝灭，用5％HCl(10mL)稀释并用EtAOc(35mL)萃取。将有机层用水(20mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到93mg呈无色油状物的化合物177。

实施例78

化合物178的制备

将4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯甲醛(300mg，1.18mmol，如实施例64中制备)、4A分子筛(600mg)、甲基胺(2.0M溶液于THF中，3.0mL，6.0mmol)和无水DCE(3.0mL)的混合物在氩气和室温下搅拌18h。过滤反应混合物并且减压除去溶剂，得到粗制1-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯基]-N-甲基甲亚胺。

在0℃和氩气下，向MeCN(4mL)和DMF(274μL)中的1-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯基]-N-甲基甲亚胺(1.18mmol)和KHF₂(69mg，0.883mmol)添加TFA(113μL，1.48mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后添加CF₃TMS(261μL，1.78mmol)。移除冷却浴，并将反应混合物搅拌20h。将其用饱和Na₂CO₃水溶液(40mL)稀释并用EtOAc(40mL)萃取。将有机层用水(25mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。

使残余物吸收在MeOH(2mL)中，添加NaBH₄(45mg)，并将混合物在氩气下搅拌30分钟。将反应用水(25mL)猝灭并用EtOAc(35mL)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到109mg呈无色油状物的化合物178。

实施例79

化合物179的制备

在100℃下，将4-羟基苯甲醛(100mg，0.819mmol)、K₂CO₃(170mg，1.23mmol)和2-氯-4,6-二氟-苯并噻唑(168mg，0.817mmol)在DMF(3mL)中的混合物在密封管中搅拌18h。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(35mL)稀释，用1M NaOH(2×25mL)和水(25mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂，得到216mg呈白色固体的4-(4,6-二氟-1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯甲醛。

在氩气下，向搅拌的4-(4,6-二氟-1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯甲醛(216mg，0.742mmol)和K₂CO₃(10mg，0.072mmol)在DMF(2mL)中的混合物添加CF₃TMS(220mL，1.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20h，然后用EtOAc(35mL)稀释并用水(25mL)洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。使残余物吸收在MeOH(3mL)中并与浓HCl(0.3mL)一起搅拌1h。添加EtOAc(35mL)并将混合物用水洗涤(25mL)。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，并且过滤。减压除去溶剂，并且通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到116mg呈白色固体的化合物179。

实施例80

化合物180的制备

在100℃下，将4-羟基苯乙酮(150mg，1.10mmol)、K₂CO₃(228mg，1.65mmol)和2-氯-4,6-二氟-苯并噻唑(226mg，1.10mmol)在DMF(3mL)中的混合物在密封管中搅拌18h。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(35mL)稀释，分离，并且将有机层用1M NaOH(2×25mL)，然后用水(25mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂，得到335mg呈浅棕色固体的1-[4-(4，6-二氟-1，3-苯并噻唑-2-基氧基)苯基]乙-1-酮。

在室温和氩气下，向搅拌的1-[4-(4,6-二氟-1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯基]乙-1-酮(100mg，0.328mmol)的MeOH(2mL)溶液中添加NaBH₄(18mg，0.476mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后用水(25mL)猝灭并用EtOAc(35mL)萃取。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(30％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到80mg呈无色油状物的化合物180。

实施例81

化合物181的制备

在氩气下，向搅拌的1-[4-(4,6-二氟-1,3-苯并噻唑-2-基氧基)苯基]乙-1-酮(150mg，0.491mmol)和K₂CO₃(7mg，0.051mmol)的DMF(3mL)溶液中添加CF₃TMS(145mL，0.982mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4天，然后用EtOAc(35mL)稀释并用水洗涤(25mL)。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。使残余物吸收在MeOH(3mL)中并与浓HCl(0.3mL)一起搅拌1h。添加EtOAc(35mL)并将混合物用水洗涤(25mL)。使残余物吸收在MeOH(3mL)中，添加NaBH₄(27mg)并将混合物搅拌1h。添加EtOAc(35mL)并将混合物用水洗涤(25mL)。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，并且过滤。减压除去溶剂，并且通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到27mg呈白色固体的化合物181。

实施例82

化合物182的制备

在100℃下，将4-羟基-2-甲氧苯甲醛(250mg，1.64mmol)、K₂CO₃(340mg，2.46mmol)和2-氯苯并噻唑(215μL，1.65mmol)在DMF(5mL)中的混合物在密封管中搅拌18h。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(35mL)稀释，用1M NaOH(2×25mL)和水(25mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂，并且通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到457mg呈白色固体的4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)-2-甲氧苯甲醛。

在氩气下，向搅拌的4-(1,3-苯并噻唑-2-基氧基)-2-甲氧苯甲醛(200mg，0.701mmol)和K₂CO₃(10mg，0.072mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加CF₃TMS(207mL，1.402mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20h，然后用EtOAc(35mL)稀释并用水(25mL)洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。使残余物吸收在MeOH(3mL)中并与浓HCl(0.3mL)一起搅拌1h。添加EtOAc(35mL)并将混合物用水洗涤(25mL)。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，并且过滤。减压除去溶剂，并且通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到172mg呈白色固体的化合物182。

实施例83

化合物183的制备

在0℃和氩气下，向搅拌的4-(4-羟基苯基)-2-丁酮(150mg，0.914mmol)和K₂CO₃(13mg，0.094mmol)在DMF(2mL)中的混合物滴加CF₃TMS(340mL，2.30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌42小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(2×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。向残余物中添加MeOH(3mL)和6N HCl水溶液(0.3mL)，并将反应搅拌1小时。将反应用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(2×20mL)、水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于己烷中)纯化残余物，得到145mg呈白色固体的4-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁基)苯酚。

以类似于实施例97的过程，由DMF(2mL)中的4-(4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁基)苯酚(145mg，0.619mmol)、2-(氯甲基)喹啉盐酸盐(146mg，0.682mmol)和K₂CO₃(342mg，2.47mmol)制备173mg呈白色固体的化合物183。

实施例84

化合物184的制备

在130℃下，将香草基丙酮(250mg，1.52mmol)、K₂CO₃(377mg，2.73mmol)和2-(氯甲基)喹啉盐酸盐(343mg，1.60mmol)在DMF(6mL)中的混合物在密封管中搅拌22h。允许混合物冷却至室温。添加水(20mL)并且将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(25％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到344mg呈黄色油状物的4-{3-甲氧基-4-[(喹啉-2-基)甲氧基]苯基}丁-2-酮。

在氩气下，向搅拌的4-{3-甲氧基-4-[(喹啉-2-基)甲氧基]苯基}丁-2-酮(120mg，0.36mmol)和K₂CO₃(33mg，0.24mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加CF₃TMS(175mL，1.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌21h，然后用EtOAc(25mL)稀释并用盐水(25mL)洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。使残余物吸收在MeOH(5mL)中并与浓HCl(0.2mL)一起搅拌75分钟。减压除去溶剂，添加EtOAc(25mL)，并且将混合物用水(25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(25％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到100mg呈灰白色固体的化合物184。

实施例85

化合物185的制备

在140℃下，将1-(4-羟基苯基)戊-3-酮(175mg，0.98mmol，如实施例48中制备)、K₂CO₃(150mg，1.09mmol)和2-(氯甲基)喹啉盐酸盐(150mg，0.70mmol)在DMF(3mL)中的混合物在密封管中搅拌20h。允许混合物冷却至室温，添加水(25mL)并且将混合物用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(25％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到254mg呈黄色油状物的1-{4-[(喹啉-2-基)甲氧基]苯基}戊-3-酮。

在氩气下，向搅拌的1-{4-[(喹啉-2-基)甲氧基]苯基}戊-3-酮(135mg，0.42mmol)和K₂CO₃(40mg，0.29mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加CF₃TMS(200mL，1.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20h，然后用EtOAc(35mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。使残余物吸收在MeOH(5mL)中并与浓HCl(0.2mL)一起搅拌1h。减压除去溶剂，添加EtOAc(25mL)，并将混合物用水(25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(25％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到83mg的化合物185。

实施例86

化合物186的制备

遵循还原的一般过程，由化合物113(105mg，0.265mmol，如实施例13中制备)、硼氢化钠(20mg，0.529mmol)和甲醇(2mL)制备化合物186。在硅胶上对粗制混合物实施快速柱色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化，得到0.083g呈无色玻璃状物的化合物186。

实施例87

化合物187的制备

遵循还原的一般过程，由化合物114(115mg，0.301mmol，如实施例14中制备)、硼氢化钠(23mg，0.608mmol)和甲醇(2mL)制备化合物187。在硅胶上对粗制混合物实施快速柱色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化，得到0.080g呈无色玻璃状物的化合物187。

实施例88

化合物188的制备

在室温和氩气下，向搅拌的如实施例1中制备的化合物101(150mg，0.439mmol)的DCE(3mL)溶液中添加4A分子筛粉末(156mg)、1-甲基哌嗪(70μL，0.631mmol)、AcOH(100μL，1.75mmol)，然后添加NaBH(OAc)₃(190mg，0.896mmol)。将反应混合物搅拌18h，然后用饱和NaHCO₃(25mL)猝灭并用CH₂Cl₂(2×35mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(EtOAc/MeOH/Et₃N，9:1:0.1)纯化残余物，得到24mg呈无色油状物的化合物188。然后使化合物188吸收在CH₂CL₂(2mL)中，并与含1.25M HCl的MeOH(0.15mL)一起搅拌1h。使混合物减压蒸发，得到呈无色泡沫状物的化合物188的盐酸盐(27mg)。

实施例89

化合物189的制备

在150℃下，将4-(4-羟基苯基)-2-丁酮(500mg，3.04mmol)、K₂CO₃(443mg，3.21mmol)和2-(氯甲基)喹啉盐酸盐(400mg，1.866mmol)在DMF(6mL)中的混合物在密封管中搅拌20h。允许混合物冷却至室温。添加水(20mL)并且将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到603mg呈黄色油状物的化合物189。

实施例90

化合物190的制备

在室温和氩气下，向搅拌的化合物189(115mg，0.378mmol，如实施例89中制备)的DCE(3mL)溶液中添加冰醋酸(0.050mL)、NaBH(OAc)₃和吡咯烷(40mL，1.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20h。将反应用水(20mL)猝灭并用CH₂CL₂(2×20mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(EtOAc/MeOH/Et₃N，9:1:0.1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的化合物190。

实施例91

化合物191的制备

在0℃和氩气下，向搅拌的化合物118(154mg，0.431mmol)的无水THF溶液中滴加3.0M的EtMgBr的醚溶液(180mL，0.540mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，之后移除冷却浴，并在室温下继续搅拌1小时。将反应用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)猝灭并用EtOAc(15mL)萃取。将有机层用水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(30％EtOAc于己烷中)纯化残余物，得到114mg呈黄色油状物的化合物191。

通过HPLC使用以下条件将化合物191的两种对映体分离：ChiralPak AD^TM柱，5mm粒度，4.6×250mm柱尺寸；流动相：90％i-PrOH于己烷中；流速：1mL/min；进样体积：50mL；样品浓度：1mg/mL；运行时间：22分钟；注射次数：1。手动采集各峰，以产生两个级分的合并物。使用与以上所提及的相同的流动相和运行时间，将得自各合并物的50mL样品分别注入HPLC柱中。对映体1具有17.014min的保留时间和>99％的纯度。对映体2具有18.709min的保留时间和>99％的纯度。

实施例92

化合物192的制备

在100℃和氩气下，将1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)戊-3-酮(343mg，1.65mmol)、K₂CO₃(342mg，2.47mmol)和2-氯-4-(甲硫基)苯并噻唑(392mg，1.82mmol)在DMF(4mL)中的混合物在密封管中搅拌20h。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(25mL)稀释，用水(2×25mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到400mg呈白色固体的化合物192。

实施例93

化合物193的制备

在氩气下，向搅拌的化合物192(150mg，0.39mmol)在MeOH(5mL)中的悬浮液添加NaBH₄(22mg，0.58mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，之后再添加22mg的NaBH₄。将反应混合物搅拌30分钟，然后用EtOAc(30mL)稀释，用水(2×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。用EtOAc/己烷研磨残余物，得到70mg呈白色固体的化合物193。

实施例94

化合物194的制备

以类似于实施例92的过程，由DMF(5mL)中的1-(4-羟基苯基)戊-3-酮(390mg，2.19mmol)、2-氯-4-(甲硫基)苯并噻唑(520mg，2.41mmol)和K₂CO₃(454mg，3.28mmol)制备613mg呈灰白色固体的化合物194。

实施例95

化合物195的制备

在0℃和氩气下，向搅拌的化合物194(150mg，0.42mmol)和K₂CO₃(6mg，0.04mmol)在DMF(3mL)中的混合物滴加CF₃TMS(160mL，1.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌42小时。将混合物用EtOAc(25mL)稀释，用水(2×25mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。向残余物中添加MeOH(2mL)和6N HCl水溶液(0.2mL)，并将反应搅拌1小时。将反应用EtOAc(25mL)稀释，用水(2×25mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。向残余物中添加MeOH(2mL)和NaBH₄(10mg)，并将反应搅拌45分钟。减压除去溶剂，并且通过快速色谱(20％EtOAc于己烷中)纯化残余物，得到95mg呈无色油状物的化合物195。

实施例96

化合物196的制备

在0℃和氩气下，在15分钟内向MeOH(20mL)中的1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)戊-3-酮(1.72g，8.26mmol)分批加入NaBH₄(469mg，12.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用水(35mL)猝灭并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用水(35mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂，得到1.17g呈淡黄色油状物的4-(3-羟基戊基)-2-甲氧基苯酚。

以类似于实施例92的过程，由DMF(2mL)中的4-(3-羟基戊基)-2-甲氧基苯酚(100mg，0.48mmol)、2-氯苯并噻唑(70mL，0.54mmol)和K₂CO₃(199mg，1.44mmol)制备113mg呈无色蜡状物的化合物196。

实施例97

化合物197的制备

在0℃和氩气下，向搅拌的4’-羟基苯乙酮(150mg，1.10mmol)和K₂CO₃(15mg，0.11mmol)在DMF(2mL)中的混合物滴加CF₃TMS(410mL，2.78mmol)。将反应混合物在室温下搅拌90小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(2×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。向残余物中添加MeOH(3mL)和6N HCl水溶液(0.3mL)，并将反应搅拌1小时。将反应用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(2×20mL)、水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(30％EtOAc于己烷中)纯化残余物，得到135mg呈白色固体的4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯酚。

在80℃下，将4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯酚(135mg，0.655mmol)、K₂CO₃(362mg，2.62mmol)和2-(氯甲基)喹啉盐酸盐(154mg，0.719mmol)在DMF(2mL)中的混合物在密封管中搅拌18小时。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释，用水(2×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过快速色谱(20％EtOAc于Hex中)纯化残余物，得到156mg呈微黄色固体的化合物197。

实施例98

化合物198的制备

在60℃下，将4-[3-羟基-3-(三氟甲基)戊基]-2-甲氧基苯酚(189mg，0.679mmol)、K₂CO₃(375mg，2.71mmol)和2-(氯甲基)喹啉盐酸盐(160mg，0.747mmol)在无水丙酮(4mL)中的混合物在密封管中搅拌18小时。允许混合物冷却至室温，过滤，用丙酮洗涤，并且减压除去溶剂。通过2个连续的快速柱(20％EtOAc于Hex中，然后是10％EtOAc于CH₂Cl₂中)纯化残余物，得到75mg呈无色玻璃状物的化合物198。

实施例99

化合物199的制备

以类似于4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯酚的过程的方法，由DMF(2mL)中的4’-羟基-3’-甲氧基苯乙酮(150mg，0.903mmol)、CF₃TMS(340mL，2.30mmol)和K₂CO₃(12mg，0.087mmol)制备132mg的2-甲氧基-4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯酚。

遵循实施例97的过程，由DMF(2mL)中的2-甲氧基-4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯酚(132mg，0.560mmol)、2-(氯甲基)喹啉盐酸盐(132mg，0.620mmol)和K₂CO₃(310mg，2.24mmol)制备161mg呈白色固体的化合物199。

实施例1000

MC/9HPLC测定

将在1mL HBSS中培养的MC/9细胞(3×10⁶个细胞)与一系列浓度的溶解于DMSO中的化合物一起预孵育30分钟。通过添加由HBSS中的4mM DMSO储备液稀释的1μM钙离子载体(A23187)并在室温下孵育20分钟来刺激白三烯的产生。通过添加含有20ng/mL前列腺素B2(作为内标物)的500μL甲醇终止反应。收集样品并于-20℃下储存至少2小时或过夜，然后在13,000下离心15分钟并上样到C18 SEP-PAK柱(Canadian Lifesciences IS12000)上以用于固相萃取。使用ACE C18柱(4.5mm×150mm，5μm)，用乙腈/甲醇/水混合物(含有H₃PO₄，pH3.5，37:26:37)以1.8mL/min的流速洗脱，通过HPLC分析白三烯。基于参考标准计算LTB₄(Cayman Chemical，20110)和LTC₄(Cayman Chemical，20210)的量，并且相对于对照样品计算由测试化合物诱导的LTB₄产生抑制的水平。结果提供于表2中，其中化合物No.是指表1中标识的化合物。

表2

化合物104的对映体对于抑制LTC4和LTB4具有不同的效力。值得注意的是，与对映体2(0.3μM–10％)相比，对映体1展示出对LTC4提高的％抑制(0.3μM–74％)。还值得注意的是，与对映体2(0.3μM–24％)相比，对映体1展示出对LTB4提高的抑制(0.3μM–83％)。

值得注意的是，与化合物103(50-70％)相比，化合物104展示出提高的％抑制LTC4(1μM)(90％)。还值得注意的是，与化合物103(50-70％)相比，化合物104展示出提高的％抑制LTB4(1μM)(90％)。在结构上，化合物103和104的区别仅在于在化合物104的Ar环上存在–S-烷基取代基，并且更具体地–S-CH₃基团。

因此，在一个实施方案中，本公开提供了具有Ar上的–S-烷基取代基的式(1)化合物，并且更具体地式(1)化合物

以及其药学上可接受的盐，其中：Ar是9-或10-元双环芳香环系，其中Ar被一个、两个或三个取代基，包括至少一个–S-烷基取代，其中–S-烷基可为–S-C₁-C₆烷基，例如–S-甲基；L选自直接键和亚甲基；R¹选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₆烷氧基；A选自直接键、–CH₂–和–CH₂CH₂–；E选自–C(O)-R²、C(OR³)R⁴R⁵和CH(R⁶)NR⁷R⁸；R²选自甲基、乙基和苯基；R³选自H、烷基和取代的烷基；R⁴选自氢、烷基和苯基；R⁵选自C₁-C₇烷基、C₁-C₇卤代烷基、苯基和取代的苯基；R⁶选自氢、甲基、卤代甲基和乙基；R⁷是氢；并且R⁸是氢、甲基或乙基；条件是R⁷和R⁸可一起形成5或6-元任选取代的杂环。关于Ar基团，任选地Ar是单取代的9-元双环芳香环；或者任选地Ar是二取代的9-元双环芳香环；或者任选地Ar是三取代的9-元双环芳香环；或者任选地Ar是单取代的10-元双环芳香环；或者任选地Ar是二取代的10-元双环芳香环；或者任选地Ar是三取代的10-元双环芳香环；或者任选地Ar选自1,3-苯并噁唑和1,3-苯并噻唑；或者任选地Ar是萘或者选自1,5-萘啶、1,6-萘啶、1,7-萘啶、1,8-萘啶、异喹啉、酞嗪、2,6-萘啶和2,7-萘啶的其氮取代的类似物。关于其他取代基，以下中的任何一者或多者可用于进一步描述实施方案的化合物：L是直接键；L是亚甲基；R¹是氢；R¹是卤素；R¹是C₁-C₆烷基；R¹是C₁-C₆卤代烷基；R¹是C₁-C₆烷氧基；A是直接键；A是–CH₂-；A是–CH₂CH₂-；E是–C(O)-R²；R²是甲基；R²是乙基；R²是苯基；E是-C(OR³)R⁴R⁵；R³是氢；R³是烷基；R³是取代的烷基；R⁴是氢；R⁴是烷基；R⁴是苯基；R⁵是C₁-C₇烷基；R⁵是C₁-C₇卤代烷基，例如R⁵是三氟甲基；R⁵是苯基；R⁵是取代的苯基；E是-CH(R⁶)NR⁷R⁸；R⁶是氢；R⁶是甲基；R⁶是卤代甲基；R⁶是乙基；R⁸是氢；R⁸是甲基；R⁸是乙基；R⁷和R⁸一起形成5元杂环；R⁷和R⁸一起形成取代的5元杂环；R⁷和R⁸一起形成6元杂环；并且/或者R⁷和R⁸一起形成取代的6元杂环。

值得注意的是，将化合物103的性能与化合物150进行比较，化合物103展示出50-70％的％抑制LTC4(1μM)以及50-70％的％抑制LTB4(1μM)，即在性能上不存在可检测的差异。然而，化合物150展示出10-30％的％抑制LTC4(1μM)以及50-70％的％抑制LTB4(1μM)，即在性能上存在可检测的差异。在结构上，化合物103和150的区别仅在于在化合物103的苯环上存在–O-烷基取代基，并且更具体地–O-CH₃基团作为R₁取代基。

因此，在一个实施方案中，本公开提供了其中R¹为O-烷基的式(1)化合物，并且更具体地式(1)化合物

以及其药学上可接受的盐，其中：

Ar是9-或10-元双环芳香环系，其中Ar被一个、两个或三个取代基取代；L选自直接键和亚甲基；R¹是C₁-C₆烷氧基；A选自直接键、–CH₂–和–CH₂CH₂–；E选自–C(O)-R²、C(OR³)R⁴R⁵和CH(R⁶)NR⁷R⁸；R²选自甲基、乙基和苯基；R³选自H、烷基和取代的烷基；R⁴选自氢、烷基和苯基；R⁵选自C₁-C₇烷基、C₁-C₇卤代烷基、苯基和取代的苯基；R⁶选自氢、甲基、卤代甲基和乙基；R⁷是氢；并且R⁸是氢、甲基或乙基；条件是R⁷和R⁸可一起形成5或6-元任选取代的杂环。关于Ar基团，任选地Ar是未取代的9-元双环芳香环；或者任选地Ar是单取代的9-元双环芳香环；或者任选地Ar是二取代的9-元双环芳香环；或者任选地Ar是三取代的9-元双环芳香环；或者任选地Ar是未取代的10-元双环芳香环；或者任选地Ar是单取代的10-元双环芳香环；或者任选地Ar是二取代的10-元双环芳香环；或者任选地Ar是三取代的10-元双环芳香环；或者任选地Ar选自1,3-苯并噁唑和1,3-苯并噻唑；或者任选地Ar是萘或者选自1,5-萘啶、1,6-萘啶、1,7-萘啶、1,8-萘啶、异喹啉、酞嗪、2,6-萘啶和2,7-萘啶的其氮取代的类似物。关于其他取代基，以下中的任何一者或多者可用于进一步描述实施方案的化合物：L是直接键；L是亚甲基；A是直接键；A是–CH₂-；A是–CH₂CH₂-；E是–C(O)-R²；R²是甲基；R²是乙基；R²是苯基；E是-C(OR³)R⁴R⁵；R³是氢；R³是烷基；R³是取代的烷基；R⁴是氢；R⁴是烷基；R⁴是苯基；R⁵是C₁-C₇烷基；R⁵是C₁-C₇卤代烷基，例如R⁵是三氟甲基；R⁵是苯基；R⁵是取代的苯基；E是-CH(R⁶)NR⁷R⁸；R⁶是氢；R⁶是甲基；R⁶是卤代甲基；R⁶是乙基；R⁸是氢；R⁸是甲基；R⁸是乙基；R⁷和R⁸一起形成5元杂环；R⁷和R⁸一起形成取代的5元杂环；R⁷和R⁸一起形成6元杂环；并且/或者R⁷和R⁸一起形成取代的6元杂环。

实施例101

全血HPLC测定

将猪或人全血(1mL)与一系列浓度的溶解于DMSO中的化合物一起预孵育30分钟。通过添加由HBSS中的4mM DMSO储备液稀释的20μM钙离子载体(A23187)并在室温下孵育20分钟来刺激白三烯的产生。除了钙离子载体之外，还在猪血中添加20μM花生四烯酸。将血液以2,000rpm离心15分钟，移除血浆级分以供进一步处理。将血浆样品用500μL酸化水(HClpH 3.0)稀释并上样到C18 SEP-PAK柱(Canadian Lifesciences IS12000)上以用于固相萃取。使用ACE C18柱(4.5mm×150mm，5μm)，用乙腈/甲醇/水混合物(含有H₃PO₄，pH 3.5，37:26:37)以1.8mL/min的流速洗脱，通过HPLC分析白三烯。基于参考标准计算LTB₄(CaymanChemicaL，20110)的量，并且相对于对照样品计算由测试化合物诱导的LTB₄产生抑制的水平。表3中提供的结果是基于5点曲线计算的IC₅₀值，其中化合物No.是指表1中标识的化合物。

表3

实施例1012

氨基-肽酶测定——丙氨酸-4-硝基苯胺

将一系列化合物浓度在不存在光的情况下与0.5μg重组人白三烯A4水解酶(Cayman Chemical 10007817)在50μL测定缓冲液(50mM Tris-HCl，100mM KCl)中一起预孵育。通过在测定缓冲液中添加50μL6mM丙氨酸-4-硝基苯胺(Sigma Aldrich A9325)来刺激反应。通过测定由4-硝基苯胺产生引起的405nm处的吸光度变化并且将变化率与参考标准(Sigma Aldrich 185310)进行比较来测量氨基-肽酶活性的量。将氨基-肽酶活性与对照样品进行比较，并且计算抑制水平。增强肽酶活性的化合物以负值表示。结果示于表4中，其中化合物No.是指表1中所列的化合物。

实施例1023

氨基-肽酶测定——PGP

将一系列化合物浓度与50ng重组人白三烯A₄水解酶(Cayman Chemical，10007817)在50μL测定缓冲液(50mM Tris-HCl，100mM KCl)中一起预孵育。通过添加50μL1mM脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸(Bachem，H-7284)并在37℃下孵育30分钟来刺激反应。通过添加150μL冰醋酸终止反应。从肽释放的游离脯氨酸的量通过与茚三酮的反应进行检测。向各样品中添加150μL的含25mg/mL茚三酮(BDH，B10132)的60:40乙酸/水，并在100℃下沸腾30分钟，并且一旦样品冷却至室温，就添加350μL甲苯以提取茚三酮反应产物。通过比较在520nm处的吸光度与L-脯氨酸(Sigma Aldrich，81709)参考标准来确定游离脯氨酸的量。基于对照样品计算游离脯氨酸产生的抑制。结果示于表4中，其中化合物No.是指表1中所列的化合物。

表4

实施例104

花生四烯酸(AA)诱导的小鼠耳肿胀模型

小鼠花生四烯酸诱导的耳肿胀模型是皮肤炎症的急性模型，响应于对皮肤施加的刺激表现出红肿。一组用作对照并且接受20μL施用至每只耳的耳廓的媒介物(耳廓内侧10μL，耳廓外侧10μL)。一个或多个额外的组用作测试组。将测试化合物以20μL体积(耳廓内侧10μL，耳廓外侧10μL)施用至小鼠的一只耳的耳廓。在将2mg/耳AA作为刺激施加于CD-1小鼠的内表面和外表面之前4和1小时，将测试化合物或对照媒介物(丙酮/1％DMSO)局部施加于右耳。左耳单独地接受媒介物(丙酮/1％DMSO)。

使用异氟烷再次轻微麻醉动物以能够施加刺激。对于对照组，仅对一只耳的耳廓施加总体积为20μL的丙酮中的花生四烯酸(2mg/耳)作为刺激(耳廓内侧施加10μL，耳廓外侧施加10μL)。另一只耳接受20μL丙酮。这用于测定在不存在测试化合物的情况下由花生四烯酸引起的耳重量增加。对于测试组，对每只耳的耳廓施加总体积为20μL的丙酮中的花生四烯酸(2mg/耳)作为刺激(耳廓内侧施加10μL，耳廓外侧施加10μL)。在每种情况下，在施加刺激后允许动物恢复。在60分钟后，对动物处以安乐死，并且使用6mm皮肤活检穿孔器(Acuderm)从每只耳获取标准活检样品。耳肿胀通过由于血浆外渗所致的流体积聚而引起的组织重量增加来确定。使用适于记录0.1mg的天平分别对耳称重。对于对照组，通过从受刺激的耳中减去未受刺激的耳的重量来确定耳重量的差值，并且这是由肿胀所致的耳重量增加的量度。通过将受刺激耳的重量增加除以未受刺激的耳重量并乘以100来确定耳重量的增加百分比。对于测试组，通过从经测试化合物处理的耳的重量减去未经处理的耳的重量来确定耳重量的差值。经测试化合物处理的耳的耳重量增加的抑制百分比通过首先从各组织中减去未处理对照的平均耳重量以确定由施用花生四烯酸所致的组织重量增加来估计。

抑制百分比＝1-(测试药物刺激的耳(mg)/对照刺激的耳(mg))×100。

在表5中，提供了通过局部施用化合物抑制小鼠中AA-诱导的耳肿胀的数据。在施用花生四烯酸(AA；2mg/耳)之前4小时和1小时，将化合物(0.3或1mg/耳)局部施加至耳。显示了每个处理组4-6只小鼠的代表性数据，其中化合物No.是指表1中所列的化合物。

表5

实施例1035

脂多糖(LPS)小鼠肺部炎症模型

在该模型中，将LPS滴注到小鼠的肺部中以诱导肺组织中的中性粒细胞增多。在用LPS攻击后的不同时间，可以在肺灌洗期间测量BAL流体中的中性粒细胞增多。中性粒细胞增多发生，在6小时后BAL中的细胞显著增加，并且到24小时实现最大响应。

CD-1小鼠通过向肺中气管滴注而接受50μL体积的在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的2.5mg/kg脂多糖(LPS)或者PBS。使用异氟烷轻微麻醉动物以能够施用LPS。当麻醉时，将动物以45°角度放置在板上。使舌头滚向一侧并且将LPS以50μL的体积直接给药到气管中。使动物保留在适当位置1-2分钟以确保LPS保留在肺中。在LPS攻击时间结束时，通过过剂量的异氟烷对动物处以安乐死。暴露气管并使用21G导管插管于肺。在室温下用2×1mL的PBS灌洗肺。将回收的细支气管灌洗液(BAL)置于冰上并以2500rpm(桌上型离心机)离心5分钟以沉淀回收的细胞。除去BAL上清液并将细胞沉淀物再悬浮于150μL的PBS中。使用设置为测量小鼠细胞的自动细胞计数器(Abraxia)，测定不同细胞计数。将再悬浮样品的细胞浓度表示为在回收的BAL的总体积中回收的总细胞。

动物在滴注LPS之前和之后的不同时间以10-30mg/kg的剂量口服接受测试药物或媒介物(聚乙二醇200(PEG200)，含有1％DMSO)。例如，测试药物可以在LPS之前30分钟给药，并且在LPS之后2小时再次给药，或者可以与LPS共同给药，并且在LPS之后2小时和4小时再次给药。

例如，所得数据示于图1中，其示出化合物104对肺内LPS诱导的中性粒细胞浸润的影响。在气管内给药2.5mg/kg LPS之前1小时和之后2小时，用10mg/kg的化合物104、1mg/kg地塞米松(Dexamethasone)或给予媒介物(含有1％DMSO的PEG 200)口服处理动物。在LPS后6小时对动物处以安乐死并从肺收集BAL。展示化合物104的抑制效果的结果示于图1中，其表示平均值±标准偏差，n＝7-10只动物/组。

实施例1046

大鼠内毒素诱导的葡萄膜炎(EIU)模型

内毒素诱导的葡萄膜炎(EIU)模型采用在大鼠的后足垫中注射的LPS，24小时后评估眼睛中的炎症。EIU可通过全身注射脂多糖(LPS)诱导，脂多糖主要在前葡萄膜中生成炎症应答，并且在眼睛后段生成轻微应答，模拟人急性前葡萄膜炎的病理状况。

通常，EIU中的细胞炎症在注射LPS后4小时开始，在18-24小时后浸润最大。通过评估临床评分以及测定每只眼睛的房水和玻璃体液中的细胞含量和蛋白质含量来确定眼睛中的炎症。来自正常对照动物的房水和玻璃体液具有极少可检测的细胞存在和低水平的蛋白质，在组织学检查下具有有组织的组织层。相比之下，在LPS之后，房水具有升高的细胞含量和蛋白质含量，外渗到前间隙中，这表现为能够移除较大体积的流体用于评估。在玻璃体液中观察到类似的效应，具有较大的玻璃体液质量，其易于提取用于评价。组织内的组织学结构不那么有组织，其示出了炎性细胞浸润、房水中较大量的蛋白质基质以及与虹膜睫状体相关的组织破坏和炎性细胞浸润的证据。

大鼠接受注射到后足垫中的75μg LPS(在100μL盐水中制备)以引发疾病。通过对评估虹膜充血、瞳孔扩张、渗出物和前房积脓的临床评分进行评估，以及通过组织切片的组织学检查确定每只眼睛的房水和玻璃体液中的细胞含量和蛋白质含量，评价眼睛中的炎症水平。

动物在注射LPS之前和之后的不同时间以30mg/kg的剂量口服接受测试药物或媒介物(PEG 200，含有1％DMSO)。动物也可以局部地接受测试药物，其中使用由PBS中的20％羟丙基β-环糊精、0.5％羟丙基甲基纤维素和1.6mM EDTA组成的制剂中多至1％测试药物的剂量溶液，将测试药物以10μL滴剂直接给药于眼睛，在LPS给药之前和之后的不同时间直接给药于眼睛。

测试药物的口服给予的结果提供在图2中。图2示出化合物104对EIU大鼠模型中的临床评分的影响。在每只足的后足垫中经皮下给药75μg来自鼠伤寒沙门氏菌(SalmonellaTyphimurium)的LPS(100μL盐水中)之前15min和之后5小时，用30mg/kg的化合物104或给予媒介物(PEG 200，含有1％DMSO)口服处理动物。在LPS给予后24小时测定平均临床评分。图2中所示的数值表示平均值±标准偏差，n＝3只动物/组。

实施例10507

大鼠眼部分布模型

通过将理论浓度为10mg/mL的化合物添加到2mL微量离心管中，然后加入搅拌棒和所选择的由(w/v)羟丙基β-环糊精(Trappsol)(20％)、羟丙基甲基纤维素(0.5％)和EDTA(1.6mM)在磷酸盐缓冲盐水中组成的制剂来制备滴眼剂。将含有滴眼剂制剂中的化合物的管加热至60-65℃并搅拌至少4小时至过夜。将管从热浴中移除并在10,000rcf下离心5分钟，以清除溶液中任何不在溶液中的残留药物。从管中移除上清液并且移除一个10μL样品用于HPLC溶解分析，通过HPLC使用ACE C18柱(4.5mm×150mm，5mm)，用乙腈/甲醇/水混合物(含有H₃PO₄，pH 3.5，50:30:20)以2.5mL/min的流速洗脱。当验证该测定时，通过由基于溶解在甲醇中的参考标准的标准曲线插值来计算每种化合物的溶解浓度。

将化合物作为单一10μL滴剂施用至大鼠并且在眼睛被灌注以移除任何存在的残余制剂之后指定的时间点从每只眼睛收集房水和眼睛后段(玻璃体和视网膜)。将组织收集在预先称重的收集管中，并测定各样品的组织重量。将含有参考化合物的内标(IS)混合物以1μL：4mg组织的比率添加至样品中，混合并然后在乙腈:甲醇(9:1)中稀释×4.25。将房水样品涡旋混合10秒。将玻璃体&视网膜涡旋混合2次，每次10秒，并在台式摇床上以750rpm进一步混合6分钟，然后进行最后的涡旋混合(10秒)。将所有样品离心以沉淀任何颗粒物质并将上清液转移至LC小瓶中。然后在LC/MS/MS分析期间将10μL样品施加于HPLC。在大鼠血浆中制备化合物的校准曲线(0.588-176.471ng/mL)以估计使用标准化至内标AUC的曲线下面积(AUC)分析的各基体中化合物的浓度，以用于确定响应。假定1mg组织相当于1μL血浆。然后将各组织中测量的浓度相对于所施用的药物量标准化，以考虑各制剂中溶解药物的差异。基于“n”＝所评估的眼睛数，而不是动物数来确定平均浓度和标准偏差。

在表6中，在Lewis大鼠中执行的分布研究的数据示出了在提供所给药的每种局部制剂的10μL滴剂之后0.5小时，视网膜中存在的每种化合物的浓度。将化合物配对并以一定比率混合各制剂以制备含有约2.5mg/mL各化合物的混合物。显示了来自2只眼睛的代表性数据，其中化合物No.是指表1中列出的化合物。

表6

在另一研究中，使Sprague Dawley大鼠接受10μL的化合物104(0.4％)或市售眼用醋酸泼尼松龙(1％)的滴剂，并且在给药后2小时移除组织以通过LC/MS/MS测量化合物浓度。图3中得到的数据(其表示平均值±标准偏差，n＝5只眼睛/药物)示出在给药后2小时，化合物104以泼尼松龙的50×水平被吸收到后段中。

实施例10608

大鼠实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)模型

实验性自身免疫性葡萄膜炎是器官特异性T-细胞介导的自身免疫疾病，其靶向通过视网膜抗原免疫诱导的神经视网膜和相关组织。在组织学上，其涉及视网膜的炎性细胞浸润，导致光感受器损伤，延伸至内核层，导致在严重程度高峰时肿胀和视网膜脱离。除眼睛后段改变外，眼睛前段中炎性细胞浸润明显，并且血管充血，红反射丧失，并且前房混浊。

实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)模型通过注射完全弗氏佐剂(CFA)引发，该完全弗氏佐剂含有结核细菌的实验室菌株的热灭活形式以及针对在易感动物诸如Lewis大鼠的眼睛中导致炎症的视网膜蛋白的肽。在注射CFA和视网膜蛋白后约6-7天，眼部炎症的临床迹象是可见的，其在约10-14天达到峰值，并且大部分在21天内消退。

将lewis大鼠用视网膜肽(<100μg)和完全弗氏佐剂(2-3mg/ml)的乳剂进行皮下注射，其中在尾巴的基部进行100μL注射并且在每个大腿中额外注射50μL。这在生物安全柜中进行，并且在整个研究中，动物保持在安全壳中。使用异氟烷轻微麻醉动物以能够施加刺激。在免疫后第6-8天开始，使用异氟烷轻微麻醉大鼠以能够使用由PBS中的20％羟丙基β-环糊精、0.5％羟丙基甲基纤维素和1.6mM EDTA组成的制剂中多至1％测试药物的剂量溶液，将测试药物的剂量以10μL的滴剂直接给药于眼睛，并随着疾病的发展持续治疗数天。对疾病症状进行评分以评估血管扩张、血管充盈、红反射变化和前房混浊和突出(标度0-4)(Agarwal等人Autoimmunity:Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,第900卷，第22章)。用异氟烷和CO₂使动物安乐死，切除眼睛，组织学评价眼睛内的结构变化和炎性细胞浸润，并基于病理学变化进行评分(Gadjanski等人/Experimental EyeResearch 93(2011)82e90)。使用Aperio ImageScope(Leica Biosystems)对组织学切片执行从视网膜色素上皮层到内界膜的视网膜厚度测量。

该实施例的结果示于图4A、图4B和图4C中。在这些图中，示出了化合物104对EAU大鼠模型中的临床评分和组织学评价的影响。在第0天用在含有2mg/mL完全氟氏佐剂的乳液中的30μg肽对动物进行免疫。从免疫后第6天起，动物每3小时在每只眼睛中局部接受10μL的0.5％重量/体积化合物104或媒介物(在PBS中包含20％羟丙基β-环糊精、0.5％羟丙基甲基纤维素和1.6mM EDTA的液体制剂)，每天给予四次，并且在每天最后局部给予后立即口服一次(30mg/kg)。每天处理动物直至免疫后10天安乐死，并且收集组织以用于组织学检查。数值表示4只眼睛的平均值±标准偏差，n＝2只动物/组。图4A中示出在免疫后的各种时间测定的平均临床得分。图4B示出免疫后10天获得的组织学得分。图4C示出免疫10天后从组织学载玻片测定的视网膜厚度测量的结果。

对于根据前述实施例制备的选择的化合物，执行¹H核磁共振光谱以获得¹H NMR谱，其表征如表7所描述和提供。

表7

尽管与本文所述的那些类似或等同的任何方法和材料也可用于本发明的实践或测试，但本文描述了有限数目的示例性方法和材料。通常，除非另外指明，用于制备本发明的材料和/或其组分可以选自适当的起始材料。

在本文提供值范围的情况下，应当理解，除非上下文另外明确规定，否则在该范围的上限与下限之间的到下限的单位的十分之一的每个中间值以及该所述范围内的任何其他陈述值或中间值涵盖在本公开内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在也涵盖在本公开内的较小范围中，服从在所述范围内的任何具体排除的限制。在所述范围包括所述界限中的一者或两者的情况下，排除那些所包括的界限中的一者或两者的范围也包括在本公开中。

例如，除非另外指明，否则本文提供的任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数的值，并且在适当时包括其分数(诸如整数的十分之一和百分之一)。而且，本文所述的涉及任何物理特征(诸如聚合物亚单元、尺寸或厚度)的任何数值范围应理解为包括所述范围内的任何整数，除非另外指明。如本文所用，除非另外指明，否则术语“约”意指所指定范围、值或结构的±20％。

在本说明书中提及和/或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开均全文以引用方式并入本文。为了描述和公开例如在出版物中描述的材料和方法的目的，此类文献能够以引用方式并入，其可与当前描述的本发明结合使用。以上和全文所讨论的出版物仅提供它们在本申请的申请日之前的公开内容。本文不应被解释为承认本发明人无权凭借在先发明而提前发表任何引用的出版物。

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