具体实施方式

一、定义

下述定义期望澄清所定义的术语。如果本文所用的具体术语没有特别定义，术语不应被认为是不确定的。相反，所述未经定义的术语应按照本发明所属领域的普通技术人员理解的一般普通含义来解释。

如本文所用术语″烷基″是指具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃，其可以如本文进一步描述用允许的多个取代度任选地取代。如本文所用的″烷基″实例包括，但不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正丁基，仲丁基，叔丁基，异戊基，正戊基，新戊基，正己基，和2-乙基己基。

烷基中的碳原子数由短语″C_x-y烷基″表示，其是指如本文定义的烷基含有x至y(含x和y)个碳原子。从而，C_1-6烷基代表具有1至6个碳原子的烷基链，例如包括但不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，正丁基，仲丁基，叔丁基，异戊基，正戊基，新戊基，和正己基。

如本文所用，术语″亚烷基″是指具有1至10个碳原子的直链或支链二价饱和烃残基，其可以如本文进一步描述用允许的多个取代度任选地取代。″亚烷基″如本文所用的实例包括，但不限于，亚甲基，亚乙基，亚正丙基，1-甲基亚乙基，2-甲基亚乙基，二甲基亚甲基，正亚丁基，1-甲基-正亚丙基，和2-甲基-正亚丙基。

亚烷基中的碳原子数由短语″C_x-y亚烷基″表示，其是指如本文定义的亚烷基含有x至y(包括x和y)个碳原子。相似术语定义也适用于其它术语和范围。从而，C_1-4亚烷基代表具有1至4个碳原子的亚烷基链，例如包括但不限于，亚甲基，亚乙基，亚正丙基，1-甲基亚乙基，2-甲基亚乙基，二甲基亚甲基，正亚丁基，1-甲基-正亚丙基，和2-甲基-正亚丙基。

如本文所用，术语″环烷基″是指饱和3至10元环状烃环，其可以如本文进一步描述用允许的多个取代度任选地取代。所述″环烷基″基团是单环，双环，或三环。″环烷基″基团如本文所用的实例包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，降莰烷基，和金刚烷基。

环烷基中的碳原子数由短语″C_x-y环烷基″表示，其是指如本文定义的环烷基含有x至y(包括x和y)个碳原子。相似术语定义也适用于其它术语和范围。从而，C_3-10环烷基代表具有3至10个碳的如上文描述的环烷基，例如包括但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，降莰烷基，和金刚烷基。

如本文所用，术语″杂环″或″杂环基″是指任选经取代的一环或多环饱和环系，其含有一个或多个杂原子。所述″杂环″或″杂环基″基团可以如本文进一步描述用允许的多个取代度任选地取代。术语″杂环″或″杂环基″，如本文所用不包括含有一个或多个芳族环的环系。杂原子的实例包括氮、氧或硫原子，包括N-氧化物、硫氧化物和硫二氧化物。一般地，所述环是3至12元。所述环可以任选地稠合至又一杂环或环烷基环中的一个或多个。″杂环″基团，如本文所用的实例包括，但不限于，四氢呋喃，四氢吡喃，1，4-二噁烷，1，3-二噁烷，哌啶，吡咯烷，吗啉，四氢噻喃，和四氢噻吩，其中连接能够在所述环上的任意点发生，只要该连接是化学上可行的。从而，例如，″吗啉″是指吗啉-2-基，吗啉-3-基，和吗啉-4-基。

如本文所用，在″杂环″或″杂环基″是可能取代基的情况下，″杂环″或″杂环基″基团能够通过碳原子或任意杂原子连接，只要该点的连接是化学上可行的。例如，″杂环基″可包括吡咯烷-1-基，吡咯烷-2-基，和吡咯烷-3-基。在″杂环″或″杂环基″基团含有环中的氮原子的情况下，通过氮原子的连接能够另选地用环名称加后缀″子基(-ino)″指出。例如，吡咯烷子基是指吡咯烷-1-基。

如本文所用术语″卤素″是指氟，氯，溴，或碘。

如本文所用，术语″氧代″是指＞C＝O取代基。在饱和基团上存在氧代取代基的情况下，比如氧代-取代的环烷基(例如，3-氧代-环丁基)，所述经取代的基团仍期望是饱和基团。

如本文所用，术语″杂芳基″是指5至14元任选经取代的单环或多环环系，其含有至少一个芳族环并且含有一个或多个杂原子。所述″杂芳基″基团可以如本文进一步描述用允许的多个取代度任选地取代。在含有至少一个芳族环和至少一个非芳族环的多环″杂芳基″基团中，所述芳族环不需含有杂原子。从而，例如″杂芳基″如本文所用会包括吲哚啉基。此外，连接点可以连接至环系中任意环，而与含有连接点的环是否芳族或含有杂原子无关。从而，例如，″杂芳基″如本文所用会包括吲哚啉-1-基，吲哚啉-3-基，和吲哚啉-5-基。可行时，杂原子的实例包括氮，氧，或硫原子，包括N-氧化物、硫氧化物和硫二氧化物。″杂芳基″基团如本文所用的实例包括，但不限于，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，异噁唑基，异噻唑基，1，2，4-三唑基，吡唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吲哚基，异吲哚基，苯并[b]噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，蝶啶基，和吩嗪基，其中连接能够在所述环上任意点发生，只要该连接是化学上可行的。从而，例如，″噻唑基″是指噻唑-2-基，噻唑-4-基，和噻唑-5-基。

如本文所用，在″杂芳基″是可能取代基的情况下，所述″杂芳基″基团能够经过碳原子或任意杂原子连接，只要该点的连接是化学上可行的。

如本文所用，术语″亚杂环基″是指任选经取代的二价杂环基(如前文所定义)。连接点可以连接至相同环原子或至不同的环原子，只要连接是化学上可行的。2个连接点能够各自独立地连接至碳原子或杂原子，只要连接是化学上可行的。实例包括，但不限于，其中星号指出连接点。

如本文所用，术语″亚杂芳基″是指任选经取代的二价杂芳基(如前文所定义)。连接点可以连接至相同环原子或至不同环原子，只要连接是化学上可行的。2个连接点能够各自独立地连接至碳原子或杂原子，只要连接是化学上可行的。实例包括，但不限于，其中星号指出连接点。

各种其它化学术语或缩写具有技术人员所理解的标准含义。例如：″羟基″是指-OH；″甲氧基″是指-OCH₃；″氰基″是指-CN；″氨基″是指-NH₂；″甲基氨基″是指-NHCH₃；″磺酰基″是指-SO₂-；″羰基″是指-C(O)-；″羧基″或″羧基″是指-CO₂H，等。此外，在一个名称描述多个部分的情况下，例如″甲基氨基羰基-甲基″先描述的部分比任何后描述的部分都更远离连接点。从而，术语比如″甲基氨基羰基甲基″是指-CH₂-C(O)-NH-CH₃。

如本文所用，术语″取代的″是指将指定部分的一个或多个氢用命名的一个或多个取代基取代，采用(除非另有说明)允许的多个取代度，条件是取代得到稳定的或化学上可行的化合物。稳定的化合物或化学上可行的化合物是这样的化合物，其在保持于约-80℃至约+40℃的温度，不存在水分或其它化学上反应性条件的情况下，化学结构保持至少1周基本不变；或者维持其完整性足够长，以用于对受试者的治疗或预防性给药。如本文所用，短语″用一个或多个...取代″或″取代一次或多次...″是指取代基数目，其等于1至基于可能成键位置数的最大可能取代基数，条件是符合上述稳定性和化学可行性条件。

如本文所用，描述的各种官能团应理解为在具有连字符或破折号(-)或星号(*)的官能团处具有连接点。换言之，在-CH₂CH₂CH₃的情况下，应理解连接点是左端的CH₂基团。如果描述的基团没有星号或连字符，那么连接点通过所述基团的一般普通含义指出。

在任意变量在任一组分(例如R^d)或者多个组分中出现多于一次，其各次出现的定义独立于对其它出现的定义。

如本文所用，多原子二价种类从左至右地被阅读。例如，如果说明书或权利要求描述A-D-E且D定义为-OC(O)-，则由替换D产生的基团是：A-OC(O)-E而非A-C(O)O-E。

如本文所用，术语″任选″意指随后描述事件可以或可以不发生。

如本文所用，″给予″或″给药″意指引入，比如向受试者引入化合物或组合物。术语并不局限于任意特定的递送模式，且可包括例如静脉内递送、透皮递送、口服递送、鼻递送、和直肠递送。另外，取决于递送模式，所述给予能够由各种个体进行，包括例如，医护人员(例如医师、护士等)，药剂师，或受试者(即自己给药)。

如本文所用，″治疗″或″处理″或″医治″能够指下述中的一个或多个：延缓疾病或病症的进展，控制疾病或病症，延缓疾病或病症的发作，改善疾病或病症的一个或多个症状特征，或延缓疾病或病症或其特征症状的复发，取决于疾病或病症及其特征症状的性质。″治疗″或″处理″或″医治″还可以指身体上(例如，可辨别症状的稳定化)、生理上(例如，物理参数的稳定化)或两者的抑制，并且是指抑制至少一种对受试者来说可能或可能无法辨别的物理参数。在某些实施方式中，″治疗″或″处理″或″医治″是指延迟可能遭受疾病或易患疾病的受试者的疾病或其至少一种或多种症状的发作，即使该受试者尚未经历或表现出该疾病的症状。

如本文所用，″受试者″可以指任意哺乳动物比如，但不限于，人类。在一种实施方式中，受试者是人类。在又一实施方式中，宿主是人类，其展示疾病或病症的一个或多个症状特征。术语″受试者″不需要其具有有关任意医院、诊所或研究设施的任意特别状态(例如，作为住院病人、研究参与者等)。在一个实施方式中，受试者可以是″有需要的受试者″。

“治疗有效量”是指当向受试者给药以治疗疾病或疾病的至少一种临床症状时足以影响对疾病或其症状的此类治疗的化合物的量。“治疗有效量”可以根据例如化合物、疾病和/或疾病症状、疾病的严重程度和/或疾病或病症的症状，要治疗的受试者的年龄、体重和/或健康情况，以及处方医生的判断而变化。在任何给定情况下的合适量可由本领域技术人员确定或能够通过常规实验确定。

如本文所用，本发明的术语″化合物″包括式(I)的化合物的游离酸，游离碱，及其任意盐。从而，短语比如″实施方式1的化合物″或″权利要求1的化合物″是指实施方式1或权利要求1分别涵盖的任意游离酸、游离碱及其任意盐。

二、治疗方法

A.用本发明的化合物治疗SCD和相关疾病

在一个实施方式中，本发明提供了通过使某些细胞例如红细胞或视网膜色素上皮(RPE)细胞与治疗有效量的本发明的化合物接触来增加细胞中HbF表达的方法。在其他实施方式中，本发明提供通过向有需要的受试者给药本发明的化合物来增加细胞中HbF表达的方法。在实施方式中，HbF的表达增加使得HbF大于或等于受试者或取自受试者的样本中总血红蛋白的1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％，10％，12％，14％，16％，18％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％，30％，35％，40％，45％、50％、55％、60％、65％、70％、80％或90％。在实施方式中，HbF的表达增加使得相对于受试者治疗前采集的基线样本，HbF至少增加受试者或取自受试者的样本中总血红蛋白的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、14％、16％、18％、20％的百分点。在受试者是小于19岁的人的另一个实施方式中，HbF的表达增加使得HbF大于或等于受试者或取自受试者的样本中总血红蛋白的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％，8％，9％，10％，12％，14％，16％，18％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％、30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，80％或90％。该方法可用于补偿细胞中的在β-珠蛋白基因或其表达控制序列中具有一个或多个突变的人β-珠蛋白基因中的突变，例如导致血红蛋白的HbS形式表达的突变。补偿突变包括但不限于，与未治疗的受试者或受试者治疗前相比，增加受试者的HbF量和减少受试者的HbS量。在另一个实施方式中，治疗方法导致有需要的受试者的细胞中表达的HbF与HbS的比率增加。该方法可用于治疗镰状细胞病，例如镰状细胞性贫血和其他血红蛋白病或地中海贫血以及与SCD相关的并发症，例如视网膜病。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种通过向有需要的受试者给药本发明的化合物来抑制HbS聚合、增加受试者血液中的溶解氧水平、降低活性氧(ROS)水平或其任何组合的方法。

在另一个实施方式中，本发明提供了通过向有需要的受试者给药本发明的化合物来响应于降低的空气压、降低的大气压、降低的氧分压或缺氧而减少镰状化，降低疼痛危象的发生率或概率，降低需要住院治疗的疼痛危象的发生率或概率，降低胸部综合征的发生率，减少输血事件的数量，减少每次事件输血的单位数量或其任何组合。发生率或概率的降低可能超过一周、一个月或一年。

在另一个实施方式中，本发明提供一种治疗方法，包括向受试者给药实施方式1至250中任一项的化合物(或盐)。在另一个实施方式中，本发明提供一种治疗方法，包括向受试者给药0.1mg至2克的实施方式1至250中任一项的化合物(或盐)。

在上文或下文所述的每种方法中，如本文所述，可将实施方式1至250中任一项的化合物(或盐)作为药物制剂的一部分给药于受试者。

在本文所述的每个方法中，该方法还可以包括确定受试者是否具有一个或多个与SCD相关联的遗传改变或首先确定受试者是否具有与SCD相关联的生化或形态改变的步骤。

在本文所述的每个方法中，该方法还可以包括确定给药本发明的化合物是否具有增加的HbF表达、减少的与SCD相关联的生物标志物(例如ROS)或减少的与SCD相关联的症状的步骤。该方法还可以包括以下步骤：如果受试者没有增加的HbF的表达，没有减少的与SCD相关联的生物标志物，如ROS，或没有减少的与SCD相关联的症状，给药更高剂量的本发明的化合物。

B.与HU或Nrf2活化剂组合治疗

本文描述的用于治疗SCD或其并发症的方法还可包括本发明的化合物与HU或Nrf2活化剂组合给药或交替给药。该组合可以以有效诱导或增加HbF表达的量给药。

C.要治疗的疾病

本发明的化合物和本文所述的组合可用于治疗具有β-珠蛋白基因(HBB基因)中一种或多种突变的受试者。β珠蛋白基因的突变可导致镰状细胞病、β地中海贫血或其相关疾病或病症。如下文更详细讨论的，可以在疾病临床症状表现之前或之后确认β-珠蛋白基因中的突变。可以在临床症状出现之前或之后将组合物给药于具有β-珠蛋白基因中一种或多种突变的受试者。因此，在一些实施方式中，将组合物给药于已被诊断具有β-珠蛋白基因中一种或多种突变但尚未表现出临床症状的受试者。在一些实施方式中，向表现出与β-珠蛋白基因中的一种或多种突变相关或由β-珠蛋白基因中的一种或多种突变引起的疾病、病症或综合征的一种或多种症状的受试者给药组合物。

1.镰状细胞病

镰状细胞病(SCD)通常由在血红蛋白β链基因(即HBB基因的GAG至GTG)的第六个密码子中胸腺嘧啶取代腺嘌呤的突变引起。这种突变导致Hbβ链第6位的谷氨酸被缬氨酸取代。所得的Hb，称为HbS，具有在脱氧条件下形成聚合物的物理特性。SCD通常是一种常染色体隐性遗传病。因此，在一些实施方式中，所公开的组合物和方法用于治疗血红蛋白β链基因中常染色体隐性突变纯合子(即镰状细胞血红蛋白(HbS)纯合子)的受试者。也称为HbSS疾病或镰状细胞性贫血(最常见的形式)，S珠蛋白纯合子受试者通常表现出严重或中度严重的表型，并且血红蛋白病的存活时间最短。

镰状细胞性状或携带者状态是杂合子形式，其特征是存在约40％的HbS、无贫血、无法浓缩尿液(等渗尿)和血尿。在导致缺氧的条件下，它可能成为病理危险因素。因此，在一些实施方式中，所公开的组合物和方法用于治疗血红蛋白β链基因中常染色体隐性突变杂合子(即，HbS杂合子)的受试者。

2.β-地中海贫血

β-地中海贫血是一组遗传性血液疾病，由多种突变机制引起，导致β-珠蛋白合成减少或缺失，并导致未配对、不溶性α-链聚集体积聚，导致无效的红细胞生成，加速的红细胞破坏和严重的贫血。患有β-地中海贫血的受试者表现出从严重贫血到临床无症状个体的不同表型。β-地中海贫血中存在的基因突变多种多样，可由多种不同的突变引起。突变可涉及β-珠蛋白基因内、附近或上游的单个碱基替换或缺失或插入。例如，突变发生在β-珠蛋白基因之前的启动子区域或导致异常剪接变体的产生。地中海贫血的例子包括轻度地中海贫血、中度地中海贫血和重度地中海贫血。

3.镰状细胞相关疾病

尽管镰状细胞性状携带者不会患SCD，但具有一个HbS拷贝和一个编码另一种血红蛋白异常变体的基因拷贝(如HbC或Hbβ-地中海贫血)的个体具有该疾病的不太严重的形式。作为HbS和HbC的双杂合子(HbSC疾病)的受试者通常以中等临床严重程度的症状为特征。β-珠蛋白的另一种常见结构变体是血红蛋白E或血红蛋白E(HbE)。如下所述，作为HbS和HbE双杂合子的受试者患有HbS/HbE综合征，这通常会导致类似于HbS/b+地中海贫血的表型。

β-珠蛋白基因中的某些突变会导致血红蛋白的其他结构变异，或会导致产生的β-珠蛋白数量不足。这些类型的突变被称为β-地中海贫血突变。β-珠蛋白的缺失被称为β-零(β-0)地中海贫血。作为HbS和β-0地中海贫血双杂合子(即HbS/β-0地中海贫血)的受试者可能会出现临床上与镰状细胞性贫血无法区分的症状。β-珠蛋白量减少称为β-加(β+)地中海贫血。作为HbS和β+地中海贫血的双杂合子(即HbS/β+地中海贫血)的受试者可能具有轻度至中度严重程度的临床症状，并且在不同种族之间存在差异。HbS与其他异常血红蛋白的罕见组合包括HbD Los Angeles、G-Philadelphia、HbO Arab等。

因此，在一些实施方式中，所公开的组合物和方法用于治疗具有HbS/β-0基因型、HbS/β+基因型、HBSC基因型、HbS/HbE基因型、HbD LosAngeles、G-Philadelphia基因型或abHbO Arab基因型。

如上所述，还可以通过给药有效量的本发明化合物来治疗由SCD引起的视网膜病，任选地以有效诱导视网膜细胞中(例如RPE细胞中)HbF表达的量与HU或Nrf2活化剂组合或交替。任选地与HU或Nrf2活化剂组合给药本发明的化合物可以减少或抑制镰状细胞患者的外周视网膜中闭塞的形成。

4.非红细胞相关疾病

虽然红细胞是血红蛋白的主要生产者，但报告表明其他非造血细胞，包括但不限于巨噬细胞、视网膜色素细胞和肺泡上皮细胞(如肺泡II型(ATII)细胞)和Clara细胞，也合成血红蛋白。在一些实施方式中，本文公开的组合物用于增加非红系细胞，包括但不限于巨噬细胞、视网膜色素细胞和肺泡上皮细胞(例如肺泡II型(ATII)细胞)和Clara细胞，中的HbF表达。在一些实施方式中，本文公开的组合物用于增加非红系细胞中发生氧-二氧化碳扩散的界面处的HbF表达，包括但不限于眼睛和肺。在一些实施方式中，组合物用于以有效量诱导、增加或增强视网膜色素细胞中的血红蛋白合成，以预防、减少或减轻年龄相关性黄斑变性或糖尿病性视网膜病变的一种或多种症状。

D.SCD、β-地中海贫血和相关疾病的症状

在一些实施方式中，以有效治疗镰状细胞病、β-地中海贫血或相关病症的一种或多种症状的量向受试者给药本文公开的组合物。

β-地中海贫血可包括诸如贫血、疲劳和虚弱、皮肤苍白或黄疸、腹部突出伴随脾脏和肝脏肿大、尿色深、面部骨骼异常、生长不良和食欲不振等症状。

在患有镰状细胞病或相关疾病的受试者中，红细胞的生理变化可导致具有以下体征的疾病：(1)溶血性贫血；(2)血管闭塞危象；(3)微梗死引起的多器官损伤，包括心脏、骨骼、脾脏和中枢神经系统。

III.用于治疗SCD和相关病症的组合物

A.本发明的化合物(式(I)的化合物))

式(I)的化合物具有如下所示的结构

其中

X¹是＝N-或＝CH-；

X²是＝C(R¹)-并且X³是＝C(-L-G)-；或X²是＝C(-L-G)-并且X³是＝C(R¹)-；

G是氢，-C_1-8烷基，-C_3-10环烷基，-C_1-6亚烷基-C_3-10环烷基，杂环基，-C_1-6亚烷基-C_3-10杂环基，苯基，杂芳基，或NR^hR^k，其中所述烷基，亚烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选由独立选自R^c的取代基取代一次或多次；或者G是-CH₂Y³，-CH₂CH₂Y³，-CH₂CH₂CH₂Y³，-CH(CH₃)CH₂Y³，-CH₂CH(Y³)CH₃，-CH(Y³)CH₃，-CH₂C(Y³)(CH₃)₂，-C(Y³)(CH₃)₂，或其中Y³是环丙基，-CF₃，-OCF₃，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-F，-Cl，-OH，-O(CH₂)₂-OH，-O(CH₂)₂-F，-SCH₃，-S(O)₂-CH₃，-SCH₂CH₃，-S(O)₂CH₂CH₃，-NH-CH₃，-NH-CH₂CH₃，-N(CH₃)₂，四氢吡喃-4-基，四氢呋喃-2-基，吗啉-2-基，吗啉-4-基，哌啶-1-基，4-羟基-哌啶-1-基，3-羟基-哌啶-1-基，-NH-C(O)-CH₃，-NH-C(O)-CH₂CH₃，四氢呋喃-2-基-甲基氧基，或-C(O)-Y⁴，其中Y⁴是-OH，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-OC(CH₃)₃，-NH₂，-NH-CH₃，-NH-CH₂CH₃，-N(CH₃)₂，-N(CH₂CH₃)₂，吗啉-4-基，4-甲基-哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，或哌嗪-1-基；

L是-CH₂-C(O)N(R⁶)-，-C(O)N(R⁶)-，-C(O)-O-，-SO₂-，-C(O)-，亚杂芳基，任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次，或者亚杂环基，任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次；或者基团-L-G是-氰基；

R¹是氢，R^a，苯基，或杂芳基，其中苯基和杂芳基任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次；

R²是R^b；

R³是氢，-C_1-6烷基，或-C_1-6亚烷基-C_3-10环烷基，其中所述烷基，亚烷基，和环烷基任选由独立选自R^z的取代基取代一次或多次；

R⁴是-C_1-6烷基或-C_1-6亚烷基-C_3-10环烷基，其中所述烷基，亚烷基，和环烷基任选由独立选自R^y的取代基取代一次或多次；

R⁶是氢，-C_1-6烷基，-C_1-6亚烷基-C_3-10环烷基，其中所述烷基，亚烷基，和环烷基任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次；

R^a是

a)-卤素，

b)-C_1-6烷基，

c)-C_3-10环烷基，

d)-杂环基，

e)-氰基，

f)-CF₃，

g)-OCF₃，

h)-O-R^d，

i)-S(O)_w-R^d，

j)-S(O)₂O-R^d，

k)-NR^dR^e，

l)-C(O)-R^d，

m)-C(O)-O-R^d，

n)-OC(O)-R^d，

o)-C(O)NR^dR^e，

p)-C(O)-杂环基，

q)-NR^dC(O)R^e，

r)-OC(O)NR^dR^e，

s)-NR^dC(O)OR^d，或

t)-NR^dC(O)NR^dR^e，

其中所述烷基，环烷基，和杂环基任选由独立选自R^y的取代基取代一次或多次；

R^b是

a)-卤素，

b)-C_1-6烷基，

c)-C_3-10环烷基，

d)-杂环基，

e)-苯基，

f)-杂芳基，

g)-氰基，

h)-CF₃，

i)-OCF₃，

j)-O-R^f，

k)-S(O)_w-R^f，

l)-S(O)₂O-R^f，

m)-NR^fR^g，

n)-C(O)-R^f，

o)-C(O)-O-R^f，

p)-OC(O)-R^f，

q)-C(O)NR^fR^g，

r)-C(O)-杂环基，

s)-NR^fC(O)R^g，

t)-OC(O)NR^fR^g，

u)-NR^fC(O)OR^f，或

v)-NR^fC(O)NR^fR^g，

其中所述烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选由独立选自R^z的取代基取代一次或多次；

R^c是

a)-卤素，

b)-C_1-6烷基，

c)-C_3-10环烷基，

d)-杂环基，

e)-氰基，

f)-CF₃，

g)-OCF₃，

h)-O-R^h，

i)-S(O)_w-R^h，

j)-S(O)₂O-R^h，

k)-NR^hR^k，

l)-C(O)-R^h，

m)-C(O)-O-R^h，

n)-OC(O)-R^h，

o)-C(O)NR^hR^k，

p)-C(O)-杂环基，

q)-NR^hC(O)R^k，

r)-OC(O)NR^hR^k，

s)-NR^hC(O)OR^k，

t)-NR^hC(O)NR^hR^k，

u)-NR^hS(O)_wR^k，

v)-苯基，

w)-杂芳基，或

x)-O-(C_1-4亚烷基)-O-(C_1-4亚烷基)-N(R^h)C(O)-OR^k，

其中所述亚烷基，烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次；

R^d和R^e独立地是氢，C_1-6烷基，或C_3-10环烷基，其中所述烷基和环烷基任选由独立选自R^y的取代基取代一次或多次；或者，如果R^d和R^e均连接至相同氮原子，则与该氮原子一起可以任选地形成选自氮杂环丁烷子基，吡咯烷子基，吡唑烷子基，咪唑烷子基，噁唑烷子基，异噁唑烷子基，噻唑烷子基，异噻唑烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，吗啉代，硫吗啉代，和氮杂环庚烷子基的杂环，其中各环任选由独立选自R^y的取代基取代一次或多次；

R^f和R^g独立地是氢，C_1-6烷基，C_3-10环烷基，苯基，或杂芳基，其中所述烷基，环烷基，苯基，和杂芳基任选由独立选自R^z的取代基取代一次或多次；或者，如果R^f和R^g均连接至相同氮原子，则与该氮原子一起可以任选地形成选自氮杂环丁烷子基，吡咯烷子基，吡唑烷子基，咪唑烷子基，噁唑烷子基，异噁唑烷子基，噻唑烷子基，异噻唑烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，吗啉代，硫吗啉代，和氮杂环庚烷子基的杂环，其中各环任选由独立选自R^z的取代基取代一次或多次；

R^h和R^k独立地是氢，C_1-6烷基，C_3-10环烷基，杂环基，苯基，或杂芳基，其中所述烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次；或者，如果R^h和R^k均连接至相同氮原子，则与该氮原子一起可以任选地形成选自氮杂环丁烷子基，吡咯烷子基，吡唑烷子基，咪唑烷子基，噁唑烷子基，异噁唑烷子基，噻唑烷子基，异噻唑烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，吗啉代，硫吗啉代，和氮杂环庚烷子基的杂环，其中各环任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次；

R^y是

a)-卤素，

b)-NH₂，

c)-氰基，

d)-羧基，

e)-羟基，

f)-巯基，

g)-CF₃，

h)-OCF₃，

i)-C(O)-NH₂，

j)-S(O)₂-NH₂，

k)氧代，

1)-C_1-6烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C_1-6烷基，-NH₂，-NH-C_1-6烷基，和-N(C_1-6烷基)₂，

m)-杂环基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C_1-6烷基，-NH₂，-NH-C_1-6烷基，和-N(C_1-6烷基)₂，

n)-C_3-10环烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C_1-6烷基，-NH₂，-NH-C_1-6烷基，和-N(C_1-6烷基)₂，

o)-O-C_1-6烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C_1-6烷基，-NH₂，-NH-C_1-6烷基，和-N(C_1-6烷基)₂，

p)-O-C_3-10环烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C_1-6烷基，-NH₂，-NH-C_1-6烷基，和-N(C_1-6烷基)₂，

q)-NH-C_1-6烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C_1-6烷基，-NH₂，-NH-C_1-6烷基，和-N(C_1-6烷基)₂，

r)-N(C_1-6烷基)₂，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C_1-6烷基，-NH₂，-NH-C_1-6烷基，和-N(C_1-6烷基)₂，

s)-C(O)-C_1-6烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C_1-6烷基，-NH₂，-NH-C_1-6烷基，和-N(C_1-6烷基)₂，

t)-C(O)-O-C_1-6烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C_1-6烷基，-NH₂，-NH-C_1-6烷基，和-N(C_1-6烷基)₂，

u)-S-C_1-6烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C_1-6烷基，-NH₂，-NH-C_1-6烷基，和-N(C_1-6烷基)₂，

v)-S(O)₂-C_1-6烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C_1-6烷基，-NH₂，-NH-C_1-6烷基，和-N(C_1-6烷基)₂，

w)-C(O)-NH-C_1-6烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C_1-6烷基，-NH₂，-NH-C_1-6烷基，和-N(C_1-6烷基)₂，

x)-C(O)-N(C_1-6烷基)₂，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C_1-6烷基，-NH₂，-NH-C_1-6烷基，和-N(C_1-6烷基)₂，

y)-S(O)₂-NH-C_1-6烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C_1-6烷基，-NH₂，-NH-C_1-6烷基，和-N(C_1-6烷基)₂，

z)-S(O)₂-N(C_1-6烷基)₂，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C_1-6烷基，-NH₂，-NH-C_1-6烷基，和-N(C_1-6烷基)₂，

aa)-NH-C(O)-C_1-6烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C_1-6烷基，-NH₂，-NH-C_1-6烷基，和-N(C_1-6烷基)₂，或

bb)-NH-S(O)₂-C_1-6烷基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C_1-6烷基，-NH₂，-NH-C_1-6烷基，和-N(C_1-6烷基)₂；

R^x是

a)-R^y

b)-苯基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C_1-6烷基，-NH₂，-NH-C_1-6烷基，和-N(C_1-6烷基)₂，

c)-杂芳基，用独立地选自下述的取代基任选取代一次或多次：卤素，-OH，-O-C_1-6烷基，-NH₂，-NH-C_1-6烷基，和-N(C_1-6烷基)₂，

d)-O-苯基，

e)-O-杂芳基，

f)-C(O)-苯基，

g)-C(O)-杂芳基，

h)-C(O)-O-苯基，或

i)-C(O)-O-杂芳基；

R^z是

a)-R^y

b)-苯基，

c)-杂芳基；

d)-O-苯基，

e)-O-杂芳基，

f)-C(O)-苯基，

g)-C(O)-杂芳基，

h)-C(O)-O-苯基，或

i)-C(O)-O-杂芳基；

v是0至4的整数，和

w是0至2的整数。

实施方式2：根据实施方式1的化合物，其中

G是氢，-C_1-8烷基，-C_3-10环烷基，-C_1-6亚烷基-C_3-10环烷基，杂环基，苯基，杂芳基，或NR^hR^k，其中所述烷基，亚烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选由独立选自R^c的取代基取代一次或多次；或G是-CH₂Y³，-CH₂CH₂Y³，-CH₂CH₂CH₂Y³，-CH(CH₃)CH₂Y³，-CH₂CH(Y³)CH₃，-CH(Y³)CH₃，-CH₂C(Y³)(CH₃)₂，-C(Y³)(CH₃)₂，或其中Y³是-环丙基，-CF₃，-OCF₃，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-F，-Cl，-OH，-O(CH₂)₂-OH，-O(CH₂)₂-F，-SCH₃，-S(O)₂-CH₃，-SCH₂CH₃，-S(O)₂CH₂CH₃，-NH-CH₃，-NH-CH₂CH₃，-N(CH₃)₂，四氢吡喃-4-基，四氢呋喃-2-基，吗啉-2-基，吗啉-4-基，哌啶-1-基，4-羟基-哌啶-1-基，3-羟基-哌啶-1-基，-NH-C(O)-CH₃，-NH-C(O)-CH₂CH₃，四氢呋喃-2-基-甲基氧基，或-C(O)-Y⁴，其中Y⁴是-OH，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-OC(CH₃)₃，-NH₂，-NH-CH₃，-NH-CH₂CH₃，-N(CH₃)₂，-N(CH₂CH₃)₂，吗啉-4-基，4-甲基-哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，或哌嗪-1-基；

R^c是

a)-卤素，

b)-C_1-6烷基，

c)-C_3-10环烷基，

d)-杂环基，

e)-氰基，

f)-CF₃，

g)-OCF₃，

h)-O-R^h，

i)-S(O)_w-R^h，

j)-S(O)₂O-R^h，

k)-NR^hR^k，

l)-C(O)-R^h，

m)-C(O)-O-R^h，

n)-OC(O)-R^h，

o)-C(O)NR^hR^k，

p)-C(O)-杂环基，

q)-NR^hC(O)R^k，

r)-OC(O)NR^hR^k，

s)-NR^hC(O)OR^k，

t)-NR^hC(O)NR^hR^k，

u)-苯基，

v)-杂芳基，或

w)-O-(C_1-4亚烷基)-O-(C_1-4亚烷基)-N(R^h)C(O)-OR^k，

其中所述亚烷基，烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次；

R^h和R^k独立地是氢，C_1-6烷基，C_3-10环烷基，苯基，或杂芳基，其中所述烷基，环烷基，苯基，和杂芳基任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次；或者，如果R^h和R^k均连接至相同氮原子，则与该氮原子一起可以任选地形成选自氮杂环丁烷子基，吡咯烷子基，吡唑烷子基，咪唑烷子基，噁唑烷子基，异噁唑烷子基，噻唑烷子基，异噻唑烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，吗啉代，硫吗啉代，和氮杂环庚烷子基的杂环，其中各环任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次；和

R^y是

a)-卤素，

b)-NH₂，

c)-氰基，

d)-羧基，

e)-C_1-6烷基，任选用卤素取代一次或多次，

f)-杂环基，任选用卤素取代一次或多次，

g)-C_3-10环烷基，任选用卤素取代一次或多次，

h)-O-C_1-6烷基，任选用卤素取代一次或多次，

i)-O-C_3-10环烷基，任选用卤素取代一次或多次，

j)-羟基，

k)-巯基，

l)-CF₃，

m)-OCF₃，

n)-C(O)-C_1-6烷基，任选用卤素取代一次或多次，

o)-C(O)-O-C_1-6烷基，任选用卤素取代一次或多次，

p)-S-C_1-6烷基，任选用卤素取代一次或多次，或

q)-S(O)₂-C_1-6烷基，任选用卤素取代一次或多次。

实施方式3：根据实施方式2的化合物，其中

R³是氢。

实施方式4：根据实施方式2的化合物，其中

R³是甲基。

实施方式5：根据实施方式2至4中任一的化合物，其中

X¹是＝N-。

实施方式6：根据实施方式2至4中任一的化合物，其中

X¹是＝CH-。

实施方式7：根据实施方式2至6中任一的化合物，其中

v是0至2的整数。

实施方式8：根据实施方式2至6中任一的化合物，其中

v是0或1。

实施方式9：根据实施方式2至6中任一的化合物，其中

v是1。

实施方式10：根据实施方式2至6中任一的化合物，其中

v是1，而R²连接于苯并噻唑环的5-位或6-位。

实施方式11：根据实施方式2至6中任一的化合物，其中

v是1，而R²连接于苯并噻唑环的6-位。

实施方式12：根据实施方式2至6中任一的化合物，其中

v是2，而1个R²连接于苯并噻唑环的6-位。

实施方式13：根据实施方式2至6中任一的化合物，其中

v是2，而R²连接于苯并噻唑环的5-位或6-位。

实施方式14：根据实施方式2至13中任一的化合物，其中

R²是-卤素，-C_1-6烷基，-CF₃，-OCF₃，-O-R^f，或-S(O)_w-R^f，其中所述烷基任选由独立选自R^z的取代基取代一次或多次。

实施方式15：根据实施方式2至13中任一的化合物，其中

R²是-卤素，-甲基，-CF₃，-OCF₃，-SCF₃，-O-杂芳基，或-S(O)₂-CH₃。

实施方式16：根据实施方式2至13中任一的化合物，其中

R²选自-Cl，-F，-CF₃，和-OCF₃。

实施方式17：根据实施方式2至13中任一的化合物，其中

R²是-OCF₃。

实施方式18：根据实施方式2至13中任一的化合物，其中

R²是-CF₃。

实施方式19：根据实施方式2至13中任一的化合物，其中

R²是-F。

实施方式20：根据实施方式2至13中任一的化合物，其中

R²是-Cl。

实施方式21：根据实施方式2至20中任一的化合物，其中

R⁴是-甲基，-乙基，-正丙基，-异丙基，-正丁基，-仲丁基，-异丁基，-叔丁基，-(CH₂)_1-2-OCH₃，-(CH₂)_1-2-F，-(CH₂)_1-2-Cl，-(CH₂)_1-2-OCF₃，-(CH₂)_1-2-NH₂，-(CH₂)_1-2-CN，-(CH₂)_1-2-OH，-(CH₂)_1-2-CF₃，-(CH₂)_1-2-CO₂H，-(CH₂)_1-2-SH，-(CH₂)₁-₂-SCH₃，-(CH₂)_1-2-S(O)₂CH₃，-(CH₂)_1-2-OCH₂CH₃，-(CH₂)_1-2-SCH₂CH₃，-(CH₂)_1-2-S(O)₂CH₂CH₃，-(CH₂)_1-2-NH-CH₃，或-(CH₂)_1-2-N(CH₃)₂。

实施方式22：根据实施方式2至21中任一的化合物，其中

R⁴是-甲基，-乙基，-异丙基，-异丁基，-CH₂CH₂-OCH₃，-CH₂CH₂-F，或-CH₂CH₂-NH₂。

实施方式23：根据实施方式2至22中任一的化合物，其中

R⁴是-甲基，-乙基，-异丙基，或-异丁基。

实施方式24：根据实施方式2至23中任一的化合物，其中

R⁴是-甲基。

实施方式25：根据实施方式2至23中任一的化合物，其中

R⁴是-乙基。

实施方式26：根据实施方式2至21中任一的化合物，其中

R⁴是-(CH₂)₂-OCH₃，-(CH₂)₂-F，-(CH₂)₂-Cl，-(CH₂)₂-OCF₃，-(CH₂)₂-NH₂，-(CH₂)₂-CN，-(CH₂)₂-OH，-(CH₂)₂-CF₃，-(CH₂)₂-CO₂H，-(CH₂)₂-SH，-(CH₂)₂-SCH₃，或-(CH₂)₂-S(O)₂CH₃。

实施方式27：根据实施方式2至26中任一的化合物，其中

R¹选自氢，-OCH₃，-F，-Cl，-NH₂，-氰基，-OH，-CF₃，-OCF₃，-SH，-S-C_1-6烷基，-S(O)₂-C_1-6烷基，-CO₂H，-NH-C_1-6烷基，-N(C_1-6烷基)₂，和-NH-C_1-6烷基。

实施方式28：根据实施方式2至26中任一的化合物，其中

R¹选自-OCH₃，-F，-CF₃，-OCF₃，-N(CH₃)₂，-N(CH₂CH₃)₂，和-N(CH₃)(CH₂CH₃)。

实施方式29：根据实施方式2至26中任一的化合物，其中

R¹选自氢，-OCH₃，和-F。

实施方式30：根据实施方式2至26中任一的化合物，其中

R¹是氢。

实施方式31：根据实施方式2至30中任一的化合物，其中

G是氢，-C_1-8烷基，-C_3-10环烷基，-C_1-6亚烷基-C_3-8环烷基，杂环基，或NR^hR^k，其中所述烷基，亚烷基，环烷基，和杂环基任选由独立选自R^c的取代基取代一次或多次；或者G是-CH₂Y³，-CH₂CH₂Y³，-CH₂CH₂CH₂Y³，-CH(CH₃)CH₂Y³，-CH₂CH(Y³)CH₃，-CH(Y³)CH₃，-CH₂C(Y³)(CH₃)₂，-C(Y³)(CH₃)₂，或其中Y³是-环丙基，-CF₃，-OCF₃，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-F，-Cl，-OH，-O(CH₂)₂-OH，-O(CH₂)₂-F，-SCH₃，-S(O)₂-CH₃，-SCH₂CH₃，-S(O)₂CH₂CH₃，-NH-CH₃，-NH-CH₂CH₃，-N(CH₃)₂，四氢吡喃-4-基，四氢呋喃-2-基，吗啉-2-基，吗啉-4-基，哌啶-1-基，4-羟基-哌啶-1-基，3-羟基-哌啶-1-基，-NH-C(O)-CH₃，-NH-C(O)-CH₂CH₃，四氢呋喃-2-基-甲基氧基，或-C(O)-Y⁴，其中Y⁴是-OH，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-OC(CH₃)₃，-NH₂，-NH-CH₃，-NH-CH₂CH₃，-N(CH₃)₂，-N(CH₂CH₃)₂，吗啉-4-基，4-甲基-哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，或哌嗪-1-基；

L是-CH₂-C(O)N(R⁶)-，-C(O)N(R⁶)-，-C(O)-O-，-SO₂-，-C(O)-，或亚杂环基，任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次；或者基团-L-G是-氰基；

R¹是氢或R^a；

R^c是

a)-卤素，

b)-C_1-6烷基，

c)-C_3-10环烷基，

d)-杂环基，

e)-氰基，

f)-CF₃，

g)-OCF₃，

h)-O-R^h，

i)-S(O)_w-R^h，

j)-S(O)₂O-R^h，

k)-NR^hR^k，

l)-C(O)-R^h，

m)-C(O)-O-R^h，

n)-OC(O)-R^h，

o)-C(O)NR^hR^k，

p)-C(O)-杂环基，

q)-NR^hC(O)R^k，

r)-OC(O)NR^hR^k，

s)-NR^hC(O)OR^k，

t)-NR^hC(O)NR^hR^k，或

u)-O-(C_1-4亚烷基)-O-(C_1-4亚烷基)-N(R^h)C(O)-OR^k，

其中所述亚烷基，烷基，环烷基，和杂环基任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次；

R^h和R^k独立地是氢，C_1-6烷基，或C_3-10环烷基，其中所述烷基和环烷基任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次；或者，如果R^h和R^k均连接至相同氮原子，则与该氮原子一起可以任选地形成选自氮杂环丁烷子基，吡咯烷子基，吡唑烷子基，咪唑烷子基，噁唑烷子基，异噁唑烷子基，噻唑烷子基，异噻唑烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，吗啉代，硫吗啉代，和氮杂环庚烷子基的杂环，其中各环任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次；和

R^x是R^y。

实施方式32：根据实施方式2至31中任一的化合物，其中

-L-G不是-氰基。

实施方式33：根据实施方式2至32中任一的化合物，其中

-L-G是-C(O)NR^hR^k。

实施方式34：根据实施方式2至32中任一的化合物，其中

L是-C(O)N(R⁶)-或-C(O)-O-。

实施方式35：根据实施方式2至32中任一的化合物，其中

L是-C(O)N(R⁶)-。

实施方式36：根据实施方式2至32中任一的化合物，其中

L不是-CH₂-C(O)N(R⁶)-。

实施方式37：根据实施方式2至32中任一的化合物，其中

L是-C(O)-O-。

实施方式38：根据实施方式2至32中任一的化合物，其中

L是-C(O)-。

实施方式39：根据实施方式2至32中任一的化合物，其中

L是-S(O)₂-。

实施方式40：根据实施方式2至30中任一的化合物，其中

L是亚杂芳基，任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次。

实施方式41：根据实施方式2至40中任一的化合物，其中

R⁶是氢。

实施方式42：根据实施方式2至40中任一的化合物，其中

R⁶是氢或-甲基。

实施方式43：根据实施方式2至42中任一的化合物，其中

G是氢，-C_1-8烷基，-C_3-10环烷基，或-C_1-6亚烷基-C_3-8环烷基，其中所述烷基，环烷基，和亚烷基任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次。

实施方式44：根据实施方式2至42中任一的化合物，其中

G是-H，-甲基，-乙基，-正丙基，-异丙基，-异丁基，-CH₂Y³，-CH₂CH₂Y³，-CH₂CH₂CH₂Y³，-CH(CH₃)CH₂Y³，-CH₂CH(Y³)CH₃，-CH(Y³)CH₃，-CH₂C(Y³)(CH₃)₂，或-C(Y³)(CH₃)₂，其中Y³是-环丙基，-CF₃，-OCF₃，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-F，-OH，-O(CH₂)₂-OH，-O(CH₂)₂-F，-SCH₃，-S(O)₂-CH₃，-SCH₂CH₃，-S(O)₂CH₂CH₃，-NH-CH₃，-NH-CH₂CH₃，-N(CH₃)₂，-NH-C(O)-CH₃，-NH-C(O)-CH₂CH₃，或C(O)-Y⁴，其中Y⁴是-OH，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-OC(CH₃)₃，-NH₂，-NH-CH₃，-NH-CH₂CH₃，-N(CH₃)₂，或-N(CH₂CH₃)₂。

实施方式45：根据实施方式2至42中任一的化合物，其中

G是-甲基，-乙基，-正丙基，-异丙基，或-异丁基，其各自任选用独立选自下述的取代基取代一次或多次：-CF₃，-OCF₃，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-F，-OH，-O(CH₂)₂-OH，-O(CH₂)₂-F，-SCH₃，-SCH₂CH₃，-NH-CH₃，-NH-CH₂CH₃，和-N(CH₃)₂。

实施方式46：根据实施方式2至42中任一的化合物，其中

G是H。

实施方式47：根据实施方式2至42中任一的化合物，其中

G是C_1-8烷基，任选用卤素取代一次或多次。

实施方式48：根据实施方式2至42中任一的化合物，其中

G是C_3-10环烷基，任选用卤素取代一次或多次。

实施方式49：根据实施方式2至42中任一的化合物，其中

G是杂环基，任选用卤素取代一次或多次。

实施方式50：根据实施方式2至42中任一的化合物，其中

G是-C_1-6亚烷基-C_3-10环烷基，任选用卤素取代一次或多次。

实施方式51：根据实施方式2至42中任一的化合物，其中

G是NR^hR^k。

实施方式52：根据实施方式2至42中任一的化合物，其中

G是-CH₂-R^c。

实施方式53：根据实施方式2至42中任一的化合物，其中

G是-CH₂CH₂-R^c。

实施方式54：根据实施方式2至42中任一的化合物，其中

G是-CH₂CH₂CH₂-R^c。

实施方式55：根据实施方式2至42中任一的化合物，其中

G是-CH(CH₃)CH₂R^c。

实施方式56：根据实施方式2至42中任一的化合物，其中

G是-CH₂CH(R^c)CH₃。

实施方式57：根据实施方式2至42中任一的化合物，其中

G是-CH(R^c)CH₃。

实施方式58：根据实施方式2至42中任一的化合物，其中

G是-CH₂C(R^c)(CH₃)₂。

实施方式59：根据实施方式2至42中任一的化合物，其中

G是-C(R^c)(CH₃)₂。

实施方式60：根据实施方式2至42中任一的化合物，其中

G是咪唑-2-基，噻唑-2yl，噁唑-2-基，吡唑1-基，呋喃-2-基，噻吩-2-基，吡咯-1-基，1H-1，2，4-三唑基-3-基，5-甲基-1H-1，2，4-三唑基-3-基，-(CH₂)_1-3-(咪唑-2-基)，-(CH₂)_1-3-(噻唑-2基)，-(CH₂)_1-3-(噁唑-2-基)，-(CH₂)_1-3-(吡唑1-基)，-(CH₂)_1-3-(呋喃-2-基)，-(CH₂)_1-3-(噻吩-2-基)，-(CH₂)_1-3-(吡咯-1-基)，-(CH₂)_1-3-(1H-1，2，4-三唑基-3-基)，或-(CH₂)_1-3-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑基-3-基)。

实施方式61：根据实施方式2至60中任一的化合物，其中

所述化合物是其游离(未成盐)形式。

实施方式62：根据实施方式2至60中任一的化合物，其中

所述化合物是药学上可接受的盐形式。

实施方式63：根据实施方式1至62中任一的化合物，其中

化合物中存在的任意″杂环基″基团选自：氮杂环丁烷-1-基，氮杂环丁烷-2-基，氮杂环丁烷-3-基，吡咯烷-1-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢噻吩-2-基，四氢噻吩-3-基，吡唑烷-1-基，吡唑烷-3-基，吡唑烷-4-基，咪唑烷-1-基，咪唑烷-2-基，咪唑烷-4-基，噁唑烷-2-基，噁唑烷-3-基，噁唑烷-4-基，噁唑烷-5-基，异噁唑烷-2-基，异噁唑烷-3-基，异噁唑烷-4-基，异噁唑烷-5-基，噻唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，噻唑烷-4-基，噻唑烷-5-基，异噻唑烷-2-基，异噻唑烷-3-基，异噻唑烷-4-基，异噻唑烷-5-基，1，3-二氧杂环戊烷-2-基，1，3-二氧杂环戊烷-4-基，1，3-氧硫杂环戊烷-2-基，1，3-氧硫杂环戊烷-4-基，1，3-氧硫杂环戊-5-基，1，2-二硫杂环戊-3-基，1，2-二硫杂环戊-4-基，1，3-二硫杂环戊-2-基，1，3-二硫杂环戊-4-基，哌啶-1-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-3-基，四氢吡喃-4-基，硫杂环己烷-2-基，硫杂环己烷-3-基，硫杂环己烷-4-基，哌嗪-1-基，哌嗪-2-基，吗啉-2-基，吗啉-3-基，吗啉-4-基，硫吗啉-2-基，硫吗啉-3-基，硫吗啉-4-基，1，4-二噁烷-2-基，1，3-二噁烷-2-基，1，3-二噁烷-4-基，1，3-二噁烷-5-基，1，4-二噻烷-2-基，1，3-二噻烷-2-基，1，3-二噻烷-4-基，1，3-二噻烷-5-基，1，2-二噻烷-3-基，1，2-二噻烷-4-基，氮杂环庚烷-1-基，氮杂环庚烷-2-基，氮杂环庚烷-3-基，和氮杂环庚烷-4-基，其中这些命名的环各自可以任选地用独立地选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，-NH₂，氰基，羧基，C_1-4烷基，C_3-10环烷基，羟基，巯基，-CF₃，-OCF₃，-O-C_1-4烷基，-NH-C_1-4烷基，-N(C_1-4烷基)₂，-S-C_1-4烷基，-S(O)₂-C_1-4烷基，-C(O)-C_1-4烷基，-C(O)O-C_1-4烷基，-C(O)NH₂，-C(O)NH-C_1-4烷基，和-C(O)N(C_1-4烷基)₂，并且其中在化学上可行时这些命名的环中任意一个的任意氮原子可以任选地氧化，而其中在化学上可行时这些命名的环中任意一个的任意硫原子可以任选地氧化1次或2次。

实施方式64：根据实施方式1至63中任一的化合物，其中

化合物中存在的任意″杂芳基″基团选自：1H-吡咯-1-基，1H-吡咯-2-基，1H-吡咯-3-基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，1H-咪唑-1-基，1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-4-基，1H-咪唑-5-基，1H-吡唑-1-基，1H-吡唑-3-基，1H-吡唑-4-基，1H-吡唑-5-基，噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，1H-1，2，3-三唑-1-基，1H-1，2，3-三唑-4-基，1H-1，2，3-三唑-5-基，1H-1，2，4-三唑-1-基，1H-1，2，4-三唑-3-基，1H-1，2，4-三唑-5-基，呋咱-3-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，哒嗪-3-基，哒嗪-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基，1，3，5-三嗪-2-基，1H-吲哚-1-基，1H-吲哚-2-基，1H-吲哚-3-基，2H-异吲哚-1-基，2H-异吲哚-2-基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，异喹啉-1-基，异喹啉-3-基，异喹啉-4-基，苯并噁唑-2-基，苯并噻唑-2-基，1H-苯并咪唑-1-基，1H-苯并咪唑-2-基，苯并呋喃-2-基，苯并呋喃-3-基，苯并噻吩-2-基，和苯并噻吩-3-基，其中这些命名的环各自可以任选地用独立地选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，-NH₂，氰基，羧基，C_1-4烷基，C_3-10环烷基，羟基，巯基，-CF₃，-OCF₃，-O-C_1-4烷基，-NH-C_1-4烷基，-N(C_1-4烷基)₂，-S-C_1-4烷基，-S(O)₂-C_1-4烷基，-C(O)-C_1-4烷基，-C(O)O-C_1-4烷基，-C(O)NH₂，-C(O)NH-C_1-4烷基，-C(O)N(C_1-4烷基)₂，和苯基。

实施方式65：根据实施方式1至64中任一的化合物，其中

化合物中存在的任意″亚杂芳基″基团选自：1H-吡咯-2，5-二基，呋喃-2，5-二基，噻吩-2，5-二基，1H-咪唑-2，4-二基，1H-咪唑-2，5-二基，噁唑-2，4-二基，噁唑-2，5-二基，噻唑-2，4-二基，噻唑-2，5-二基，1H-1，2，4-三唑-3，5-二基，和2H-异吲哚-1，3-二基，其中这些命名的环各自可以任选地用独立地选自下述的取代基取代一次或多次：卤素，-NH₂，氰基，羧基，-C_1-4烷基，-C_3-10环烷基，羟基，巯基，-CF₃，-OCF₃，-O-C_1-4烷基，-NH-C_1-4烷基，-N(C_1-4烷基)₂，-S-C_1-4烷基，-S(O)₂-C_1-4烷基，-C(O)-C_1-4烷基，-C(O)O-C_1-4烷基，-C(O)NH₂，-C(O)NH-C_1-4烷基，-C(O)N(C_1-4烷基)₂，和苯基。

实施方式66：根据实施方式1的化合物。

实施方式67：根据实施方式66的化合物，其中

R³是氢。

实施方式68：根据实施方式66的化合物，其中

R³是甲基。

实施方式69：根据实施方式66的化合物，其中

R³是乙基。

实施方式70：根据实施方式66的化合物，其中

R³是异丙基。

实施方式71：根据实施方式66至70中任一的化合物，其中

X¹是＝N-。

实施方式72：根据实施方式66至70中任一的化合物，其中

X¹是＝CH-。

实施方式73：根据实施方式66至72中任一的化合物，其中

v是0，1或2。

实施方式74：根据实施方式66至72中任一的化合物，其中

v是1或2。

实施方式75：根据实施方式66至72中任一的化合物，其中

v是1。

实施方式76：根据实施方式66至72中任一的化合物，其中

v是1，而R²连接于苯并噻唑环的5-位或6-位。

实施方式77：根据实施方式66至72中任一的化合物，其中

v是1，而R²连接于苯并噻唑环的6-位。

实施方式78：根据实施方式66至72中任一的化合物，其中

v是2，而1个R²连接于苯并噻唑环的6-位。

实施方式79：根据实施方式66至72中任一的化合物，其中

v是2，而R²连接于苯并噻唑环的5-位和6-位。

实施方式80：根据实施方式66至79中任一的化合物，其中

R²是-卤素，-C_1-6烷基，-CF₃，-OCF₃，-O-R^f，或-S(O)_w-R^f，其中所述烷基任选由独立选自R^z的取代基取代一次或多次。

实施方式81：根据实施方式66至79中任一的化合物，其中

R²是-卤素，-甲基，乙基，异丙基，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-OCH(CH₃)₂，-CF₃，-OCF₃，-SCF₃，-S(O)₂-CH₃，-O-苯基，-O-(2-吡啶基)，-O-(3-吡啶基)，或-O-(4-吡啶基)。

实施方式82：根据实施方式66至79中任一的化合物，其中

R²是-卤素，-甲基，乙基，异丙基，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-OCH(CH₃)₂，-CF₃，-OCF₃，-SCF₃，-S(O)₂-CH₃，或-O-(3-吡啶基)。

实施方式83：根据实施方式66至79中任一的化合物，其中

R²是-Cl，-F，-CF₃，或-OCF₃。

实施方式84：根据实施方式66至79中任一的化合物，其中

R²是-OCF₃。

实施方式85：根据实施方式66至79中任一的化合物，其中

R²是-CF₃。

实施方式86：根据实施方式66至79中任一的化合物，其中

R²是-F。

实施方式87：根据实施方式66至79中任一的化合物，其中

R²是-Cl。

实施方式88：根据实施方式66至79中任一的化合物，其中

R²是-SO₂CH₃。

实施方式89：根据实施方式66至79中任一的化合物，其中

R²是甲基，乙基，或异丙基。

实施方式90：根据实施方式66至79中任一的化合物，其中

R²是甲基。

实施方式91：根据实施方式66至79中任一的化合物，其中

R²是-OCH₂CH₃。

实施方式92：根据实施方式66至79中任一的化合物，其中

R²是-O-苯基。

实施方式93：根据实施方式66至79中任一的化合物，其中

R²是-O-(2-吡啶基)，-O-(3-吡啶基)，或-O-(4-吡啶基)。

实施方式94：根据实施方式66至79中任一的化合物，其中

R²是-O-(3-吡啶基)。

实施方式95：根据实施方式66至94中任一的化合物，其中

R⁴是-甲基，-乙基，-正丙基，-异丙基，-正丁基，-仲丁基，-异丁基，-叔丁基，-(CH₂)_1-2-OCH₃，-(CH₂)_1-2-F，-(CH₂)_1-2-Cl，-(CH₂)_1-2-OCF₃，-(CH₂)_1-2-NH₂，-(CH₂)_1-2-CN，-(CH₂)_1-2-OH，-(CH₂)_1-2-CF₃，-(CH₂)_1-2-CO₂H，-(CH₂)_1-2-SH，-(CH₂)_1-2-SCH₃，-(CH₂)_1-2-S(O)₂CH₃，-(CH₂)_1-2-OCH₂CH₃，-(CH₂)_1-2-SCH₂CH₃，-(CH₂)_1-2-S(O)₂CH₂CH₃，-(CH₂)_1-2-NH-CH₃，或-(CH₂)_1-2-N(CH₃)₂。

实施方式96：根据实施方式66至94中任一的化合物，其中

R⁴是-甲基，-乙基，-异丙基，-异丁基，-CH₂CH₂-OCH₃，-CH₂CH₂-F，-CH₂CH₂-NH₂，或-CH₂CH₂-NH-CH₃。

实施方式97：根据实施方式66至94中任一的化合物，其中

R⁴是-甲基，-乙基，-异丙基，或-异丁基。

实施方式98：根据实施方式66至94中任一的化合物，其中

R⁴是甲基。

实施方式99：根据实施方式66至94中任一的化合物，其中

R⁴是-乙基。

实施方式100：根据实施方式66至94中任一的化合物，其中

R⁴是-异丙基。

实施方式101：根据实施方式66至94中任一的化合物，其中

R⁴是-异丁基。

实施方式102：根据实施方式66至94中任一的化合物，其中

R⁴是-CH₂CH₂-OCH₃。

实施方式103：根据实施方式66至94中任一的化合物，其中

R⁴是-CH₂CH₂-F。

实施方式104：根据实施方式66至94中任一的化合物，其中

R⁴是-CH₂CH₂-NH₂。

实施方式105：根据实施方式66至94中任一的化合物，其中

R⁴是-CH₂CH₂-NH-CH₃。

实施方式106：根据实施方式66至105中任一的化合物，其中

R¹独立地是氢，-OCH₃，-F，-Cl，-NH₂，-氰基，-OH，-CF₃，-OCF₃，-SH，-S-C_1-6烷基，-S(O)₂-C_1-6烷基，-CO₂H，-NH-C_1-6烷基，-N(C_1-6烷基)₂，或-NH-C_1-6烷基。

实施方式107：根据实施方式66至105中任一的化合物，其中

R¹独立地是-OCH₃，-F，-CF₃，-OCF₃，-N(CH₃)₂，-N(CH₂CH₃)₂，或-N(CH₃)(CH₂CH₃)。

实施方式108：根据实施方式66至105中任一的化合物，其中

R¹是氢，-OCH₃，或-F。

实施方式109：根据实施方式66至105中任一的化合物，其中

R¹是氢。

实施方式110：根据实施方式66至105中任一的化合物，其中

R¹是-F。

实施方式111：根据实施方式66至105中任一的化合物，其中

R¹是-OCH₃。

实施方式112：根据实施方式66至105中任一的化合物，其中

R¹是-N(CH₂CH₃)₂。

实施方式113：根据实施方式66至112中任一的化合物，其中

G是氢，-C_1-8烷基，-C_3-10环烷基，-C_1-6亚烷基-C_3-10环烷基，杂环基，-C_1-6亚烷基-C_3-10杂环基，或NR^hR^k，其中所述烷基，亚烷基，环烷基，和杂环基任选由独立选自R^c的取代基取代一次或多次；或者G是-CH₂Y³，-CH₂CH₂Y³，-CH₂CH₂CH₂Y³，-CH(CH₃)CH₂Y³，-CH₂CH(Y³)CH₃，-CH(Y³)CH₃，-CH₂C(Y³)(CH₃)₂，-C(Y³)(CH₃)₂，或其中Y³是环丙基，-CF₃，-OCF₃，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-F，-Cl，-OH，-O(CH₂)₂-OH，-O(CH₂)₂-F，-SCH₃，-S(O)₂-CH₃，-SCH₂CH₃，-S(O)₂CH₂CH₃，-NH-CH₃，-NH-CH₂CH₃，-N(CH₃)₂，四氢吡喃-4-基，四氢呋喃-2-基，吗啉-2-基，吗啉-4-基，哌啶-1-基，4-羟基-哌啶-1-基，3-羟基-哌啶-1-基，-NH-C(O)-CH₃，-NH-C(O)-CH₂CH₃，四氢呋喃-2-基-甲基氧基，或-C(O)-Y⁴，其中Y⁴是-OH，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-OC(CH₃)₃，-NH₂，-NH-CH₃，-NH-CH₂CH₃，-N(CH₃)₂，-N(CH₂CH₃)₂，吗啉-4-基，4-甲基-哌嗪-1-基，吡咯烷-1-基，或哌嗪-1-基；

L是-CH₂-C(O)N(R⁶)-，-C(O)N(R⁶)-，-C(O)-O-，-SO₂-，-C(O)-，或亚杂环基，任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次；或者基团-L-G是-氰基；

R¹是氢或R^a；

R^c是

a)-卤素，

b)-C_1-6烷基，

c)-C_3-10环烷基，

d)-杂环基，

e)-氰基，

f)-CF₃，

g)-OCF₃，

h)-O-R^h，

i)-S(O)_w-R^h，

j)-S(O)₂O-R^h，

k)-NR^hR^k，

l)-C(O)-R^h，

m)-C(O)-O-R^h，

n)-OC(O)-R^h，

o)-C(O)NR^hR^k，

p)-C(O)-杂环基，

q)-NR^hC(O)R^k，

r)-OC(O)NR^hR^k，

s)-NR^hC(O)OR^k，

t)-NR^hC(O)NR^hR^k，

u)-NR^hS(O)_wR^k，或

v)-O-(C_1-4亚烷基)-O-(C_1-4亚烷基)-N(R^h)C(O)-OR^k，

其中所述亚烷基，烷基，环烷基，和杂环基任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次；

R^h和R^k独立地是氢，C_1-6烷基，C_3-10环烷基，或杂环基，其中所述烷基，环烷基，和杂环基任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次；或者，如果R^h和R^k均连接至相同氮原子，则与该氮原子一起可以任选地形成选自氮杂环丁烷子基，吡咯烷子基，吡唑烷子基，咪唑烷子基，噁唑烷子基，异噁唑烷子基，噻唑烷子基，异噻唑烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，吗啉代，硫吗啉代，和氮杂环庚烷子基的杂环，其中各环任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次；和

R^x是R^y。

实施方式114：根据实施方式66至112中任一的化合物，其中

-L-G不是-氰基。

实施方式115：根据实施方式66至112中任一的化合物，其中

L是-C(O)N(R⁶)-。

实施方式116：根据实施方式115的化合物，其中

R⁶是氢。

实施方式117：根据实施方式115的化合物，其中

R⁶是甲基。

实施方式118：根据实施方式117的化合物，其中

G是-N(CH₃)₂。

实施方式119：根据实施方式66至112中任一的化合物，其中

-L-G是-C(O)NR^hR^k。

实施方式120：根据实施方式119的化合物，其中

NR^hR^k是吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，4-甲基-哌嗪子基，或吗啉代，其中前述基团各自任选用-(CH₂)_1-3-OH取代1次。

实施方式121：根据实施方式120的化合物，其中

NR^hR^k是吡咯烷子基，4-(2-羟基乙基)-哌嗪子基，或4-(3-羟基丙基)-哌啶子基。

实施方式122：根据实施方式119的化合物，其中

NR^hR^k是N[(CH₂)₂-OH]₂。

实施方式123：根据实施方式66至114中任一的化合物，其中

L不是-CH₂-C(O)N(R⁶)-。

实施方式124：根据实施方式66至123中任一的化合物，其中

L不是亚杂环基。

实施方式125：根据实施方式66至112中任一的化合物，其中

L是-S(O)₂-。

实施方式126：根据实施方式125的化合物，其中

G是甲基或-CF₃。

实施方式127：根据实施方式66至112中任一的化合物，其中

L是亚杂芳基，任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次。

实施方式128：根据实施方式127的化合物，其中

-L-G是咪唑-2-基，1，2，4-三唑-3-基，或5-甲基-1，2，4-三唑-3-基。

实施方式129：根据实施方式66至112中任一的化合物，其中

L是-C(O)-O-。

实施方式130：根据实施方式129的化合物，其中

G是氢，或-C_1-8烷基，其中所述烷基任选由独立选自R^c的取代基取代一次或多次。

实施方式131：根据实施方式130的化合物，其中

G是甲基或乙基。

实施方式132：根据实施方式130的化合物，其中

G是氢。

实施方式133：根据实施方式66至116中任一的化合物，其中

G是-C_1-8烷基，-C_3-10环烷基，-C_1-6亚烷基-C_3-10环烷基，杂环基，或-C_1-6亚烷基-C_3-10杂环基，其中所述烷基，亚烷基，环烷基，和杂环基任选由独立选自R^c的取代基取代一次或多次。

实施方式134：根据实施方式133的化合物，其中

G是-C_1-8烷基，任选由独立选自R^c的取代基取代一次或多次。

实施方式135：根据实施方式134的化合物，其中

G是甲基，乙基，异丙基，正丙基，正丁基，仲丁基，或异丁基。

实施方式136：根据实施方式134的化合物，其中

G是甲基，乙基，或正丙基。

实施方式137：根据实施方式134的化合物，其中

G是2-氟乙基，2，2-二氟乙基，或2，2，2-三氟乙基。

实施方式138：根据实施方式134的化合物，其中

G是2-氰基乙基。

实施方式139：根据实施方式134的化合物，其中

G是-G_1-8烷基，由-C(O)-O-R^h取代1次。

实施方式140：根据实施方式139的化合物，其中

G是-CH₂-C(O)-O-R^h。

实施方式141：根据实施方式140的化合物，其中

R^h是氢或甲基。

实施方式142：根据实施方式139的化合物，其中

G是-CH₂CH₂-C(O)-O-R^h。

实施方式143：根据实施方式142的化合物，其中

R^h是氢或甲基。

实施方式144：根据实施方式139的化合物，其中

G是-C(CH₃)₂-C(O)-O-R^h。

实施方式145：根据实施方式144的化合物，其中

R^h是氢或甲基。

实施方式146：根据实施方式139的化合物，其中

G是-CH(CH₃)-C(O)-O-R^h。

实施方式147：根据实施方式146的化合物，其中

R^h是氢或甲基。

实施方式148：根据实施方式134的化合物，其中

G是-C_1-8烷基，由-C(O)NR^hR^k取代1次。

实施方式149：根据实施方式148的化合物，其中

G是CH₂-C(O)-NR^hR^k。

实施方式150：根据实施方式149的化合物，其中

NR^hR^k是甲基氨基，二甲基氨基，或二乙基氨基。

实施方式151：根据实施方式149的化合物，其中

NR^hR^k是硫吗啉代或1，1-二氧代硫吗啉代。

实施方式152：根据实施方式149的化合物，其中

NR^hR^k是吗啉代，吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，或4-甲基哌嗪子基。

实施方式153：根据实施方式149的化合物，其中

NR^hR^k是吡咯烷子基，3-羟基-吡咯烷子基，3-甲氧基-吡咯烷子基，3-氨基-吡咯烷子基，3-(甲基氨基)-吡咯烷子基，3-(二甲基氨基)-吡咯烷子基，2-(羟基甲基)-吡咯烷子基，2-(二甲基氨基羰基)-吡咯烷子基或3，4-二羟基-吡咯烷子基。

实施方式154：根据实施方式149的化合物，其中

NR^hR^k是哌嗪子基，4-甲基哌嗪子基，4-(甲磺酰基)-哌嗪子基，或4-(二甲基氨基磺酰基)-哌嗪子基。

实施方式155：根据实施方式149的化合物，其中

NR^hR^k是哌啶子基，3-羟基哌啶子基，4-羟基哌啶子基，2-(羟基甲基)-哌啶子基，3-(羟基甲基)-哌啶子基，4-(羟基甲基)-哌啶子基，3-甲氧基-哌啶子基，4-(甲氧基甲基)-哌啶子基，4-(氟甲基)-哌啶子基，4-(三氟甲基)-哌啶子基，4-氰基-哌啶子基，4-氨基甲酰基-哌啶子基，4-(甲基氨基)-哌啶子基，4-(二甲基氨基)-哌啶子基，4-(甲基氨基甲基)-哌啶子基，或4-(二甲基氨基甲基)-哌啶子基。

实施方式156：根据实施方式149的化合物，其中

NR^hR^k是NHR^k，其中R^k是2-羟基丙基，2-(甲磺酰基)-乙基，四氢呋喃-3-基，四氢吡喃-4-基，1-甲基哌啶-4-基，哌啶-3-基，或1-甲基哌啶-3-基。

实施方式157：根据实施方式149的化合物，其中

NR^hR^k是N(CH₃)R^k，其中R^k是2-羟基乙基，四氢吡喃-4-基，吡咯烷-3-基，1-甲基吡咯烷-3-基，或哌嗪-3-基。

实施方式158：根据实施方式149的化合物，其中

NR^hR^k是N(CH₂CH₂OH)₂。

实施方式159：根据实施方式148的化合物，其中

G是-(CH₂)_2-3-C(O)-N(CH₃)₂。

实施方式160：根据实施方式148的化合物，其中

G是-(CH₂)₃-C(O)-(4-甲基哌嗪子基)。

实施方式161：根据实施方式148的化合物，其中

G是-CH(CH₃)-C(O)-NR^hR^k，其中NR^hR^k是甲基氨基，二甲基氨基，4-甲基哌嗪子基，或吗啉代。

实施方式162：根据实施方式148的化合物，其中

G是-C(CH₃)₂-C(O)-N(CH₃)₂。

实施方式163：根据实施方式134的化合物，其中

G是-CH-[C(O)-N(CH₃)₂]-[CH₂OH]，-CH-[C(O)-N(CH₃)₂]-[(CH₂)₄-NH₂]，或-CH-[C(O)-N(CH₃)₂]-[(CH₂)₄-N(CH₃)₂]。

实施方式164：根据实施方式134的化合物，其中

G是-C_1-8烷基，由-O-R^h取代1次。

实施方式165：根据实施方式164的化合物，其中

G是-(CH₂)₂-O-R^h。

实施方式166：根据实施方式165的化合物，其中

R^h是氢，甲基，或乙基。

实施方式167：根据实施方式165的化合物，其中

R^h是三氟甲基，2-氟乙基，3-氟丙基，或2，2-二氟乙基。

实施方式168：根据实施方式165的化合物，其中

R^h是四氢呋喃-2-基甲基。

实施方式169：根据实施方式165的化合物，其中

R^h是2-羟基乙基。

实施方式170：根据实施方式165的化合物，其中

R^h是3-羟基丙基。

实施方式171：根据实施方式165的化合物，其中

R^h是2-甲氧基乙基。

实施方式172：根据实施方式165的化合物，其中

R^h是2-(2-羟基乙氧基)-乙基。

实施方式173：根据实施方式165的化合物，其中

R^h是2-羟基丙基或1-羟基丙-2-基。

实施方式174：根据实施方式165的化合物，其中

R^h是2-氰基乙基，2-(甲基羰基氨基)-乙基，或2-(甲磺酰基氨基)-乙基。

实施方式175：根据实施方式165的化合物，其中

R^h是2-氨基乙基，2-(甲基氨基)-乙基，或2-(二甲基氨基)-乙基。

实施方式176：根据实施方式165的化合物，其中

R^h是氨基甲酰基甲基。

实施方式177：根据实施方式164的化合物，其中

G是-(CH₂)₃-O-R^h。

实施方式178：根据实施方式177的化合物，其中

R^h是氢，甲基，或乙基。

实施方式179：根据实施方式177的化合物，其中

R^h是2-羟基乙基。

实施方式180：根据实施方式164的化合物，其中

G是-(CH2)₄-OH，-(CH2)₅-OH，-CH₂C(CH₃)₂-OH，-CH₂C(CH₃)₂-OCH₃，-CH₂C(CH₃)₂-CH₂-OH，-CH(CH₃)-CH₂-OCH₃，-(CH₂)₃C(CH₃)₂-CH₂-OH，-(CH₂)₂CH(CH₃)-CH₂-OH，或-(CH₂)₂CH(CH₃)-OH。

实施方式181：根据实施方式164的化合物，其中

G是-CH₂CH(CH₃)-O-R^h。

实施方式182：根据实施方式181的化合物，其中

R^h是氢，甲基，或乙基。

实施方式183：根据实施方式134的化合物，其中

G是-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH。

实施方式184：根据实施方式134的化合物，其中

G是-C_1-8烷基，由-NR^hR^k取代1次。

实施方式185：根据实施方式184的化合物，其中

G是-(CH₂)₂-NR^hR^k。

实施方式186：根据实施方式185的化合物，其中

NR^hR^k是氨基，甲基氨基，或二甲基氨基。

实施方式187：根据实施方式185的化合物，其中

NR^hR^k是甲基羰基氨基。

实施方式188：根据实施方式185的化合物，其中

NR^hR^k是(二甲基氨基)甲基羰基氨基，羟基甲基羰基氨基，或1-羟基乙基羰基氨基。

实施方式189：根据实施方式185的化合物，其中

NR^hR^k是甲磺酰基氨基。

实施方式190：根据实施方式185的化合物，其中

NR^hR^k是哌啶子基，4-羟基哌啶子基，或3-羟基哌啶子基。

实施方式191：根据实施方式185的化合物，其中

NR^hR^k是哌啶子基，4，4-二氟哌啶子基，或3，3-二氟哌啶子基。

实施方式192：根据实施方式185的化合物，其中

NR^hR^k是2-氧代-吡咯烷子基，2-氧代-咪唑烷子基，或3-氧代-哌嗪子基。

实施方式193：根据实施方式185的化合物，其中

NR^hR^k是哌嗪子基，4-甲基哌嗪子基，吗啉代，或1，1-二氧代-硫吗啉代。

实施方式194：根据实施方式184的化合物，其中

G是-(CH₂)₃-NR^hR^k。

实施方式195：根据实施方式194的化合物，其中

NR^hR^k是氨基，二甲基氨基，或二乙基氨基。

实施方式196：根据实施方式194的化合物，其中

NR^hR^k是哌啶子基，4-甲基哌嗪子基，或吗啉代。

实施方式197：根据实施方式184的化合物，其中

G是-(CH₂)₄-NR^hR^k。

实施方式198：根据实施方式197的化合物，其中

NR^hR^k是氨基，二甲基氨基，或二乙基氨基。

实施方式199：根据实施方式133的化合物，其中

G是-C_1-6亚烷基-杂环基，其中所述亚烷基和杂环基任选由独立选自R^c的取代基取代一次或多次。

实施方式200：根据实施方式199的化合物，其中

G是-CH₂-杂环基，其中所述杂环基任选用选自R^c的取代基取代1次。

实施方式201：根据实施方式200的化合物，其中

所述杂环基是四氢吡喃-4-基，四氢呋喃-2-基，1，4-二噁烷-2-基，吗啉-2-基，四氢吡喃-2-基，哌啶-4-基，1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-基，1-(二甲基氨基甲基羰基)-哌啶-4-基，哌嗪-2-基，或1-甲基-哌嗪-2-基。

实施方式202：根据实施方式133的化合物，其中

G是C_3-10环烷基，任选由独立选自R^c的取代基取代一次或多次。

实施方式203：根据实施方式202的化合物，其中

G是4-羟基-环己基，4-羧基-环己基，或4-(二甲基氨基羰基)-环己基。

实施方式204：根据实施方式202的化合物，其中

G是1-羧基-环丙基，1-(乙氧基羰基)-环丙基，或1-(二甲基氨基-羰基)-环丙基。

实施方式205：根据实施方式133的化合物，其中

G是C_1-6亚烷基-C_3-10环烷基，其中所述亚烷基和环烷基任选由独立选自R^c的取代基取代一次或多次。

实施方式206：根据实施方式205的化合物，其中

G是-CH₂-(4-羟基-环己基)。

实施方式207：根据实施方式205的化合物，其中

G是-(CH₂)₂-(4-羟基-环己基)。

实施方式208：根据实施方式205的化合物，其中

G是-CH₂-[4-(羟基甲基)-环己基]。

实施方式209：根据实施方式133的化合物，其中

G是杂环基，任选由独立选自R^c的取代基取代一次或多次。

实施方式210：根据实施方式209的化合物，其中

G是哌啶-4-基，1-甲基-哌啶-4-基，1-羧基-哌啶-4-基，1-(甲磺酰基)-哌啶-4-基，1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-基，1-(二甲基-氨基羰基)哌啶-4-基，或1-(二甲基氨基甲基羰基)-哌啶-4-基。

实施方式211：根据实施方式209的化合物，其中

G是哌啶-3-基或1-(二甲基氨基甲基羰基)-哌啶-3-基。

实施方式212：根据实施方式209的化合物，其中

G是1，1-二氧代-四氢噻吩-3-基。

实施方式213：根据实施方式209的化合物，其中

G是吡咯烷-3-基，1-甲基-吡咯烷-3-基，1-(2-羟基乙基)-吡咯烷-3-基，1-(2-羟基丙基)-吡咯烷-3-基，1-(2-羟基-2-甲基丙基)-吡咯烷-3-基，1-(1-羟基乙基羰基)-吡咯烷-3-基，1-(2-羧基乙基)-吡咯烷-3-基，或1-(2-甲磺酰基氨基-乙基)-吡咯烷-3-基。

实施方式214：根据实施方式134的化合物，其中

G是-C_1-8烷基，由-S-R^h取代1次。

实施方式215：根据实施方式214的化合物，其中

G是-(CH₂)₂-S-R^h。

实施方式216：根据实施方式215的化合物，其中

R^h是甲基或乙基。

实施方式217：根据实施方式215的化合物，其中

R^h是2-羟基乙基。

实施方式218：根据实施方式214的化合物，其中

G是-(CH₂)₃-S-R^h。

实施方式219：根据实施方式218的化合物，其中

R^h是甲基。

实施方式220：根据实施方式134的化合物，其中

G是-C_1-8烷基，由-SO₂-R^h取代1次。

实施方式221：根据实施方式220的化合物，其中

G是-(CH₂)₂-SO₂-R^h。

实施方式222：根据实施方式221的化合物，其中

R^h是甲基或乙基。

实施方式223：根据实施方式221的化合物，其中

R^h是2-羟基乙基。

实施方式224：根据实施方式220的化合物，其中

G是-(CH₂)₃-SO₂-R^h。

实施方式225：根据实施方式224的化合物，其中

R^h是甲基。

实施方式226：根据实施方式133的化合物，其中

G是-CH(CH₃)-NR^hR^k，其中NR^hR^k是吡咯烷子基，哌啶子基，4-甲基-哌嗪子基，吗啉代，或二甲基氨基。

实施方式227：根据实施方式133的化合物，其中

G是1-(2-羟基丙基)-吡咯烷-3-基或1-(1-羟基乙基羰基)-吡咯烷-3-基。

实施方式228：根据实施方式133的化合物，其中

G是1-(二甲基氨基甲基羰基)-哌啶-4-基。

实施方式229：根据实施方式133的化合物，其中

G是-(CH₂)_3-5-OH。

实施方式230：根据实施方式133的化合物，其中

G是4-羟基-环己基甲基。

实施方式231：根据实施方式133的化合物，其中

G是-(CH₂)₂-NHC(O)-CH₂-N(CH₃)₂。

实施方式232：根据实施方式133的化合物，其中

G是4-羟基-环己基甲基。

实施方式233：根据实施方式133的化合物，其中

G是-CH₂-C(O)-NR^hR^k，其中NR^hR^k是3-羟基-吡咯烷子基或3-(二甲基-氨基)-吡咯烷子基。

实施方式234：根据实施方式133的化合物，其中

G是-CH₂-C(O)-NR^hR^k，其中NR^hR^k是吗啉代。

实施方式235：根据实施方式133的化合物，其中

G是-CH₂-C(O)-NR^hR^k，其中NR^hR^k是4-羟基-哌啶子基，4-甲氧基-哌啶子基，4-(羟基甲基)-哌啶子基，3-羟基-哌啶子基，3-甲氧基-哌啶子基，3-(羟基甲基)-哌啶子基，或4，4-二氟哌啶子基。

实施方式236：根据实施方式133的化合物，其中

G是-CH₂-C(O)-NR^hR^k，其中NR^hR^k是二甲基氨基。

实施方式237：根据实施方式133的化合物，其中

G是-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-OH。

实施方式238：根据实施方式133的化合物，其中

G是-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-OCH₃。

实施方式239：根据实施方式133的化合物，其中

G是-CH₂-CH(CH₃)-OH。

实施方式240：根据实施方式66至112中任一的化合物，其中

L是C(O)NH，而G是被杂芳基取代1次的C_1-8烷基，其中所述杂芳基任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次。

实施方式241：根据实施方式240的化合物，其中

G是-CH₂-(2-呋喃基)，-CH₂-(2-噻吩基)，-CH₂-(2-噁唑基)，或-CH₂-(2-噻唑基)。

实施方式242：根据实施方式240的化合物，其中

G是-(CH₂)_2-3-(1-吡咯基)，-(CH₂)_2-3-(1-吡唑基)，或-(CH₂)_2-3-(1-咪唑基)。

实施方式243：根据实施方式66至112中任一的化合物，其中

L是C(O)NH，而G是被苯基取代1次的C_1-8烷基，其中所述苯基任选由独立选自R^x的取代基取代一次或多次。

实施方式244：根据实施方式243的化合物，其中

G是-(-CH₂)_1-2-(4-羟基苯基)或-(-CH₂)_1-2-(4-甲氧基-3-羟基苯基)。

实施方式245：根据实施方式66至112中任一的化合物，其中

L是C(O)NH，而G是-CH₂-C(O)NH-CH₂-(4-羟基苯基)。

实施方式246：根据实施方式66至112中任一的化合物，其中

L是C(O)NH，而G是-CH₂-C(O)-[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶子基]。

实施方式247：根据实施方式1至246中任一的化合物，其中X²是＝C(R¹)-并且X³是＝C(-L-G)-。

实施方式248：根据实施方式1至247中任一的化合物，其中

所述化合物是游离酸或游离碱形式。

实施方式249：根据实施方式1至247中任一的化合物，其中所述化合物是药学上可接受的盐形式。

实施方式250：根据实施方式1的化合物，其中所述化合物是来自表A的化合物或其药学上可接受的盐。

表A

表A中的化合物1-474可以用如WO′018中所述或本领域技术人员显而易见的其他方法制备。例如，表A中的化合物473和474可以如以下实施例部分中所述制备。

在另一方面，本发明提供用于治疗镰状细胞病或相关病症的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在实施方式中，本发明提供药物组合物和药物载体，所述药物组合物包含实施方式1至250中任一的化合物(或盐)(如上所述)。在实施方式中，药物组合物包含实施方式1至250中任一的化合物(或盐)和药学上可接受的载体。

从而，在又一实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。在又一实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含实施方式1至250中任一的化合物(或盐)和药学上可接受的载体。

在又一实施方式中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于医药中。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至250中任一的化合物(或盐)，用于医药中。

B.共同给药

本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与一种或多种医药学上有效的活性化合物组合，用于同时、相继或依次给药的用途。本发明也提供实施方式1至250中任一的化合物(或盐)，与一种或多种活性化合物组合，用于同时、相继或依次给药的用途。所述活性成分的实例包括，但不限于，HU，Nrf2活化剂，抗氧化剂，解毒剂，和抗炎剂。在一种实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含实施方式1至250中任一的化合物(或盐)和至少一种选自HU，Nrf2活化剂，抗氧化剂，解毒剂，和抗炎剂的其它医药学上有效的活性成分。在又一实施方式中，本发明提供实施方式1至250中任一的化合物(或盐)，与至少一种选自Nrf2活化剂、抗氧化剂、解毒剂、和抗炎剂的其它医药学上有效的活性成分组合，用于同时、相继或依次给药的用途。

Nrf2活化剂可以包含迈克尔加成受体，一种或多种富马酸酯(即可以选自富马酸单烷基酯和富马酸二烷基酯的富马酸单酯和/或二酯)如富马酸单甲酯、富马酸二甲酯、富马酸单乙酯和富马酸二乙酯，此外还有依他尼酸，甲基巴多索隆(2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸甲酯)，异硫氰酸酯如萝卜硫素，1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮如奥替普拉，3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯，3-羟基香豆素，或上述药剂的药学活性衍生物或类似物。在一个实施方式中，与本发明的化合物组合使用的Nrf2活化剂是甲基巴多索隆和富马酸酯。

Nrf2活化剂化合物可根据其化学结构分类：二酚类、迈克尔反应受体类、异硫氰酸酯类、硫代氨基甲酸酯类、三价砷类、1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮类、氢过氧化物类、邻位二硫醇类、重金属类和多烯类。通常，Nrf2活化剂具有化学反应性，因为它们可以是亲电子试剂，谷胱甘肽转移酶的底物，和/或可以通过烷基化、氧化或还原修饰巯基。

在另一个实施方式中，Nrf2活化剂是甲基巴多索隆和富马酸二烷基酯如富马酸二甲酯和富马酸二乙酯。

在另一个实施方式中，Nrf2活化剂选自：查耳酮衍生物如2-三氟甲基-2′-甲氧基查耳酮，金诺芬，依布硒啉，1，2-萘醌，肉桂醛，咖啡酸及其酯，姜黄素，白藜芦醇，青蒿琥酯，叔丁基氢醌和叔丁基醌(tBHQ、tBQ)，维生素K1、K2和K3，甲萘醌，富马酸酯(即可以选自富马酸单烷基酯和富马酸二烷基酯的富马酸单酯和/或二酯)如富马酸单甲酯、富马酸二甲酯(DMF)、富马酸单乙酯和富马酸二乙酯，2-环戊烯酮，依他尼酸及其烷基酯，甲基巴多索隆(2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸甲酯)(CDDO-Me，RTA 402)，2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸乙酯，2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酸(CDDO)，1[2-氰基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28-酰基]咪唑(CDDO-Im)，(2-氰基-N-甲基-3，12-二氧代齐墩果-1，9(11)-二烯-28酰胺(CDDO-甲基酰胺，CDDO-MA)，异硫氰酸酯如萝卜硫素，1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮如奥替普拉，3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯，3-羟基香豆素，4-羟基壬烯醛，4-氧代壬烯醛，丙二醛，(E)-2-己烯醛，辣椒素，大蒜素，异硫氰酸烯丙酯，6-甲基硫代己基异硫氰酸酯，7-甲基硫代庚基异硫氰酸酯，萝卜硫素，8-甲基硫代辛基异硫氰酸酯，皮质类固醇如地塞米松，8-异前列腺素A2，丙酮酸烷基酯如丙酮酸甲酯和丙酮酸乙酯，草酰丙酸二乙酯或草酰丙酸二甲酯，2-乙酰氨基丙烯酸酯，2-乙酰氨基丙烯酸甲酯或2-乙酰氨基丙烯酸乙酯，枪刀药素氧化物(hypoestoxide)，小白菊内酯，圣草酚，4-羟基-2-壬烯醛，4-氧代-2壬烯醛，香叶醛，花姜酮，橙酮(aurone)，异甘草素，黄腐酚，10-姜烯酚，丁子香酚，1′-乙酰氧基佳味酚乙酸酯，异硫氰酸烯丙酯，异硫氰酸苄酯，异硫氰酸苯乙酯，4-(甲硫基)-3-丁烯基异硫氰酸酯和6-甲基亚磺酰基己基异硫氰酸酯，阿魏酸及其酯如阿魏酸乙酯和阿魏酸甲酯，索法酮，4-甲基瑞香素，欧前胡素，橙皮油素，枸橼苦素，双[2-羟基亚苄基]丙酮，alicylcurcuminoid，4-溴黄酮，β-萘黄酮，苏木酮A，橙酮及其相应的吲哚衍生物如亚苄基-吲哚-2-酮，紫苏醛，槲皮素，漆黄素，koparin，染料木素，丹参酮HA，BHA，BHT，PMX-290，AL-1，avicin D，gedunin，漆黄素，穿心莲内酯和三环双(氰基烯酮)TBE-31[(+/-)-(4bS，8aR，10aS)-10a-乙炔基-4-b，8，8-三甲基-3，7-二氧代-3，4-b，7，8，-8a，9，10，10a-八氢菲-2，6-二腈]。

在另一个实施方式中，Nrf2活化剂选自：鼠尾草酸，2-萘醌，肉桂醛，咖啡酸及其酯，姜黄素，白藜芦醇，青蒿琥酯，叔丁基氢醌，维生素K1、K2和K3，富马酸酯(即富马酸单酯和/或富马酸二酯，优选选自富马酸单烷基酯和富马酸二烷基酯)如富马酸单甲酯、富马酸二甲酯、富马酸单乙酯和富马酸二乙酯，异硫氰酸酯如萝卜硫素，1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮如奥替普拉，3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯，3-羟基香豆素，4-羟基壬烯醛，4-氧代壬烯醛，丙二醛，(E)-2-己烯醛，辣椒素，大蒜素，异硫氰酸烯丙酯，6-甲基硫代己基异硫氰酸酯，7-甲基硫代庚基异硫氰酸酯，萝卜硫素，8-甲基硫代辛基异硫氰酸酯，8-异前列腺素A2，丙酮酸烷基酯如丙酮酸甲酯和丙酮酸乙酯，草酰丙酸二乙酯或草酰丙酸二甲酯，2-乙酰氨基丙烯酸酯，2-乙酰氨基丙烯酸甲酯或2-乙酰氨基丙烯酸乙酯，枪刀药素氧化物，小白菊内酯，圣草酚，4-羟基-2-壬烯醛，4-氧代-2壬烯醛，香叶醛，花姜酮，橙酮，异甘草素，黄腐酚，10-姜烯酚，丁子香酚，1′-乙酰氧基佳味酚乙酸酯，异硫氰酸烯丙酯，异硫氰酸苄酯，异硫氰酸苯乙酯，4-(甲硫基)-3-丁烯基异硫氰酸酯和6-甲基亚磺酰基己基异硫氰酸酯以及上述醌和氢醌衍生物的相应醌或氢醌形式。

在另一个实施方式中，Nrf2活化剂可以是迈克尔反应受体，如富马酸二甲酯，富马酸单甲基异硫氰酸酯和1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮。在另一个实施方式中，Nrf2活化剂选自富马酸单甲酯，富马酸二甲酯，奥替普拉，1，2-萘醌，叔丁基氢醌，丙酮酸甲酯或丙酮酸乙酯，3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯，草酰丙酸二乙酯或草酰丙酸二甲酯，枪刀药素氧化物，小白菊内酯，圣草酚，4-羟基-2-壬烯醛，4-氧代-2壬烯醛，香叶醛，花姜酮，橙酮，异甘草素，黄腐酚，10-姜烯酚，丁子香酚，1′-乙酰氧基佳味酚乙酸酯，异硫氰酸烯丙酯，异硫氰酸苄酯，异硫氰酸苯乙酯，4-(甲硫基)-3-丁烯基异硫氰酸酯和6-甲基亚磺酰基己基异硫氰酸酯。

抗氧化剂的实例包括维生素C，维生素E，类胡萝卜素，类视黄醇(retinold)，多酚，类黄酮，木酚素，硒，丁羟茴醚，乙二胺四乙酸盐，依地酸钙钠，乙酰半胱氨酸，普罗布考，和tempo。

解毒剂的实例包括二甲基caprol，谷胱甘肽，乙酰半胱氨酸，甲硫氨酸，碳酸氢钠，去铁胺甲磺酸盐，依地酸钙钠，曲恩汀盐酸盐，青霉胺，和药用炭。

抗炎剂包括甾族抗炎剂和非甾体抗炎剂。甾族抗炎剂的实例包括乙酸可的松，氢化可的松，乙酸帕拉米松，泼尼松龙，泼尼松龙，甲基氢化泼尼松，地塞米松，曲安西龙，和倍他米松。非甾体抗炎剂的实例包括水杨酸非甾体抗炎剂比如阿司匹林，二氟尼柳(difiunisal)，阿司匹林+维生素C，和阿司匹林二铝酸盐；芳基酸非甾体抗炎剂比如双氯芬酸钠，舒林酸，芬布芬，吲哚美辛，吲哚美辛法呢基，阿西美辛，马来酸丙谷美辛，氨芬酸钠(anfenac sodium)，萘丁美酮(nabmeton)，莫苯唑酸，和etodorag；灭酸非甾体抗炎剂比如甲芬那酸，氟芬那酸铝，托芬那酸，和夫洛非宁；丙酸非甾体抗炎剂比如布洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，萘普生，普拉洛芬，非诺洛芬钙，thiaprofen，奥沙普秦，洛索洛芬钠，阿明洛芬，和扎托洛芬；昔康类非甾类抗炎剂比如吡罗昔康，安吡昔康，替诺昔康，氯诺昔康，和美洛昔康；以及碱性非甾体抗炎剂比如噻拉米特盐酸盐，依匹唑，和依莫法宗。

医师可以根据诸如患者疾病的性质和患者的个体活性剂给药状况等因素来选择用于顺序给药的合适的时间过程。在某些实施方式中，顺序给药包括在一周、72小时、48小时、24小时或12小时的时间段内共同给药一种或多种另外的活性剂。

在一些实施方式中，本文公开的组合物与一种或多种用于治疗镰状细胞病、β-地中海贫血或相关病症的另外的活性剂组合共同给药。这种另外的活性剂可包括但不限于叶酸、青霉素或其他抗生素，优选喹诺酮或大环内酯、抗病毒剂、抗疟疾预防剂和镇痛剂以控制疼痛危象。

在一些实施方式中，组合物与一种或多种增加HbF表达的另外的药剂如羟基脲(HU)共同给药。

在一些实施方式中，组合物与一种或多种另外的治疗方案共同给药，例如，输血疗法、干细胞疗法、基因疗法、骨髓移植、用于肾病的透析或肾移植、胆结石患者的胆囊切除、髋关节缺血性坏死的髋关节置换术、眼部问题的手术以及腿部溃疡的伤口护理。

C.有效量

在一些实施方式中，与未给药组合物的对照相比，以有效诱导药理学、生理学或分子效应的量给药组合物。在一些实施方式中，向有需要的受试者给药组合物以增加受试者中HbF的表达。

合适的对照是本领域已知的并且可以基于待治疗的疾病来确定。合适的对照包括但不限于没有镰状细胞病、β-地中海贫血或镰状细胞相关病症的一个或多个受试者；或在治疗开始之前患有疾病或病症的受试者的状况或状态。

D.剂量和剂量方案

选择的剂量取决于所需的治疗效果、给药途径和所需治疗的持续时间。通常对哺乳动物每天给药0.001至100mg/kg体重的剂量水平。一般静脉注射或输注，剂量可以更低。

用于本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的合适剂量可根据若干公认方案中的任一种确定。例如，动物研究，如使用小鼠、大鼠、狗和/或猴子的研究，可用于确定药物化合物的适当剂量。可以将动物研究的结果外推以确定用于其他物种(例如人)的剂量。

式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以以0.1mg/kg至15mg/kg的日剂量给药。在另一个实施方式中，当受试者是人时，日剂量可以在1mg和1000mg之间。在另一个实施方式中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以10mg/天至1000mg/天，或25mg/天至800mg/天，或37mg/天至750mg/天，或75mg/天至700mg/天，或100mg/天至600mg/天，或150mg/天至500mg/天，或200mg/天至400mg/天的量给药。在其他实施方式中，一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的前述每日给药时间段可以改变为每6小时、12小时、48小时、72小时、96小时、1周或2周。

在一些实施方式中，包含富马酸酯如DMF、MMF或其组合的组合物，人中的富马酸酯的日剂量范围可为约1mg至约5,000mg，约10mg至约2,500克，或约50mg至约2,000克的富马酸酯或其药学活性盐。在另一个实施方式中，对受试者给药例如口服的DMF或MMF的有效剂量可以是每天约0.1g至约1g或大于1g；每天约200mg至约800mg；每天约240mg至约720mg；每天约480mg至约720mg；或每天约720mg。日剂量可以以2、3、4或6次等量的分开的给药方式给药。在一些实施方式中，一种或多种富马酸酯或其药学活性盐、衍生物、类似物或前药存在于药物制剂中。在一些实施方式中，每天向患者给药组合物三次(TID)。在一些实施方式中，每天向患者给药药物制剂两次(BID)。在一些实施方式中，在患者食用食物之前或之后至少一小时给药组合物。

在一些实施方式中，组合物作为给药方案的一部分给药。例如，可以在第一给药期向患者给药第一剂量的组合物；并且在第二给药期给药第二剂量的组合物，然后任选地在一个或多个附加给药期给药一个或多个附加剂量。第一给药期可以少于一周、等于一周或多于一周。

在一些实施方式中，剂量方案是剂量递增的剂量方案。第一剂量可以是低剂量，然后测量HbF表达水平，然后是减少、维持或增加剂量的步骤。

目前针对镰状细胞病的羟基脲标记剂量要求以单剂量形式给药15mg/kg/天的初始剂量，并每2周监测一次患者的血细胞计数。如果血细胞计数在可接受的范围内，剂量可以每12周增加5mg/kg/天，直到达到35mg/kg/天的MTD。药物组合物可包含1mg/kg至50mg/kg的富马酸酯如MMF，以及1mg/kg至35mg/kg的HU。组合制剂可含有5、10、15、20、25、30、35、40、45或50mg/kg的HU。

E.制剂

公开了包含本发明化合物的药物组合物。药物组合物可以通过口服、肠胃外(肌内、腹膜内、静脉内(IV)或皮下注射)、经皮(被动或使用离子电渗疗法或电穿孔)或经粘膜(鼻、阴道、直肠或舌下)给药途径或使用生物溶蚀性插入物给药，并且可以配制成适合每种给药途径的单位剂型。

红细胞是红系细胞，是血红蛋白的主要生产者。因此，在一个实施方式中，将本发明的化合物或药物组合物以在造血干细胞中诱导HbF的有效量给药于受试者。因此，在一些实施方式中，本发明的化合物或药物组合物以诱导骨髓(即红骨髓)、肝、脾或其组合的红系细胞中HbF表达的有效量给药。

在另一个实施方式中，本发明的化合物或药物组合物在合成或致力于合成血红蛋白的细胞中诱导HbF。例如，在优选的实施方式中，本发明的化合物在嗜碱性正常红细胞/早期正常红细胞(通常也称为成红细胞)、嗜多色正常红细胞/中间正常红细胞、正染色正常红细胞/晚期正常红细胞或其组合中诱导HbF。

在一些实施方式中，将本发明的化合物或药物组合物局部给药至需要治疗的部位。虽然红细胞是血红蛋白的主要生产者，但其他非造血细胞，包括巨噬细胞、视网膜色素细胞和肺泡上皮细胞(如肺泡II型(ATII)细胞)和克拉拉细胞，也可以合成血红蛋白。因此，在一些实施方式中，将本发明的化合物或药物组合物局部给药至发生氧-二氧化碳扩散的界面，包括但不限于眼或肺。

在一些实施方式中，将本发明的化合物或药物组合物局部给药于眼睛以治疗视网膜病或与镰状细胞病或相关病症相关的另一种眼部表现。

在一个实施方式中，药物组合物被配制用于口服递送。口服固体剂型在Remington′s Pharmaceutical Sciences，2005年第21版第45章中有一般描述。固体剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂、锭剂或糖锭、扁囊剂、小球、粉剂或颗粒剂，或将材料并入聚合化合物(例如聚乳酸、聚乙醇酸等)的微粒制剂或并入脂质体中。此类组合物可影响所公开的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。组合物可以以液体形式制备，或可以以干燥粉末(例如，冻干)形式制备。另一个实施方式提供了用于口服给药的液体剂型，包括药学上可接受的乳剂、溶液、混悬剂和糖浆剂，其可以含有其他组分，包括惰性稀释剂；润湿剂、乳化剂、悬浮剂等助剂；以及甜味剂、调味剂和加香剂。

可能需要控释口服制剂。本发明的化合物可并入允许通过扩散或浸出机制释放的惰性基质(例如树胶)中。缓慢退化的基质也可以并入制剂中。

对于口服制剂，释放部位可能是胃、小肠(十二指肠、空肠或回肠)或大肠。

四、诊断方法

本文公开的治疗方法可包括选择受试者进行治疗的第一步骤。在一些实施方式中，当受试者表现出例如上文讨论的镰状细胞病、β-地中海贫血或相关病症的一种或多种临床症状时，选择该受试者进行治疗。在一些实施方式中，当受试者表现出镰状细胞病、β-地中海贫血或相关病症的遗传或生化指标时，选择该受试者进行治疗。例如，可以基于对β-珠蛋白基因或其表达控制序列的遗传改变、缺陷或突变的鉴定，通过血红蛋白或血红蛋白合成细胞的生化或形态改变或其组合，来选择受试者进行治疗。

在一些实施方式中，当鉴定出临床症状和遗传或生化改变的组合时选择受试者。在一些实施方式中，基于一种或多种临床症状、或一种或多种遗传或生化改变来选择受试者。例如，在受试者表现出镰状细胞病、β-地中海贫血或相关病症的临床症状之前，可以基于遗传改变、生化或形态改变或其组合的鉴定来选择受试者进行治疗。

在一些实施方式中，治疗方法可以进一步包括通过从受试者获得或已经获得了生物样本并对生物样本进行或已经进行了体液测试以确定受试者是否具有与镰状细胞病、β-地中海贫血或相关病症相关联的一种或多种生物标志物或基因突变，来确定受试者是否有患镰状细胞病、β-地中海贫血或相关病症的风险或患有上述疾病。如果确定受试者有患镰状细胞病、β-地中海贫血或相关病症的风险或患有上述疾病，则该方法进一步包括向受试者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

在前述方法中的任一种中，该方法还可以包括在一段时间内从受试者获得或已经获得了生物样本并且对生物样本进行或已经进行了体液测试以确定一种或多种生化标志物的水平是否正在增加或减少，并且如果一种或多种生化标志物的水平没有朝着期望的方向发展，则给药更大剂量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。例如，可以测量样本中HbF与HbS的比率，并且来自受试者的第二个样本中HbF比HbS的量相对于第一个样本显著增加表明式(I)或其药学上可接受的盐的剂量是治疗有效剂量。相反，来自受试者的第二个样本中HbF比HbS的量相对于第一个样本没有变化或没有显著变化可能表明式(I)或其药学上可接受的盐的剂量不是治疗有效剂量并且可能需要增加剂量。

在一些实施方式中，将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以降低一种或多种生物标志物如CRP或ROS的水平的量给药于有需要的受试者。

收集生物样本的时间间隔可以是1周、2周、3周、4周、2个月、3个月、6个月、9个月或12个月，并且式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以在此期间给药。

A.遗传改变的鉴定

在一些实施方式中，基于人β-珠蛋白基因或其表达控制序列的一个或多个等位基因中的一种或多种遗传改变的鉴定来选择受试者进行治疗。指示镰状细胞病、β-地中海贫血或相关病症的遗传改变包括上文讨论的示例性突变，或导致人β-珠蛋白的合成、结构或功能降低的其他突变。

选择在β-珠蛋白基因或其表达控制序列的一个或多个等位基因中具有一种或多种遗传改变的受试者的方法包括获得生物样本和检测一种或多种遗传改变的存在与否的步骤。在一个实施方式中，所获得的生物样本含有来自受试者的核酸，并且检测步骤检测生物样本中β-珠蛋白基因或其表达控制序列的一个或多个等位基因的一种或多种基因改变的存在与否。可以使用包含待诊断受试者的DNA的任何生物样本，包括组织样本和血液样本，其中有核血细胞是特别方便的来源。在测试DNA是否存在遗传改变之前，可以从生物样本中分离DNA。

检测步骤可以包括确定受试者的遗传改变是杂合子还是纯合子。检测基因改变存在与否的步骤可以包括检测受试者的两条染色体中是否都存在改变的步骤(即检测一个或两个含有标志物或功能多态性的等位基因的存在与否))。超过一个拷贝的基因改变(即纯合子受试者的基因标志物)可能表明患镰状细胞病、β-地中海贫血或相关病症的风险更大。在一些实施方式中，对于β-珠蛋白基因中的两种或更多种遗传改变，受试者是杂合子(在本文中也称为双重杂合子、三重杂合子等)。一个拷贝的β-珠蛋白基因的两种或更多种遗传改变可能表明患镰状细胞病、β-地中海贫血或相关疾病的风险更大。

确定人β-珠蛋白基因的基因序列的过程称为基因分型。在一些实施方式中，对人β-珠蛋白基因进行测序。扩增DNA片段并对它们进行测序的方法是本领域公知的。例如，可用于对β-珠蛋白基因进行测序的自动化测序程序包括但不限于：通过质谱法测序、单分子实时测序、离子半导体(离子激流测序)、焦磷酸测序(454)、合成测序、连接测序、链终止(Sanger测序)。

在一些实施方式中，受试者的基因型通过鉴定与镰状细胞病、β-地中海贫血或相关病症相关联的一种或多种单核苷酸多态性(SNP)的存在来确定。SNP基因分型的方法是本领域公知的。SNP基因分型可以包括以下步骤：从受试者收集生物样本(例如，组织、细胞、体液、分泌物等的样本)，从样本的细胞中分离基因组DNA，将核酸与一种或多种引物接触，在使靶核酸区域发生杂交和扩增的条件下该引物与含有靶SNP的分离的核酸的区域特异性杂交，以及确定存在于感兴趣的SNP位置处的核苷酸，或者，在一些分析中，检测扩增产物的存在与否(可以设计分析，以便杂交和/或扩增仅在存在或不存在特定SNP等位基因时才会发生)。在一些分析中，检测扩增产物的大小并与对照样本的长度进行比较；例如，可以通过扩增产物的大小与正常基因型相比的变化来检测缺失和插入。

相邻序列可用于设计SNP检测试剂，如寡核苷酸探针和引物。常见的SNP基因分型方法包括但不限于TaqMan分析、分子信标分析、核酸阵列、等位基因特异性引物延伸、等位基因特异性PCR、阵列引物延伸、均相引物延伸分析、通过质谱检测的引物延伸、焦磷酸测序、在基因阵列上分选的多重引物延伸、滚环扩增连接、均相连接、在基因阵列上分选的多重连接反应、限制性片段长度多态性、单碱基延伸-标签分析和侵入分析。此类方法可以与例如发光或化学发光检测、荧光检测、时间分辨荧光检测、荧光共振能量转移、荧光偏振、质谱和电检测的检测机制结合使用。

用于检测多态性的其他合适方法包括以下方法：其中使用针对切割剂的保护来检测RNA/RNA或RNA/DNA双链体中的错配碱基，比较变异体和野生型核酸分子的电泳迁移率，以及使用变性梯度凝胶电泳(DGGE)分析在含有梯度变性剂的聚丙烯酰胺凝胶中多态性或野生型片段的运动。特定位置的序列变异也可以通过核酸酶保护分析(例如Rnase和S1保护)或化学切割方法进行分析。

另一种对SNP进行基因分型的方法是在寡核苷酸连接分析(OLA)中使用两种寡核苷酸探针。可用于对SNP进行基因分型的其他方法包括单链构象多态性(SSCP)。

B.生化和形态改变的鉴定

在一些实施方式中，基于对血红蛋白或血红蛋白合成细胞(例如造血干细胞、红系祖细胞、红细胞、巨噬细胞、视网膜色素上皮细胞、II型肺泡(ATII)细胞等)的生化或形态改变或异常的鉴定来选择受试者进行治疗。该方法通常包括鉴定与人β-珠蛋白基因的遗传改变相关联或以其他方式诊断出镰状细胞病、β-地中海贫血或相关病症的一种或多种生化或形态改变。根据血红蛋白或血红蛋白合成细胞的生化或形态变化诊断镰状细胞病、β-地中海贫血或相关病症的方法是本领域已知的，包括但不限于红细胞形态分析、渗透脆性、血红蛋白组成、珠蛋白合成率和红细胞指数。

在一些实施方式中，该方法包括首先测试受试者血液的HbS，并且如果存在HbS则选择该受试者进行治疗。测试受试者血液中是否存在HbS的方法包括溶解度测试(例如SICKLEDEX)和镰状化测试。对于SICKLEDEX测试，如果样本中存在HbS，它就会变得不溶并形成混浊的悬浮液。其他血红蛋白更易溶解，并且会形成透明溶液。镰状化测试可用于确定血样与还原剂混合后红细胞是否变成镰状，并通过显微镜鉴定红细胞形状的形态变化(即“镰状化”)。还可以使用流式细胞仪例如Amnis ImageStreamX Mark II成像流式细胞仪(MilliporeSigma)分析红细胞形状变化。可以使用软件程序，例如IDEAS应用软件(MilliporeSigma)，使用如以下中所述的修改方案来量化红细胞的形状变化：“Imagingflow cytometry for automated detection of hypoxia-induced erythrocyte shapechange in sickle cell disease.”van Beers EJ等.Am J Hematol.2014；89(6)：598-603；或“Sickle Cell Imaging Flow Cytometry Assay(SIFCA).”Fertrin KY等.MethodsMol Biol.2016；1389：279-292。

其他合适的测试包括血红蛋白电泳，其采用凝胶电泳技术从由受试者获得的血样中分离出各种类型的血红蛋白。该测试可以检测HbS以及其他异常血红蛋白如血红蛋白C的异常水平。它还可以用于确定是否存在如各种地中海贫血中的任何正常形式的血红蛋白的缺乏。电泳技术的替代方法包括等电聚焦和色谱技术。可用于选择受试者进行用本文公开的组合物和方法治疗的其他测试包括通常用作血红蛋白病筛查的一部分的测试，例如全血细胞计数(CBC)或铁研究(铁蛋白)。例如，血细胞计数可用于检测贫血，并且血液涂片可用于鉴定镰状细胞。

实施例

一般程序A：6-氯-5-硝基-烟酸甲酯的Ipso取代

向6-氯-5-硝基-烟酸甲酯的DMF或THF溶液中加入2M甲胺的THF溶液，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将所得混合物倒入水中以沉淀产物。可以过滤沉淀并干燥以得到产物，其在用于下一步之前可以不进一步纯化。

一般程序B：将硝基还原为胺

将10％Pd/C添加到硝基化合物的甲醇溶液中。将所得混合物在室温、H₂气氛下搅拌16小时。然后可以通过硅藻土垫或硅胶过滤内容物，并用部分甲醇洗涤固体。将滤液和洗涤液合并并且蒸发以提供相应的二胺，其在用于下一步之前可以不进一步纯化。

一般程序C：硫脲的形成及其向2-氨基-咪唑并吡啶的转化

将1，1′-硫代羰基咪唑加入胺与三乙胺(1eq.)的乙腈(10mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物(1-24小时)。然后蒸发溶剂，并将产物悬浮在乙腈中。然后蒸发溶剂以产生作为沉淀物的产物。过滤沉淀并用乙腈洗涤并干燥。产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。

在室温下向上面即刻获得的产物中加入EDAC，然后加入取代的二氨基吡啶，并将反应混合物在90℃下搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至室温，倒入冷水中，过滤收集固体。由此获得的粗产物可以通过用甲醇研磨来纯化。

一般程序D：酯的水解

将NaOH水溶液加入到酯的1∶1 THF/MeOH溶液中，并将所得混合物在60℃下搅拌16小时。反应完成后，将混合物在真空下浓缩。可通过滴加6N HCl将所得悬浮液的pH值调节至pH～3，过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥。所需的羧酸无需纯化即可使用。

一般程序E：使用HBTU作为偶联剂形成酰胺

向羧酸的无水DMF溶液中加入DIEA，然后加入HBTU，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入合适的胺，并将反应在室温下搅拌16小时。内容物可用冰水稀释，并且沉淀产物。可以利用随后用水和DCM/甲醇洗涤或通过硅胶色谱使用己烷/乙酸乙酯(80∶20至60∶40)作为洗脱液系统来在过滤后分离产物。

化合物473

N-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-3-甲基-2-[[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基]咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺

按照一般程序A，从6-氯-5-硝基-烟酸甲酯(5.0g)和甲胺(33％的乙醇溶液，24mL)在THF(150mL)中开始，制备6-甲基氨基-5-硝基-烟酸甲酯(5.0g)。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。

按照一般程序B，从6-甲氨基-5-硝基-烟酸甲酯(5.0克)和Pd/C(20重量％，1.0g)在甲醇∶THF(1∶1，50mL)中开始，制备5-氨基-6-甲氨基-烟酸甲酯(4.8g)。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。

按照一般程序C，从6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-胺(5.0g)、5-氨基-6-甲基氨基-烟酸甲酯(5.0g)、1，1′-硫代羰基-二咪唑(5.0g)和EDAC(4.5g)开始，制备3-甲基-2-[[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基]咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸甲酯(5.0g)。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。

按照一般程序D，从3-甲基-2-[[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基]咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸甲酯(5.0g)和NaOH(2N，25mL)在甲醇∶THF(2∶1，50mL)中开始，制备3-甲基-2-[[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基]咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸(4.2g)。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。

按照一般程序E，从3-甲基-2-[[[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基]咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸(100mg)、2-(2-氨基乙氧基)乙醇(100mg)、HBTU(200mg)和DIEA(0.2mL)在DMF(2.0mL)中开始，制备N-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-3-甲基-2-[[6-(三氟甲基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基]咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺(40mg)。LC/MS：m/z 481.7.¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ8.67-8.59(m，2H)，8.29-8.23(d，2H)，7.71-7.69(d，1H)，4.61(s，1H)，3.68(br s，3H)，3.57-3.44(m，8H)，3.32(br s，2H)。

化合物474

1-乙基-N-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-2-[[5-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基]苯并咪唑-5-甲酰胺

按照一般程序E，从3-乙基-2-[[6-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基]咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸(100mg)(参见WO′018)、2-(2-氨基乙氧基)乙醇(100mg)、HBTU(200mg)和DIEA(0.2mL)在DMF(2.0m)中开始，制备1-乙基-N-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-2-[[5-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基]苯并咪唑-5-甲酰胺(40mg)。LC/MS：m/z510.7。

一般分析方法

蛋白质印迹分析

通过SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离约20-50μg的蛋白质，并转移到硝酸纤维素膜上。膜在5％的含有TBS-T的奶粉中封闭30分钟，然后与HbF或肌动蛋白抗体一起孵育1小时。多次洗涤后，将膜与1∶10000稀释的HRP标记二级抗体(Thermo Scientific)一起孵育，用ECL Prime试剂(GE Healthcare Bio-sciences)显影。可以在Bio-Rad Chemi-Doc MP成像系统上捕获图像，并通过光密度测定法量化蛋白质条带。

流式细胞术检测

用化合物处理后收获约5x105个细胞，用冰冷的磷酸盐缓冲盐水洗涤两次，并在37℃下重悬于4％多聚甲醛中40分钟。用冰冷的丙酮/甲醇(4∶1)透化固定细胞，用磷酸盐缓冲盐水洗涤，然后与FITC标记的抗HbF抗体(1∶1000，Abcam)孵育20分钟。可以使用BectonDickerson LSR-II流式细胞仪(BD Bioscience，San Jose，CA，USA)和FlowJo v0.9软件分析标记的细胞。

实施例1

KU812是一种表达胎儿γ-珠蛋白和成人β-珠蛋白基因的人白血病细胞系，其被用作筛选系统。KU812细胞在用潜在的HbF诱导剂处理后具有与原代红细胞相当的珠蛋白基因反应模式。(参见Zein S，Lou RF，Sivanand S，Ramakrishnan V，Mackie A，Li W，PaceBS.KU812 Cell Line：model for identifying fetal hemoglobin inducing drugs.ExpBiol Med(Maywood)235：1385-94，2010.)KU812细胞在Iscove’s Modified DulbeccoMedia(IMDM)和10％胎牛血清中生长，直到对数期生长。

将处于对数生长期的KU812细胞用化合物73、134、473和236(参见表A)以0.5、2.5、5.0和20μM的剂量处理48小时。在收获时，通过0.4％台盼蓝排除法测量细胞计数和活力。参见图1A-1D。化合物134和473对细胞生长速率的影响最小，并且在最宽的药物浓度范围内存活率保持＞90％(分别参见图1B和1C)。

还进行蛋白质印迹分析以确定化合物73、134、473和236在KU812细胞中诱导HbF的水平。羟基脲和氯化血红素用作阳性对照，并且β-肌动蛋白用作蛋白质内参。化合物73、134和473均显示出HbF诱导，并且化合物134和473在0.5至5μM之间的浓度下增加了HbF(图1E)。通过蛋白质印迹分析，化合物236在测试浓度没有显示出显著的HbF诱导。

在用不同浓度(0.5、2.5、5、10和20μM)的化合物473和236处理后，对KU812细胞进行流式细胞术。观察到化合物473的HbF阳性细胞(F-细胞)的数量增加和平均荧光强度(MFI)的增加(图2)。相比之下，化合物236在这些浓度下并未显著增加F-细胞，但观察到MFI有所增加(数据未显示)。未通过流式细胞术分析化合物73和134。

实施例2

为了在更接近模拟患有SCD的生理条件的条件下测试化合物，将镰状红系祖细胞培养10天，然后用浓度为0.5μM和2.5μM的化合物473处理48小时。通过蛋白质印迹分析，处理的细胞相对于用DMSO、氯化血红素或HU处理的细胞的HbF、HbS和β-肌动蛋白的表达水平。还通过流式细胞术分析了同样处理的细胞相对于用DMSO、氯化血红素或HU处理的细胞的γ-珠蛋白基因表达。化合物473(0.5μM和2.5μM)分别诱导γ-珠蛋白基因表达1.6倍和1.9倍，而不影响HbS蛋白水平。参见图3A。通过流式细胞术观察到F-细胞水平增加。参见图3B。

在缺氧条件下在处理的细胞中观察到抗镰刀化活性。如上所述，镰状红系祖细胞培养10天，然后用浓度为0.5μM和2.5μM的化合物473或用氯化血红素(约50μM)或用HU(约100μM)处理48小时。然后将处理的细胞置于缺氧条件下(1％O2和5％CO2)。与DMSO对照相比，用0.5μM和2.5μM浓度的化合物473处理的细胞显著降低镰状细胞的百分比。参见图4A和图4B。