具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现了一系列具备广谱且优异的抗冠状病毒活性的噻唑类衍生物。同时，这些化合物具有较低的毒性。在此基础上完成了本发明。

本发明人针对宿主细胞的核酸合成反应设计新型化合物，通过对化合物的毒性和功能进行筛选而得到最佳的候选化合物。由于病毒复制严重依赖于宿主细胞的核酸资源，病毒感染引起的过度炎症反应也依赖于基因表达，因此，阻止宿主细胞的核酸合成一方面可以抑制病毒复制，另一方面可以抑制过度的炎症反应。在正常细胞中，由于基因合成和表达处于一定的稳态，不会过分依赖新的核酸合成，因此本发明的化合物对正常细胞的毒性较小，而对病毒感染的细胞效果更为显著。

术语定义

本文中涉及到的一些基团定义如下：

本文中，“烷基”是指碳链长度为1-10个碳原子的饱和的支链或直链烷基，优选的烷基包括长2-8个碳原子、1-6个、1-4个碳原子、1-3个碳原子不等的烷基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、庚基等。烷基可以被1个或多个取代基取代，例如被卤素或卤代烷基取代。例如，烷基可以是被1-4个氟原子取代的烷基，例如三氟甲基，或者烷基可以是被氟代烷基取代的烷基。

本文中，“环烷基”是指含有脂环结构的饱和烷基，例如，C3-C6环烷基。在具体的实施方式中，所述环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基或环己基。本文所述的环烷基可以是取代或未取代的，包括但不限于被一个或多个卤素原子，例如氟原子取代。

本文中，“氨基”是指结构式为“NRxRy”的基团，其中，Rx和Ry可独立选自H或C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在具体的实施方式中，本文所述的“氨基”是指NH2。

在本文中，“卤素”是指氟、氯、溴和碘。在优选的实施方式中，卤素是氯或氟；更优选氟。

本发明的化合物

本发明人出乎意料地发现了一系列具备广谱且优异的抗冠状病毒活性的噻唑类衍生物。这些化合物在动物实验中显示出优异的抗冠状活性。

在具体的实施方式中，本发明的化合物是式I所示化合物或其药学上可接受的盐：

式中，

R₁选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基；

R₂独立选自：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、CN、NO₂、羟基、NR^aR^b；

R^a、R^b可独立选自H或C1-C6烷基

R₃选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基；

R₄选自：H、卤素；

m为0～4的整数；

n为0～5的整数。

在优选的实施方式中，在优选的实施方式中，本发明的化合物如式II所示：

式中，

R₅和R₆独立选自：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、羟基、NH₂；

R₇、R₈和R₉独立选自：H、卤素；

R₁和R₃如上所述。

在进一步的实施方式中，R₁选自：H、C1-C6烷基，优选C1-C3烷基；R₃选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基，优选C1-C3烷基；R₅和R₆独立选自：H、卤素，优选F，未取代的或卤素，优选F取代的C1-C3烷基；R₇和R₈独立选自：H、卤素，优选Cl；R₉是H。

在优选的实施方式中，本发明的化合物选自以下1号化合物和16号化合物：

此外，本领域技术人员基于本领域的公知常识和本发明的内容可以知晓，本发明化合物因其中所含的羧基而能形成盐或酯，进而可以形成前药。

病毒

本文所述的RNA病毒(RNA virus)是生物病毒的一种，它们的遗传物质由核糖核酸组成(RNA ribonucleic acid)，通常核酸是单链的(ssRNA single-stranded RNA)，也有双链的 (dsRNA double-stranded RNA)。

本文所用的术语“冠状病毒(Coronaviruses)”是单股正链RNA病毒，属于巢病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)正冠状病毒亚科(Orthocoronavirinae)。该病毒可以感染人、蝙蝠、猪、老鼠、牛、马、山羊、猴子等多种物种。已知感染人的冠状病毒(HCoV)有7 种，包括中东呼吸综合征相关冠状病毒(MERSr-CoV)和严重急性呼吸综合征相关冠状病毒 (SARSr-CoV)。

WHO命名为COVID-19(Corona virus Disease)的冠状病毒为β属新型冠状病毒，是第7 个可感染人的冠状病毒。目前尚无针对冠状病毒的有效疫苗和治疗药物，主要是通过防范措施控制病毒扩散，密切监控疫情，对疑似病例进行隔离观察。目前冠状病毒尚无特效治疗方法，主要采取对症支持治疗。

在上述化合物的基础上，本发明进一步提供一种用于治疗病毒，特别是RNA病毒，包括但不限于：冠状病毒，如严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERSCoV)和2019新冠病毒(COVID-19(Corona virus Disease))，埃博拉病毒、布尼亚病毒、禽流感H9N2、H1N1、H7N9、沙粒病毒、狂犬病毒、丙型肝炎HCV、乙型肝炎 HBV、人类免疫缺陷病毒HIV-1、单纯疱疹病毒HSV-1、HSV-2等感染的药物组合物，该组合物含有治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。在优选的实施方式中，本发明的化合物或药物组合物可以用于治疗严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和2019新型冠状病毒 (COVID-19(Corona virus Disease))，埃博拉病毒、发热伴血小板减少综合征病毒(sftsv)、禽流感病毒H9N2所致的感染。

本发明化合物的药学上可接受的盐的例子包括但不限于无机和有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三(羟基甲基)胺基甲烷(TRIS，胺丁三醇)和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。

虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定本发明药物组合物中每种活性成分的最佳剂量。一般情况下，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，对哺乳动物每天口服给药，药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好是每公斤口服给药约0.01到10毫克。例如，单位口服剂量可以包括约0.01到50毫克，最好是约0.1到10毫克的本发明化合物。单位剂量可给予一次或多次，每天为一片或多片，每片含有约0.1到50毫克，合宜地约0.25到10毫克的本发明化合物或其溶剂化物。

本发明的药物组合物可被配制成适合各种给药途径的制剂形式，包括但不限于被配制成用于肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药的形式，用于治疗肿瘤和其他疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。药的剂量将根据病人的年龄，健康与体重，并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。

本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类。本发明的化合物或其药物组合物可用于治疗溃疡性结肠炎。

本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制锭，溶解，或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯。

合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制剂或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠。辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸盐类，如镁硬脂酸钙，硬脂酸或聚乙二醇。如果需要，可以給锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。此类溶液可以含有阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。

所述药物组合物的给药方法包括但不限于本领域周知的各种给药方法，可根据患者的实际情况加以确定。这些方法包括但不限于肠外、皮下、静脉、肌肉、腹腔内、透皮、口腔、鞘内、颅内、鼻腔或外用途径给药。

除了本发明的化合物外，本发明的药物组合物中还可以包含其它抗病毒药物，所述其它抗病毒药物可以选自洛匹那韦、利托那韦、利巴韦林、瑞德西韦、奥司他韦、达菲、拉尼米韦、帕拉米韦和氯喹(磷酸氯喹)中的一种或多种；优选洛匹那韦、利托那韦、利巴韦林、瑞德西韦和氯喹(磷酸氯喹)中的一种或多种。在优选的实施方式中，本发明的药物组合物中可以与其它抗病毒药物联用的化合物是1号化合物或16号化合物。

本发明的优点

1.本发明首次发现了一系列具备广谱且优异的抗RNA病毒，特别是冠状病毒活性的噻唑类衍生物；

2.本发明的化合物对正常细胞的毒性较低；

3.本发明的化合物为研究和开发新一代抗RNA病毒，特别是冠状病毒药物奠定了物质基础，从而具备很重要的学术价值与现实意义。

以下结合具体实施案例对本发明的技术方案进一步描述，但以下实施例不构成对本发明的限制，所有依据本发明的原理和技术手段采用的各种施用方法，均属于本发明范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例1：化合物的制备参考

参考CN107459496A，制备了以下化合物。

实施例2活性评价

本发明化合物对2019新冠病毒(COVID-19(Corona virus Disease))、埃博拉病毒、禽流感病毒A/GuangZhou/99(H9N2)的抑制活性及其细胞毒性评价

材料与方法：化合物16(S312)和化合物1(S416)

检测方法和结果：

1、荧光定量PCR法检测抗2019新型冠状病毒的药效实验：

在Vero E6 cells(ATCC-1586)上以2019BetaCoV/Wuhan/WIV04/2019毒株(由中国科学院武汉病毒所分离)感染量MOI＝0.05感染，同时加入不同稀释浓度的药物进行共培养，药物使用DMSO进行稀释，并以DMSO稀释液作为对照。感染液为DMEM+0.2％BSA，感染48小时后，收集细胞上清，通过病毒RNA提取试剂盒(Qiagen)提取上清中的病毒RNA，通过实时定量反转录PCR(qRT-PCR)(Qiagen)检测细胞上清中病毒RNA的拷贝数，以此反映病毒的复制效率。通过Graphpad prism软件进行数据处理，求出化合物对病毒的半抑制浓度 (EC₅₀)。

2、Bright-Glo检测抗埃博拉病毒复制子药效实验

埃博拉病毒复制子系统(EBOV-NP、EBOV-VP35、EBOV-VP30、EBOV-MG、EBOV-L)

由人间传染的病原微生物名录中可知，埃博拉病毒的危害程度分类为第一类，须在BSL-4生物安全等级的实验室中操作进行，为降低生物安全风险，我们选用埃博拉病毒复制子系统进行抗病毒药效测试，该系统可完全反映埃博拉病毒复制的效率，是抗埃博拉病毒药物筛选的常用系统。埃博拉病毒复制子系统由重组表达T7启动子和荧光素酶基因的迷你基因组表达质粒MG及4个分别表达L、NP、VP35、VP30蛋白的辅助质粒组成，当该复制子系统经转染进入细胞复制后，T7 RNA聚合酶诱导T7启动子启动，进而驱动荧光素酶基因表达。复制子复制效率与荧光素酶基因表达量呈正相关，因此药物评价中可通过药物处理的细胞体系中荧光素酶基因表达量衡量复制子的复制效率，从而评价药物对埃博拉复制子的抑制程度。Bright-Glo试剂(Promega)用于荧光素酶表达量的检测。铺板数量为2×10⁴的BSRT7/5 细胞(稳定转染表达T7 RNA聚合酶基因，细胞培养液为MEM+10％FBS+1％L-Glutamine+2％ MAA+1％P/S)于白底的96孔板中，待细胞长至80％满时使用。将埃博拉病毒五质粒复制体系准备如下：

转染：将上诉体系的质粒均溶于25μL Opti-MEM无血清培养基中，记为A管；将0.72μL的Lipo 2000溶于25μL Opti-MEM无血清培养基，记为B管。将A、B两管混匀记为C 管，室温放置20min。50μL/孔，使用排枪加到处理好的96孔板中，(阴性对照使用不加 EBOV-L质粒的体系)。800rpm振摇2小时，将化合物使用Opti-MEM无血清培养基3倍稀释，8梯度，3复孔，每孔50μL加入振摇好的白底96孔板中，置于37℃、5％CO₂培养箱内中孵育24小时后每孔加入50μL的Bright-Glo试剂，避光震荡3min混匀后静置10min。置于酶标仪读数，记录冷光(Luminescence)数值，通过Graphpad prism软件进行数据处理，求出化合物对病毒的半抑制浓度EC₅₀。

3、Cell Titer-Glo检测抗可感染人的禽流感病毒药效实验

本实验基于Cell Titer-Glo试剂冷光检测方法，检测了化合物对可感染人的禽流感病毒 A/GuangZhou/99(H9N2)(病毒由国家流感中心馈赠)的抑制活性。铺板数量为2×10⁴的MDCK 细胞于白底96孔细胞培养板中，待细胞长成单层后，弃掉原培养液，同时加入50μL 20 TCID50的H9N2禽流感病毒悬液和50μL以倍比稀释后的药物溶液，每个浓度至少3个复孔，病毒感染液为DMEM+0.2％BSA+25mM HEPES+1μg/mL TPCK。同时设正常细胞对照组、病毒对照组。96孔细胞培养板置于37℃、5％CO₂培养箱内中，每天在显微镜下观察有病毒引起的CPE。当病毒对照组出现75％-100％CPE时从培养箱中取出。每孔加入25μl的试剂，避光震荡3min混匀后静置10min。置于酶标仪读数，记录冷光(Luminescence)数值。通过Graphpad prism软件进行数据处理，求出化合物对病毒的半抑制浓度IC₅₀。

4、CellTiter-Glo检测药物毒性试验(CC₅₀)

三磷酸腺苷(Adenosine Tri-Phosphate，ATP)参与生物体内多种酶促反应，是活细胞新陈代谢的一个指标，通过检测细胞体内ATP含量，可以检测出细胞的存活情况，CellTiter-Glo 活细胞检测采用萤光素酶作检测物，发光过程中萤光素酶需要ATP的参与，仅有代谢活性细胞的呼吸作用和其他生命活动过程可以产生ATP。向细胞培养基中加入等体积 CellTiter-Glo试剂，测量冷光值，其光信号和体系中ATP量成正比，而ATP又与活细胞数正相关，由此求出细胞存活的情况。铺板数量为2×10⁴的细胞于白底96孔板中，待细胞长成单层后，弃掉原培养液，将化合物用感染液(DMEM+0.2％BSA+25mM HEPES+1μg/mL TPCK)倍比稀释成不同浓度，加入96孔板中；每孔100μl，每个浓度5个复孔，其中只加 0.1mL感染液的细胞为正常对照组；置于37℃、5％CO₂培养箱72小时后从培养箱中取出使之降至室温，每孔加入25μl的CellTiter-Glo试剂，避光震荡3min混匀后静置10min，置于酶标仪读数，记录冷光(Luminescence)数值。通过Graphpad prism软件进行数据处理，求出化合物对细胞的半毒性浓度(CC₅₀)和无毒界限浓度(MNCC)；细胞存活率％＝试验孔 Luminescence值/细胞对照孔Luminescence值×100％。

5.化合物体内抗H1N1病毒和新型冠状病毒活性的测定

5.1化合物S312和S416抗A/WSN/33(H1N1)病毒药效测试

本实验基于小鼠流感病毒感染模型评估药物抗流感药效。所用小鼠为BALB/c雌鼠，6～8 周龄，体重18～22g，从北京维通利华实验动物技术有限公司购入，所有动物实验操作在 ABSL-2实验室进行。小鼠适应ABSL-2环境2-3天后进行实验，以 A/WSN/33(H1N1)2LD₅₀＝2000pfu/只的毒量对所有小鼠进行滴鼻感染。早期给药为感染钱3 小时给药，其后每天给药1次，连续14天。中晚期给药为图中标记的给药天数，从感染后第5天开始给药，连续5天或者9天。小鼠体重和存活数据使用Graphpad prism软件绘制体重变化和存活率曲线，以平均值±标准差(mean±S.E.M.)表示，应用two-way ANOVA进行统计分析。均与对照组比较，当P<0.05时认为具有统计学意义。

5.2化合物S416在hACE2转基因小鼠模型中抗新冠病毒药效测试

本实验所用小鼠为K18-hACE雄鼠，6-8周，19-28g，从江苏集萃药康生物科技有限公司购入，所有动物实验操作在ABSL-3实验室进行。小鼠适应ABSL-3环境2-3天后进行实验，将小鼠分为以下2组：模型组：Non-treatment；实验组：S416-0.5mg/kg；每组10～12 只。麻醉小鼠后，以2019新型冠状病毒2.5x 10²的毒量滴鼻感染。感染前2小时对小鼠进行腹腔注射给药，连续给药3天(图6)或者5天(图7)，每天一次；使用Graphpad prism软件绘制每组小鼠体重与生存曲线。分别在第4天和第7天时，将小鼠安乐死后取肺，研磨处理提RNA后，进行荧光定量，比较各组小鼠肺组织病毒E和N基因的拷贝数。

5.3化合物S416在仓鼠模型中抗新冠病毒药效测试

本实验所用仓鼠为叙利亚仓鼠雄鼠，6-8周，100-120g，从北京维通利华实验动物技术有限公司购入，所有动物实验操作在ABSL-3实验室进行。仓鼠适应ABSL-3环境2-3天后进行实验，将仓鼠分为以下3组：模型组：Non-treatment；实验组：416-0.25mg/kg腹腔给药(i.p.)、416-0.5mg/kg滴鼻给药(i.n.)；每组6只。麻醉仓鼠后，以2019新型冠状病毒1x 10⁷的病毒滴鼻感染。连续给药5天，每天一次；使用Graphpad prism软件绘制每组仓鼠体重与生存曲线。第7天时，将部分仓鼠安乐死后取肺，进行研磨处理提RNA后，进行荧光定量，比较各组仓鼠肺组织病毒ORF1ab和N基因的拷贝数。小鼠体重数据以平均值±标准差(mean ±S.E.M.)表示，应用two-way ANOVA进行统计分析。肺部病毒滴度使用t-test进行统计分析。均与对照组比较，当P<0.05时认为具有统计学意义。

实验结果：

表1.化合物16(S312)、化合物1(S416)对2019新型冠状病毒、Ebola复制子、人感染禽流感H9N2的抗病毒药效汇总

对上述EC50活性测定举例如下：

1.S312、S416对COVID-19(Corona virus Disease)的活性为，当S312浓度为1.55μM、 S416浓度为0.017μM时，可以在Vero E6细胞中对2019新型冠状病毒复制效率达到50％的抑制率。如图1所示。

2.S312、S416对埃博拉复制子的抑制活性为，当S312浓度为14.96μM，S416浓度为0.018μM时，可以对病毒复制效率达到50％的抑制率。如图2所示。

3.S312、S416对H9N2禽流感病毒的抑制活性为，当S312浓度为13.17μM，S416 浓度为0.020μM时，可以对病毒复制效率达到50％的抑制率。如图3所示。

实施例3系列化合物活性评价

本发明系列化合物对2019新冠病毒(COVID-19(Corona virus Disease))、埃博拉病毒、禽流感病毒A/GuangZhou/99(H9N2)的抑制活性(方法同上)

“-”表明化合物EC₅₀值待检测。

实施例4.本发明化合物与其它抗病毒药物联用的抗病毒活性评价(2019新冠病毒(COVID-19(Corona virus Disease))、埃博拉病毒、禽流感病毒A/GuangZhou/99(H9N2))(方法同上)

本发明人进一步测试了本发明化合物与现有技术的其它抗病毒药物，包括洛匹那韦、利托那韦、利巴韦林、瑞德西韦、奥司他韦、达菲、拉尼米韦、帕拉米韦和氯喹(磷酸氯喹)中的一种或多种联用情况。

结果发现，本发明化合物16(S312)、化合物1(S416)与这些抗病毒药物联用可以产生更佳的治疗效果；其中与洛匹那韦、利托那韦、利巴韦林、瑞德西韦和氯喹(磷酸氯喹)联用的治疗效果相对较佳。

实施例5本发明化合物单独使用或与其它抗病毒药物联用在小鼠感染模型中抗流感病毒的药效评价

本发明人进一步测试了本发明化合物在小鼠感染模型中抗流感病毒的药效，在小鼠感染流感病毒早期单独给药和中晚期联合给药，以验证化合物早期和中晚期抗流感的药效。

结果发现，在小鼠完全致死模型中，S312(2.5-10mg/kg)早期腹腔给药可治疗50％-100％的小鼠，S416(0.25-0.5mg/kg)早期腹腔给药可以治疗50％以上的小鼠。如图4所示。

S312(10mg/kg)中晚期腹腔给药可治疗50％的小鼠，联合奥司他韦后可治疗100％的小鼠。S416(0.5mg/kg)中晚期腹腔给药可治疗28.6％的小鼠，联合奥司他韦后可治疗42.9％以上的小鼠。如图5所示。

实施例6本发明化合物在小鼠和仓鼠感染模型中抗新冠病毒的药效评价

本发明人进一步测试了本发明化合物在小鼠和仓鼠模型中抗新冠病毒的药效，在小鼠和仓鼠感染新冠病毒早期进行给药，以验证化合物抗新冠的早期药效。

在小鼠完全致死模型中，感染后第4天，S416腹腔给药0.5mg/kg后不能显著改善病毒感染引发的体重减轻和死亡情况，但可将肺组织中病毒载量显著降低56％以上。如图6所示。感染后第7天，S416腹腔给药0.5mg/kg后虽然不能显著改善病毒感染引发的体重减轻和死亡情况，但可显著降低肺组织中病毒载量45％以上。如图7所示。

在仓鼠感染的非致死性模型中，S416给药后显著减缓病毒感染导致的体重减轻，并且显著降低肺部组织中病毒载量100倍以上。如图8所示。

讨论

以上结果可以看出，本发明系列化合物部分针对2019新冠病毒(COVID-19(Coronavirus Disease))、埃博拉病毒、禽流感病毒A/GuangZhou/99(H9N2)具备很高的抑制活性，特别是化合物16(S312)、化合物1(S416)活性高，EC₅₀达到十几nM，并且具备优异的安全性，具有很好的应用前景。特别是针对2019新冠病毒，有必要加快本发明化合物的应用研究。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。