一种四氢喹啉类化合物的抗肿瘤作用
阅读说明：本技术 一种四氢喹啉类化合物的抗肿瘤作用 (Antineoplastic effect of tetrahydroquinoline compound ) 是由 王贯 陈亿 张帅 牟一 李代萍 于 2021-11-05 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种四氢喹啉类化合物的抗恶性黑色素瘤作用,属于抗肿瘤药学技术领域。本发明解决的技术问题是发现了一种四氢喹啉类化合物具有显著的酪氨酸酶活性抑制和抗恶性黑色素瘤的作用。化合物的结构如下所示,化合物具有抗恶性黑色素瘤的作用。(The invention relates to an anti-malignant melanoma effect of tetrahydroquinoline compounds, belonging to the technical field of antitumor medicine. The technical problem to be solved by the invention is to find that the tetrahydroquinoline compound has obvious tyrosinase activity inhibition and malignant melanoma resistance. The structure of the compound is shown as follows, and the compound has the function of resisting malignant melanoma.)
技术领域
本发明涉及一种四氢喹啉类化合物的抗恶性黑色素瘤作用，属于抗肿瘤药学技术领域。
背景技术
恶性黑色素瘤是一种高度侵袭性的，由皮肤的黑素细胞表达异常而形成的肿瘤。恶行黑色素瘤是一种最普遍常见的肿瘤之一，同时也是恶性程度最高的皮肤癌之一。色素沉着是恶性黑色素瘤的一个重要特征。研究表明色素沉着与酪氨酸酶活性异常表达有着密不可分的关系。酪氨酸酶(EC 1.14.18.1)是黑色素合成中的关键限速酶之一，是一种III型含铜离子的金属蛋白酶，其活性中心包含2个铜离子和6个组氨酸，常常普遍存在于植物、动物和人体中。人体内的黑色素能保护皮肤进而免受紫外辐射、氧化应激等环境因素带来的有害影响。然而，黑色素的过量累积还会导致许多色素沉着类疾病如雀斑、老年斑、黑皮病等。因此酪氨酸酶是治疗色素沉着类疾病和恶性黑色素肿瘤的关键靶点，酪氨酸酶抑制剂可作为抗恶性黑色素瘤的候选药物。
鉴于酪氨酸酶与色素沉着类疾病及恶性黑色素肿瘤的发生与治疗有重要关系，酪氨酸酶抑制剂的研究受到了国内研究者的广泛关注。然而，目前酪氨酸酶抑制剂如曲酸、熊果苷、氢醌、壬二酸等常用于美白化妆品的有效成分，有研究表明他们大多都有一定的副作用而不能广泛应用。由此可见，寻找高效且高选择性的酪氨酸酶抑制剂在治疗色素沉着类疾病和恶性黑色素肿瘤等疾病有着重要的作用。
发明内容
本发明涉及一种四氢喹啉类化合物的抗恶性黑色素瘤作用。
本发明所述的用途，其特征在于：所述的疾病为恶性黑色素瘤。
进一步的，所述抗肿瘤药物为靶向酪氨酸酶抑制剂，能够通过抑制酪氨酸酶发挥抗恶性黑色素瘤的作用。
所述抗肿瘤药物优选为抗恶性黑色素瘤的药物。
图表说明
表1为化合物I的酪氨酸酶抑制活性测试及抗肿瘤细胞增殖活性结果。
表1.化合物I的酪氨酸酶抑制活性测试及抗肿瘤细胞增殖活性测试结果
图1为化合物浓度对酪氨酸酶的抑制活力的影响，数据以抑制率平均值表示(n＝3)。
图2为化合物对酪氨酸酶抑制的动力学实验，根据Lineweaver-Burk双倒数图判断化合物的抑制类型为非竞争性抑制。
具体实施方式
本发明的上述目的通过以下技术方案实现：
本发明所述的化合物为一种四氢喹啉类化合物，其结构如下式I所示：
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
试验例1化合物对酪氨酸酶的半抑制率试验
在0.5mL的离心管中加入总量为0.1mL的反应体系，其中50μL(10μM、30μM两个浓度)样品溶液、25μL 1mM酪氨酸酶溶液，于25℃反应20分钟，再迅速加入25μL2.5U/μl L-Tyrosine溶液，混匀，在492nm下测定5min内的光密度值(optical density，OD)变化。实验重复三次并计算抑制率。以加入50μL DMSO的磷酸缓冲液为溶剂对照，以加入75μL DMSO的磷酸缓冲液和25μL 2.5U/μl L-Tyrosine为空白对照。抑制率用以下公式计算：
抑制率％＝(ΔODvehicle-ΔODcompound)/(ΔODvehicle-ΔODblank)*100％
其中，ΔODcompound为抑制剂处理后光密度值的变化值，ΔODvehicle为溶剂对照光密度值的变化值，ΔODblank为空白对照光密度值的变化值。
在不同浓度样品溶液下测试酪氨酸酶抑制率，继而画出剂量响应曲线，即随着抑制剂浓度的变化，酪氨酸酶活性变化的曲线，根据剂量响应曲线得出化合物的IC50。结果见表1和图1。曲酸作为阳性对照药物。
从表1和图1中可以明显看出，该化合物对酪氨酸酶具有显著的较强的抑制活性，其抑制能力比曲酸好，是一种剂量依赖性的抑制作用。因此，化合物I是一种有效的酪氨酸酶抑制剂。
试验例2化合物对酪氨酸酶的抑制作用机理测试
适当选择1个不同的样品浓度(30μM)以及没加样品两个系列，改变底物L-tyrosine溶液的剂量，在1000nM、667nM、444nM、296nM、198nM、132nM、88nM、59nM和39nM多种底物浓度下分别测试酶催化初速度的ΔOD值。以L-tyrosine浓度(μmol/L)倒数1/[S]对酪氨酸酶催化活性ΔOD样的倒数1/V的相互作用作图，抑制常数(Ki)可以通过Lineweaver-Burk双倒数图计算得出。结果见图2。实验结果表明，化合物I对酪氨酸酶具有较强的抑制活性，是一种非竞争型酪氨酸酶抑制剂。
实验例3化合物对黑色素瘤细胞的抗增殖试验
采用恶性黑色素瘤细胞的抗增殖活性试验，其结果见表1。用化合物处理B16F10细胞后，测定了对恶性黑色素瘤细胞的半数抑制浓度，结果表明化合物I对恶性黑色素瘤细胞具有显著的较强的抗增殖活性。
综合以上实验表明，化合物I具在很好的酪氨酸酶抑制活性，能够发挥出很好的抗恶性黑色素瘤的作用，为肿瘤的靶向治疗提供了有力的参考，具有广阔的应用前景。
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