一种巴洛沙韦中间体的制备方法
阅读说明：本技术 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 (Preparation method of Barosavir intermediate ) 是由 寇景平 王仲清 刘诗雨 廖高鸿 周自洪 巫锡伟 于 2019-11-27 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种巴洛沙韦中间体的制备方法,属于药物化学领域。本发明提供一种巴洛沙韦中间体式E化合物和式D化合物的制备方法。式E化合物的制备方法包括以下步骤：以式A化合物为溶剂,以碱为缚酸剂,在含钯催化剂的作用下式B化合物与一氧化碳和式A化合物在加压条件下发生反应,经过后处理,得到式E化合物。式D化合物的制备方法包括以下步骤：在催化剂的存在下,在含水和可与水互溶的有机溶剂的混合溶剂中,式E化合物发生水解反应,经过后处理,得到式D化合物。本发明制备巴洛沙韦中间体的方法具有安全、反应条件温和、易于操作等优点。(The invention relates to a preparation method of a baroxavir intermediate, belonging to the field of pharmaceutical chemistry. The invention provides a preparation method of a baloxavir intermediate compound shown as a formula E and a compound shown as a formula D. The preparation method of the compound of the formula E comprises the following steps: taking a compound in a formula A as a solvent, taking alkali as an acid-binding agent, reacting a compound in a formula B with carbon monoxide and a compound in a formula A under the action of a palladium-containing catalyst under a pressurized condition, and carrying out aftertreatment to obtain a compound in a formula E. The preparation method of the compound of the formula D comprises the following steps: in the presence of a catalyst, in a mixed solvent containing water and a water-miscible organic solvent, the compound of the formula E undergoes a hydrolysis reaction, and the compound of the formula D is obtained after post-treatment. The invention prepares the BarosavirThe intermediate method has the advantages of safety, mild reaction conditions, easy operation and the like.)
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种巴洛沙韦中间体的制备方法。
背景技术
流感，全称流行性感冒，是呼吸道受传染性极高的流感病毒的急性感染后而致的一种疾病，其症状包括发烧、肌痛、精神萎靡与上呼吸道症状等。抗病毒药可用于季节性流感的预防与治疗，但仅能严格地用作疫苗接种的辅助用药，而不能替代疫苗接种。目前包括M2抑制剂(金刚胺与金刚乙胺)与神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦与扎那米韦)等药物用于流感的化学预防，有效率为70％～90％。
巴洛沙韦(Baloxavir marboxil)是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，它是由日本盐野义制药(Shionogi)研发，用于治疗甲型流感和乙型流感的药物。这项疗法的优势在于服用次数短，疗效时间长。其化学结构式如下：
目前对该化合物合成的方法公开较少，其中文献Journal of MedicinalChemistry,2013,56(6):2218-2234.与文献Organic Process Research&Development,2015,19(7):721-734.公开的一种制备巴洛沙韦中间体3,4-二氟-2-甲基苯甲酸的合成方法：该路线以化合物1为底物，经溴代，格氏试剂交换，二氧化碳加成制备3,4-二氟-2-甲基苯甲酸。该路线需要使用高活性的格氏试剂，反应安全性较差，限制了其工业应用。该反应路线如下所示：
另外，文献Journal of Heterocyclic Chemistry,27(6),1609–1616.报道了一种巴洛沙韦中间体3,4-二氟-2-甲基苯甲酸的合成方法：以化合物2为底物在-78℃下与正丁基锂反应，之后与二氧化碳加成。该方法要使用活性极高的丁基锂试剂且需要-78℃的低温环境，其反应安全性较差，设备要求较高，不利于工业放大。该反应路线如下所示：
综上所述，巴洛沙韦中间体合成的现有技术中存在以下技术问题：
(1)反应安全性较差；
(2)反应条件苛刻，设备要求高，不利于工业放大生产。
因此，研发一种安全性高、反应条件温和、设备要求不高的巴洛沙韦中间体合成方法非常有必要。
发明内容
一方面，本发明提供一种巴洛沙韦中间体式E化合物的制备方法：
该制备方法包括以下步骤，以式(A)化合物为溶剂，以碱为缚酸剂，在含钯催化剂的作用下式(B)化合物与一氧化碳和式(A)化合物在加压条件下发生反应，经过后处理，得到式(E)化合物，其中，R2的通式为CxHy或CxHyOH，x为1以上的整数，y为1以上的整数，R1选自氯、溴、碘、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、乙磺酸酯基。
在一些实施例中，所述反应的反应温度为65℃-105℃。
在一些实施例中，所述反应的反应温度为75℃-95℃。
在一些实施例中，所述反应的反应温度为85℃。
在一些实施例中，所述式A化合物选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、苯甲醇中的至少一种。
在一些实施例中，所述式A化合物的加入体积为式B化合物重量的1-100倍量体积。
在一些实施例中，所述式A化合物的加入体积为式B化合物重量的2-50倍量体积。
在一些实施例中，所述式A化合物的加入体积为式B化合物重量的5-20倍量体积。
在一些实施例中，所述碱选自三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、N,N-二异丙基乙基胺、乙醇胺、氨水、二乙胺、N-甲基吗啉、四氢吡咯、N-甲基四氢吡咯、N-甲基哌啶、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氧化钙、氧化镁、氢氧化钙、氢氧化镁中的至少一种。
在一些实施例中，所述碱与式B化合物的投料摩尔比为0.1:1-10:1。
在一些实施例中，所述碱与式B化合物的投料摩尔比为0.5:1-8:1。
在一些实施例中，所述碱与式B化合物的投料摩尔比为1:1-5:1。
在一些实施例中，所述含钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、二氯二三苯基膦钯，四三苯基膦钯、乙酸钯、二氯二苯腈钯、钯碳、氢氧化钯碳中的至少一种。
在一些实施例中，所述钯催化剂与式B化合物的投料摩尔比为0.005:1-0.1:1。
在一些实施例中，所述钯催化剂与式B化合物的投料摩尔比为0.01:1-0.05:1。
在一些实施例中，所述反应的反应压强为0.5Mpa-5Mpa。
在一些实施例中，所述反应的反应压强为1Mpa-4Mpa。
在一些实施例中，所述反应的反应压强为2Mpa-3Mpa。
在一些实施例中，所述后处理包括旋干溶剂，萃取，纯化。
另一方面，本发明还提供了一种巴洛沙韦中间体式D化合物的制备方法：
该制备方法包括以下步骤：在催化剂的存在下，在含水和可与水互溶的有机溶剂的混合溶剂中，式E化合物发生水解反应，经过后处理，得到式D化合物，其中，R2的通式为CxHy或CxHyOH，x为1以上的整数，y为1以上的整数。
在一些实施例中，所述催化剂选自氢氧化物、碱性碳酸盐、碱性氧化物中的至少一种。
在一些实施例中，所述氢氧化物选自氢氧化钠或氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化镁中的至少一种。
在一些实施例中，所述氢氧化物与式E化合物的投料摩尔比为0.5:1-6:1。
在一些实施例中，所述氢氧化物与式E化合物的投料摩尔比为1:1-5:1。
在一些实施例中，所述氢氧化物与式E化合物的投料摩尔比为1.5:1-3:1。
在一些实施例中，所述水的加入体积为式E化合物重量的0.5-40倍量体积。
在一些实施例中，所述水的加入体积为式E化合物重量的1-20倍量体积。
在一些实施例中，所述水的加入体积为式E化合物重量的2-10倍量体积。
在一些实施例中，所述水的加入体积为式E化合物重量的4-8倍量体积。
在一些实施例中，所述碱性碳酸盐选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的至少一种。
在一些实施例中，所述碱性氧化物选自氧化钙、氧化镁中的至少一种。
在一些实施例中，所述有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙醇、正丙醇、异丙醇、二恶烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的至少一种。
在一些实施例中，所述有机溶剂的加入体积为式E化合物重量的0.5-40倍量体积。
在一些实施例中，所述有机溶剂的加入体积为式E化合物重量的1-20倍量体积。
在一些实施例中，所述有机溶剂的加入体积为式E化合物重量的2-10倍量体积。
在一些实施例中，所述有机溶剂的加入体积为式E化合物重量的4-8倍量体积。
在一些实施例中，所述反应的反应温度为0℃-50℃。
在一些实施例中，所述反应的反应温度为10℃-40℃。
在一些实施例中，所述反应的反应温度为20℃-30℃。
在一些实施例中，所述后处理包括减压旋干溶剂，滴加酸调节pH使产物析出，降温搅拌析晶，过滤，水洗滤饼，烘干滤饼。
本发明的有益技术效果包括：
(1)避开了活泼的有机金属试剂(正丁基锂，格氏试剂等)使用，反应条件相对温和，安全，易于操作。
(2)该路线未使用高活性的格氏试剂，反应更安全，且第一步使用硫酸-二溴海因溴化体系，避免了使用路易斯酸在后处理时产生的大量金属盐；且通过改进溴源，避免了操作时大量的溴蒸汽对人的伤害。
(3)避免了丁基锂等活泼试剂的使用，增加了工艺的安全性，同时也避免了-78℃超低温的极端反应条件，使其工业化放大可行性大幅提高。
术语说明：
“所述式(A)化合物的加入体积为式B化合物重量的1-100倍量体积”表示每一克g式B化合物对应加入1ml-100ml所述式(A)化合物，其他倍量体积的定义与此类同。g表示克，mg表示毫克，℃表示摄氏度，h表示小时，mL表示毫升，min表示分钟，HPLC表示高效液相色谱法，pH表示酸碱度，Mpa表示兆帕，CO表示一氧化碳，Pd(dppf)Cl2表示[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，MeOH表示甲醇，TEA表示三乙胺，DIPEA表示N,N-二异丙基乙基胺，H2O表示水，THF表示四氢呋喃，KOH表示氢氧化钾，LiOH表示氢氧化锂。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
具体实施方式
实施例1式G化合物的制备
室温下向高压釜中加入式F化合物10.00g、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯0.70g、甲醇100ml、三乙胺9.77g，一氧化碳置换釜内空气3次，充压至1.0Mpa，内温85℃搅拌反应至HPLC检测无原料。冷却高压釜至室温，放去一氧化碳，旋干回收溶剂，向旋干物中加入水50ml，甲苯萃取水层20ml×3次，合并有机层，减压蒸馏纯化产品，得产品式G化合物7.93g，收率88.2％，纯度97.1％。MS:[M+1]＝187.1，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.66(m,1H),7.22(m,1H),3.85(s,3H),2.43(s,3H).
实施例2式G化合物的制备
室温下向高压釜中加入式F化合物10.00g，四三苯基膦钯0.67g，甲醇100ml，DIPEA12.48g，一氧化碳置换釜内空气3次，充压至1.0Mpa，内温85℃搅拌反应至HPLC检测无原料。冷却高压釜至室温，放去一氧化碳，旋干回收溶剂，向旋干物中加入水50ml，甲苯萃取水层20ml×3次，合并有机层，减压蒸馏纯化产品。得产品式G化合物57.69g，收率85.5％，纯度95.3％。
实施例3式G化合物的制备
室温下向高压釜中加入式F化合物10.00g，二氯二苯腈钯0.37g，甲醇80ml，N-甲基吗啉9.77g，一氧化碳置换釜内空气3次，充压至1.0Mpa，内温85℃搅拌反应至HPLC检测无原料。冷却高压釜至室温，放去一氧化碳，旋干回收溶剂，向旋干物中加入水50ml，甲苯萃取水层20ml×3次，合并有机层，减压蒸馏纯化产品。得产品式G化合物5.91g，收率65.7％，纯度92.2％。
实施例4式H化合物的制备
室温下向高压釜中加入式F化合物10.00g，四三苯基膦钯1.12g，乙醇100ml，N-甲基哌啶9.70g，一氧化碳置换釜内空气3次，充压至1.0Mpa，内温85℃搅拌反应至HPLC检测无原料。冷却高压釜至室温，放去一氧化碳，旋干回收溶剂，向旋干物中加入水50ml，甲苯萃取水层20ml×3次，合并有机层，减压蒸馏纯化产品。得产品式H化合物8.12g，收率83.9％，纯度94.2％。
实施例5式D化合物的制备
室温下反应瓶中加入氢氧化钠4.30g，水30ml，甲醇30ml，室温搅拌溶解10min后向反应液中加入式G化合物10.00g室温搅拌反应至HPLC检测无原料。减压旋去甲醇，搅拌下向水中滴加浓度为2mol/L的HCl溶液调节pH＝3，此时反应液浑浊，产品析出，10℃搅拌析晶2h，抽滤，水洗滤饼10ml×2次，烘干滤饼，得产品式D化合物9.03g，收率97.7％，纯度98.5％。MS:[M-1]＝171.0，核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.3(s,1H),7.71(m,1H),7.35(m,1H),2.48(s,3H).
实施例6式D化合物的制备
室温下反应瓶中加入氢氧化钠4.30g，水30ml，THF 30ml，室温搅拌溶解10min后向反应液中加入式G化合物10.00g室温搅拌反应至HPLC检测无原料。减压旋去THF，搅拌下向水中滴加2mol/L的HCl溶液调节pH＝3，此时反应液浑浊，产品析出，10℃搅拌析晶2h，抽滤，水洗滤饼10ml×2次，烘干滤饼。得产品式D化合物8.84g，收率95.6％，纯度98.2％。
实施例7式D化合物的制备
室温下反应瓶中加入氢氧化钾6.03g，水30ml，乙醇30ml，室温搅拌溶解10min后向反应液中加入式G化合物10.00g室温搅拌反应至HPLC检测无原料。减压旋去乙醇，搅拌下向水中滴加2mol/L的HCl溶液调节pH＝3，此时反应液浑浊，产品析出，10℃搅拌析晶2h，抽滤，水洗滤饼10ml×2次，烘干滤饼。得产品式D化合物8.88g，收率96.1％，纯度96.7％。
实施例8式D化合物的制备
室温下反应瓶中加入氢氧化锂2.60g，水30ml，二恶烷30ml，室温搅拌溶解10min后向反应液中加入式G化合物10.00g室温搅拌反应至HPLC检测无原料。减压旋去乙醇，搅拌下向水中滴加2mol/L的HCl溶液调节pH＝3，此时反应液浑浊，产品析出，10℃搅拌析晶2h，抽滤，水洗滤饼10ml*2次，烘干滤饼。得产品式D化合物8.55g，收率92.5％，纯度97.4％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。