发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种取代丁烯酰胺化合物(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐的药物组合物，该药物组合物具有良好的稳定性。

本发明的一个方面，提供一种(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐的药物组合物，其含有如下重量份比例的组份：(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐5～50份，填充剂40～120份，崩解剂2～20份，粘合剂0～6份，润滑剂0.5～5份。

所述的组分，进一步为(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰或其盐8～12份，填充剂50～100份，崩解剂4～15份，粘合剂0.3～5份，润滑剂0.3～6份。更进一步为(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐9～11份，填充剂65～90份，崩解剂5～12份，粘合剂0.5～3份，润滑剂0.5～4份。更具体的为(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐10份，填充剂65～90份，崩解剂5～12份，粘合剂0.5～3份，润滑剂0.5～4份。

所述填充剂选自碳水化合物，优选为糖类化合物，更进一步优选为糖醇。所述糖醇选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖的一种或多种，更进一步优选为甘露醇、乳糖中的一种或多种。

所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种，优选为羧甲基淀粉钠。

所述粘合剂为羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或两种，优选羟丙基纤维素。

所述润滑剂为山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或多种，优选山嵛酸甘油酯。

所述(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰的盐为药学上可接受的盐。

所述药学上可接受的盐包括经管理机构批准的常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。盐是通过离子缔合、电荷-电荷相互作用、共价键合、络合、配位等作用形成的。只要盐是药学上可接受的，则其性质不是关键性的。

所述药学可接受的盐的类型包括但不限于通过使所述化合物的游离碱形式与以下药学可接受的酸反应形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸等。

这样的盐的其他实例可参见Berge等人，J.Pharm.Sci，66，1(1977)。在一些实施方案中，使用常规方法形成盐。例如，通过在期望的温度下，通常在加热下(取决于溶剂的沸点)，将期望的溶剂或溶剂组合中的期望的化合物游离碱与期望的化学计算量的磷酸混合来制备本发明化合物的磷酸盐。在一实施方案中，在(缓慢或迅速)冷却后所述盐沉淀并结晶(即如果具有结晶性质)。另外，本文还包括本发明化合物的半盐、单盐、二盐、三盐和多盐形式。相似地，本文还包括所述化合物、其盐或半水合物、一水合物、二水合物、三水合物和多水合物形式。

在一些实施方案中，所述化合物是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或偏磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊烷丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、1，2-乙二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸盐、葡庚糖酸盐、4′4-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂基硫酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟基萘甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、粘康酸盐、丁酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、丙戊酸盐等。

在优选的实施方案中，化合物的盐是盐酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐，或其水合物，例如一水合物。具体而言，(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰马来酸盐及其一水合物是尤其适合的。

本发明所述的药物组合物，其含水量优选为5％以内，进一步优选为3％以内，更进一步优选为2％或1.5％以内，1％以内也是尤其合适的。

本发明所述的药物组合物，还进一步包括药学上可接受的辅料，包括但不限于载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、助悬剂、芳香剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或者一种或多种它们的组合。所述药物组合物有助于将所述化合物给药至有机体。

本发明所述的药物组合物可进一步制成药物制剂以方便患者给药，所述药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固体溶液剂、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、散剂、速释制剂、控释制剂、崩解(fastmelt)制剂、片剂、胶囊剂、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合型速释和控释制剂。

本发明的另一个方面，是提供所述E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)预混：将(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐和填充剂、崩解剂混合均匀；

(2)湿法制粒：加入粘合剂溶液制软材，过筛制粒，制得湿颗粒；

(3)干燥、整粒、总混：将湿颗粒干燥后过筛整粒，加入润滑剂总混，制得所述药物组合物。该药物组合物可以进一步压片制成片剂，或者进行胶囊灌装制成胶囊剂。其中，步骤(1)所述预混方式包括气流粉碎预混、过筛预混、湿法制粒机预混；步骤(2)所述粘合剂为纯化水配制，其浓度在2～10％；步骤(2)所述湿法制粒可采用湿法制粒机或流化床进行，优选流化床制粒干燥；步骤(3)所述干燥可采用鼓风干燥或流化床进行，优选流化床；干燥后颗粒水分控制在1.5％以内，优选1％以内。

本发明提供另一种所述(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)预混：将活性成分和填充剂、崩解剂混合均匀

(2)干燥、总混：干燥后粉末加入润滑剂总混。其中步骤(1)所述预粉方式包括气流粉碎预混、过筛预混、湿法制粒机预混；步骤(2)所述干燥可采用鼓风干燥进行，干燥后水分控制在3％或1.5％以内，优选1％以内。

具体而言，本发明所述药物组合物其制备过程中，先将马来酸(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐与填充剂、崩解剂混合均匀，再加入粘合剂溶液制备软材，然后制粒、干燥，控制干燥后颗粒水分在3％或1.5％以内，最后加入润滑剂总混制得所述药物组合物，该药物组合物可加入其他药学上可以接受的辅料制成药物制剂如片剂或胶囊剂。或者先将活性组份马来酸(E)-N-(3-氰基-7-乙氧基-4-(3-乙炔基苯基氨基)喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺或其盐与填充剂、崩解剂混合均匀，然后加入润滑剂总混，干燥，控制干燥后水分在3％或1.5％以内，制得所述药物组合物，该药物组合物可加入其他药学上可以接受的辅料制成药物制剂如片剂或胶囊剂。

更具体而言，本发明所述药物组合物优选的制备方法包括以下步骤：

(1)预混：将活性成分和填充剂、崩解剂混合均匀；

(2)湿法制粒：加入粘合剂溶液制软材，20～30目筛制粒；

(3)干燥、整粒、总混：将湿颗粒干燥后过0～30目筛整粒，加入润滑剂总混后制得所述药物组合物。

本发明的有益效果为：

采用本发明的药物组合物，极大地改善了物料的流动性，解决了由于原料粘性大容易粘结在容器壁造成的制备困难、成品含量低，有关物质增大的问题，同时具有质量稳定性好的优良品质。