一种左旋多巴/甜菜碱药物组合物以及应用
阅读说明：本技术 一种左旋多巴/甜菜碱药物组合物以及应用 (Levodopa/betaine pharmaceutical composition and application ) 是由 杨卓理 易斌 韩雅慧 蔡正军 苏小楠 岳玉荣 于 2020-12-16 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种左旋多巴/甜菜碱药物组合物,包括：100～500质量份的左旋多巴；1000～6000质量份的甜菜碱。本发明提供的组合物可有效协同抗帕金森病,增加卡比多巴/左旋多巴抗帕金森病疗效,克服其导致高同型半胱氨酸的缺点。该药物组合物通过高同型半胱氨酸靶点尚可有效预防和降低帕金森患者脑卒中的发生的风险；本发明提供的组合物针对如下各种具备如下特征的、高同型半胱氨酸帕金森患者,显然具备独特的益处：(1)胱硫醚β-合酶(CBS)缺乏症；(2)5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)缺乏症；(3)钴胺素辅因子代谢(cbl)缺乏症。由于本发明提供的组合物调节高半胱氨酸的机理的不同,使用甜菜碱不会受到上述各种基因多态性的局限。(The invention provides a levodopa/betaine medicine composition, which comprises the following components in part by weight: 100-500 parts by mass of levodopa; 1000-6000 parts of betaine. The composition provided by the invention can effectively cooperate with anti-Parkinson's disease, increase the curative effect of carbidopa/levodopa on anti-Parkinson's disease, and overcome the defect of high homocysteine caused by carbidopa/levodopa. The pharmaceutical composition can effectively prevent and reduce the risk of cerebral apoplexy of Parkinson patients through the homocysteine target; the composition provided by the invention is obviously beneficial to various hyperhomocysteine Parkinson patients with the following characteristics: (1) cystathionine beta-synthase (CBS) deficiency; (2)5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) deficiency; (3) deficiency of cobalamin cofactor metabolism (cbl). The use of betaine is not limited by the various genetic polymorphisms described above, due to the differences in the mechanism by which the compositions provided by the present invention modulate homocysteine.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种左旋多巴/甜菜碱药物组合物以及应用。
背景技术
帕金森病(PD)是一种多发生于老年人的神经系统退行性疾病，由脑内缺失多巴胺而引发，以运动障碍为主要表现。其主要病理特征为：大脑黑质和基底核等处的多巴胺能神经元进行性退化和丢失，导致多巴胺递质生成障碍，引起多巴胺与胆碱能系统不平衡，出现神经系统退化。患者脑内多巴胺能神经元变性缺失通常已达50％～70％以上。
帕金森病常规治疗方法为直接补充多巴胺，左旋多巴是治疗帕金森病最有效的药物之一。左旋多巴可以单用，也可以和苄丝肼或卡比多巴组成复方制剂。
在此类左旋多巴类制剂应用中的一个问题是：越来越多的研究表明，使用多巴制剂的帕金森病患者，会出现血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平升高。这种Hcy升高，与左旋多巴口服后的代谢途径相关：
(1)左旋多巴的治疗与高同型半胱氨酸血症
左旋多巴是目前治疗PD最有效的药物。当左旋多巴进入人体后，可以通过血脑屏障进入中枢神经系统，在脱羧酶的作用下转化为黑质多巴胺，起到改善PD患者症状的作用。
近年来，研究发现长期使用左旋多巴会产生一系列不良反应，高同型半胱氨酸血症就是其中之一。
例如Yasui等发现，20例日本籍帕金森病患者进行研究，发现给予左旋多巴治疗后较治疗前血浆同型半胱氨酸水平明显升高。Miller等研究者发现，左旋多巴治疗患者较非左旋多巴治疗患者血浆同型半胱氨酸水平较高。
口服左旋多巴后同型半胱氨酸升高的机理可能是：左旋多巴口服后被儿茶酚－O－甲基转移酶甲基化为3－O－甲基多巴，此反应过程中，所需甲基由S腺苷蛋氨酸所提供，S腺苷蛋氨酸去甲基化生成S腺苷同型半胱氨酸，而S腺苷同型半胱氨酸进一步脱去腺苷，最终生成同型半胱氨酸。所以长期使用左旋多巴会导致代谢途径中更多的同型半胱氨酸生成，体内血浆同型半胱氨酸水平明显升高，出现高同型半胱氨酸血症。
一项PD大鼠模型的实验结果显示，小剂量左旋多巴治疗PD大鼠，对其学习、记忆能力并无明显影响；随剂量增加、应用时间延长，PD大鼠的学习、记忆能力逐渐下降。推测小剂量使用左旋多巴，Hcy的生成与清除尚可维持在平衡状态，当大剂量使用左旋多巴时会打破这种平衡，使Hcy在体内蓄积，使淀粉样蛋白斑块增多、海马区乙酰胆碱酯酶活力受到抑制，进一步加重PD患者的症状。
另一项PD大鼠模型实验结果显示，左旋多巴治疗PD大鼠会使其Hcy的释放增加，过多的Hcy会通过N-甲基-D-天冬氨酸受体介导的细胞外信号调节激酶信号通路损伤神经元，从而引起一系列神经系统症状。
Mancini等将150例PD患者分为3组并分别予以肠内输注左旋多巴、口服左旋多巴、其他多巴胺能(多巴胺受体激动剂)治疗，发现PD患者治疗后血浆Hcy水平均明显升高。一项荟萃分析结果显示，使用左旋多巴治疗的PD患者血浆Hcy水平均明显高于健康对照者和未使用左旋多巴治疗的PD患者，差异均有统计学意义；未使用左旋多巴治疗的PD患者与健康对照者比较，差异无统计学意义。这说明左旋多巴会使PD患者血浆Hcy水平升高。
(2)高同型半胱氨酸血症对PD患者的损伤
同型半胱氨酸也是帕金森疾病的高风险因素，参与疾病的进展，其水平增加会进一步增加患者的死亡率。
关于Hcy在PD中的作用机制，主要有以下4点：
(1)促进动脉粥样硬化：包括促进炎症反应的发生、增加泡沫细胞数量等。
(2)促进氧自由基和过氧化氢生成：包括直接损伤血管内皮细胞、促使血管活性物质异常分泌、增加血管内皮细胞的促凝作用等。
(3)诱导神经元凋亡：通过激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体来发挥神经毒性反应。
(4)影响神经传导功能：抑制神经网络的活动。曹雄彬等根据病情进展情况将PD患者分为早、中、晚期，分别与健康人进行比较，结果显示PD患者血浆Hcy水平高于健康人，差异有统计学意义；中、晚期患者血浆Hcy水平较高；这说明Hcy水平与PD病程有关，病程越长则血浆Hcy水平越高。分析原因，可能是PD患者病程越长，大脑纹状体中黑质多巴胺能神经元受损越严重，使得病情更为严重例。
故加强对左旋多巴治疗帕金森病患者时同型半胱氨酸水平变化的监测，降低同型半胱氨酸血症对帕金森病患者的不良风险，是十分必要的。
正常血浆Hcy浓度有赖于其在细胞内来路和去路的动态平衡，任何导致其代谢所需酶或辅因子缺陷以及代谢底物异常的因素均可影响Hcy浓度。同型半胱氨酸在体内代谢一共有三种途径：
Hcy在二甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的作用下，以维生素B12为辅因子，以甲基四氢叶酸为甲基供体，甲基化生成蛋氨酸。
Hcy与丝氨酸在胱硫醚-β合成酶(CBS)催化下，以维生素B6为辅因子，生成胱硫醚。
Hcy以甜菜碱为甲基的供体，在甜菜碱Hcy甲基转化酶参与下合成蛋氨酸及二甲基甘氨酸。这一过程主要在肝脏和肾脏内进行。
从同型半胱氨酸的代谢途径分析：适当补充甜菜碱、叶酸类、维生素B类化合物，都可能对高同型半胱氨酸血症的有效调节。
CN103127116A公开了一种卡比多巴-左旋多巴-叶酸类化合物的药物组合物及其用途，包括剂量为的10～60mg卡比多巴，剂量为的100～300mg左旋多巴，剂量为0.2～1.6mg的叶酸类化合物和药剂学上可接受的载体。叶酸类化合物为叶酸、亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙中的一种或一种以上。该药物组合物通过多靶点协同作用，增强了抗帕金森病的疗效，改善了患者的生存质量；该药物组合物通过高同型半胱氨酸(Hcy)靶点尚可有效预防和降低帕金森病患者脑卒中的发生风险；另外还可以使患者服药方便。
CN111514126A公开了一种通过综合矫正代谢紊乱来防治高同型半胱氨酸血症的复合配方，成分包括：甜菜碱(300-1000mg/d)、葡萄糖酸钙(500-2000mg/d)、叶酸(10-40mg/d)、维生素B2(5-15mg/d)、维生素B6(5-15mg/d)、维生素B12(20-80μg/d)和α-生育酚(10-50mg/d)。综合了对症和对因防治，在对症方面，通过缓解ROS损伤和血管内皮细胞活力下降来消除当下机体的高Hcy状态的靶点损伤；对因方面，通过全面矫正叶酸代谢紊乱涉及的五大生化通路，达到快速降低血Hcy水平的目的。
治疗高半胱氨酸血症，可以通过几种不同的组合方式例如：用维生素B6，或维生素B12和叶酸提高残留的酶活性，减少低蛋氨酸饮食(CBS缺乏症)影响的代谢途径的负荷。
而使用甜菜碱，治疗的目的是通过使S-腺苷甲硫氨酸(SAH)和S-腺苷同型半胱氨酸(SAM)的浓度正常化，来减少高半胱氨酸的积累，将高半胱氨酸重新甲基化为蛋氨酸。
叶酸类补充剂的效果，可能受到同型半胱氨酸代谢途径中酶相关基因多态性或其活性受损。
这些影响包括Hcy代谢过程中几种关键酶基因突变，例如：
编码亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因多态性；或参与VitBl2甲基化合成酶缺陷；或CBS合成的基因多态性缺陷，
例如，目前研究最多的5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)异常。
MTHFR是叶酸生物转化的关键限速酶，MTHFR存在基因多态性特征，存在较多基因位点变异。研究较多的是MTHFRC667T的基因多态性。C667T位点多态性使MTHFR编码蛋白质的第222个氨基酸由丙氨酸(甜菜碱)变为缬氨酸(Val)，该位点的变异导致酶活性和热稳定性下降。在中国人群中从南到北C667T位点变异增高，如在海南省为24.1％，中部广东省、四川省、云南省和江苏省为28.5％～43.5％；再往北的陕西省、天津市和河南省为54.5％～60.2％，最北的是山东省63.1％。A1298C位点变异刚相反，海南25.7％，中部的江苏省、湖北省、四川省为17.8％～20.7％，再向北到山东省为13.1％。
合成叶酸是一个前药，口服后需要经过二氢叶酸还原酶、四氢叶酸还原酶、5，10-亚甲基叶酸还原酶生物转化为5-甲基四氢叶酸才具有辅酶的功能。编码亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因多态性会导致其酶活性降低，影响口服叶酸补充的效果。
亚甲基四氢叶酸还原酶的多态性，在帕金森患者中，被证明是高发的。
因此，由于调节高半胱氨酸的机理，这些叶酸类、维生素B类化合物治疗药物会受到各种基因多态性的局限。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种左旋多巴/甜菜碱药物组合物以及应用，本发明提供的左旋多巴/甜菜碱药物组合物能够有效降低使用左旋多巴后出现高同型半胱氨酸血症。
本发明提供了一种左旋多巴/甜菜碱药物组合物，包括：
100～500质量份的左旋多巴；
1000～6000质量份的甜菜碱。
优选的，所述组合物还包括：
10～50质量份的卡比多巴。
优选的，包括：
300质量份的左旋多巴；
30质量份的卡比多巴；
3500质量份的甜菜碱。
本发明还提供了一种上述组合物在制备治疗和预防伴随高同型半胱氨酸特征的帕金森病药物中的应用。
优选的，所述高同型半胱氨酸血症为使用左旋多巴后出现的高同型半胱氨酸血症。
本发明还提供了一种上述组合物在制备治疗和预防帕金森病的药物中的应用。
优选的，患有所述帕金森病的患者为高同型半胱氨酸帕金森患者并且伴随有以下缺乏症中的一种或以上：
(1)胱硫醚β-合酶(CBS)缺乏症；
(2)5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)缺乏症；
(3)钴胺素辅因子代谢(cbl)缺乏症。
本发明还提供了一种上述组合物在制备治疗、预防和减轻帕金森患者脑卒中的药物中的应用。
优选的，所述药物包括权利要求1～3任意一项所述的组合物和药剂学可接受的载体。
优选的，所述药物的剂型选自片剂、普通胶囊、软胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊或口服液。
与现有技术相比，本发明提供了一种左旋多巴/甜菜碱药物组合物，包括：100～500质量份的左旋多巴；1000～6000质量份的甜菜碱。本发明提供的组合物可有效协同抗帕金森病，增加卡比多巴/左旋多巴抗帕金森病疗效，克服其药效作用低下的缺点。该药物组合物通过高同型半胱氨酸(Hcy)靶点尚可有效预防和降低帕金森患者脑卒中的发生的风险；本发明提供的组合物针对如下各种具备如下特征的、高同型半胱氨酸帕金森患者，显然具备独特的益处：(1)胱硫醚β-合酶(CBS)缺乏症；(2)5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)缺乏症；(3)钴胺素辅因子代谢(cbl)缺乏症。由于本发明提供的组合物调节高半胱氨酸的机理的不同，使用甜菜碱不会受到上述各种基因多态性的局限。
具体实施方式
本发明提供了一种左旋多巴/甜菜碱药物组合物，包括：
100～500质量份的左旋多巴；
1000～6000质量份的甜菜碱。
本发明提供的左旋多巴/甜菜碱药物组合物包括100～500质量份的左旋多巴，优选为100、200、300、400、500，或100～500质量份之间的任意值。
本发明提供的左旋多巴/甜菜碱药物组合物包括1000～6000质量份的甜菜碱，优选为1000、2000、3500、4000、5000、6000，或1000～6000质量份之间的任意值。
优选的，本发明提供的药物组合物还包括：
10～50质量份的卡比多巴。
本发明提供的左旋多巴/甜菜碱药物组合物包括10～50质量份的卡比多巴，优选为10、20、30、40、50，或10～50质量份之间的任意值。
在本发明的一些具体实施方式中，所述左旋多巴/甜菜碱药物组合物包括：
100～500质量份的左旋多巴；
1000～6000质量份的甜菜碱。
在本发明的一些具体实施方式中，所述左旋多巴/甜菜碱药物组合物还包括：
10～50质量份的卡比多巴。
在本发明的一些具体实施方式中，所述左旋多巴/甜菜碱药物组合物包括：
300质量份的左旋多巴；
30质量份的卡比多巴；
3500质量份的甜菜碱。
在本发明的一些具体实施方式中，所述左旋多巴/甜菜碱药物组合物包括：
100质量份的左旋多巴；
10质量份的卡比多巴；
1000质量份的甜菜碱。
在本发明的一些具体实施方式中，所述左旋多巴/甜菜碱药物组合物包括：
500质量份的左旋多巴；
50质量份的卡比多巴；
6000质量份的甜菜碱。
在本发明的一些具体实施方式中，所述左旋多巴/甜菜碱药物组合物包括：
200质量份的左旋多巴；
2000质量份的甜菜碱。
本发明还提供了一种组合物在制备治疗和预防伴随高同型半胱氨酸特征的帕金森病药物中的应用。
其中，所述高同型半胱氨酸血症为使用左旋多巴后出现的高同型半胱氨酸血症。
本发明还提供了一种上述组合物在制备治疗和预防抗帕金森病的药物中的应用。
其中，患有所述帕金森病的患者为高同型半胱氨酸帕金森患者并且伴随有以下缺乏症中的一种或以上：
(1)胱硫醚β-合酶(CBS)缺乏症；
(2)5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)缺乏症；
(3)钴胺素辅因子代谢(cbl)缺乏症。
本发明还提供了一种上述组合物在制备预防和降低帕金森患者脑卒中的药物中的应用。
其中，治疗和预防伴随高同型半胱氨酸特征的帕金森病的药物、治疗和预防帕金森病的药物或治疗、预防和减轻帕金森患者脑卒中的药物的剂型选自片剂、普通胶囊、软胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊或口服液。
在本发明中，所述药物包括上述组合物和药剂学可接受的载体。
当所述药物的剂型为片剂时，所述药剂学可接受的载体为本领域技术人员公知的载体类型。其中，所述载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物。
当所述药物的剂型为缓释片剂时，所述载体包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料。
其中，所述起缓释作用的辅料为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐、其它起缓释作用的辅料中的一种或多种。作为优选，所述羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品。所述聚丙烯酸树脂类采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物，如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。
所述辅料为致孔剂、粘合剂、润滑剂、乳化剂、膜材料、溶剂或其它辅料中的一种或多种。所述致孔剂选自蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种；所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素中的一种或多种；所述润湿剂选自水、无水乙醇或乙醇-水溶液；所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡中的一种或多种；所述增溶剂选自酒石酸、柠檬酸中的一种或多种；乳化剂选自span80/span85；所述膜材料选自聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素等；发泡剂可采用碱式碳酸镁、碳酸氢钠中的一种或多种；所述助漂剂可采用十六醇、十八醇、蜂蜡中的一种或多种；溶剂可采用乙醇和/或水。
当所述药物的剂型为控释片剂时，所述载体为起控释作用的辅料。在本发明中，所述辅料可以具体为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂和溶剂中的一种或多种。其中，所述药物载体、膨胀材料选自聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、山嵛酸甘油酯类中的一种或多种；助渗剂选自氯化钠、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖中的一种或多种；增溶剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆中的一种或多种；粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素中的一种或多种；润湿剂选自水、无水乙醇或乙醇-水溶液；润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡中的一种或多种；着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄中的一种或多种；致孔剂选自蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种；膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素中的一种或多种；溶剂选自丙酮、无水乙醇、乙醇水溶液、水中的一种或多种。在本发明的一些具体实施方式中，所述辅料选自聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、氯化钠、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、醋酸纤维素中的一种或多种。
当所述药物的剂型为舌下含片、口腔速崩片或分散片时，所述载体选自赋形剂和辅料。所述的赋形剂和辅料选自低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、乳糖中的一种或多种。
当所述药物的剂型为肠溶片或肠溶胶囊时，所述载体包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料选自淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠中的一种或多种。
所述肠溶片或肠溶胶囊的肠溶包衣材料包括虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素中的一种或多种，以及增塑剂与致孔剂等多种药剂学辅料。其中，所述增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯中的一种或多种；所述致孔剂选自PEG6000。
当所述药物的剂型为延迟释放片或定时(位)释放片时，所述载体包括赋形剂和辅料。所述的赋形剂和辅料选自淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物。
所述的起延迟释放或定时(位)释放的包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000等)等多种药剂学辅料。
当所述药物的剂型为缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊时，所述载体包括赋形剂和辅料，所述赋形剂和辅料选自淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物。
所述缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊的包衣材料包括虫胶、醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯、单硬脂酸甘油酯。其中，所述丙烯酸树脂类优选Eudragit系列树脂。
所述载体还包括增塑剂和致孔剂中的一种或多种。所述增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯中的一种或多种。所述致孔剂优选为PEG6000。
当所述药物的剂型为颗粒剂或口服液时，所述颗粒剂的载体包括稀释剂、崩解剂、粘合剂中的一种或多种。所述稀释剂淀粉、蔗糖或乳糖，所述崩解剂选自淀粉、纤维素衍生物中的一种或多种。所述粘合剂选自水。
本发明对上述剂型的药物的制备方法并没有特殊限制，本领域技术人员公知的方法即可。
在本发明的一些具体实施方式中，所述剂型为片剂时，制备方法包括如下制备步骤：
(1)将左旋多巴和甜菜碱过100目筛，备用。
(2)将左旋多巴和甜菜碱、淀粉、微晶纤维素，羧甲基淀粉钠(CMS-Na)和硬脂酸镁按照处方量称取；
(3)混合：将左旋多巴、甜菜碱和微晶纤维素进行分散后，加入湿法制粒机内，再加入淀粉和CMS-Na。搅拌3～5rpm，优选为4rpm，切刀20～40rpm，优选为30rpm，时间4～8min，优选为6min；
(4)制软材：以聚维酮K30溶液为粘合剂进行制粒，搅拌4～6rpm优选为5rpm，切刀30～50rpm，优选为40rpm，时间2～5min，优选为3min；
(5)制粒：软材过筛整粒，优选采用24目筛网；
(6)干燥：将湿颗粒在沸腾床，于45～70℃进行干燥，干燥至水分1.0％～3.0％，然后过20目筛网整粒。
(7)总混：将硬脂酸镁采用混合机混合，转速13rpm，混合时间5～10min，优选为8min；
(8)压片：用Φ8圆形浅凹压片，硬度5-11kg。
(9)内包：采购PVC进行铝塑包装。
在本发明的一些具体实施方式中，当所述组合物中包括卡比多巴时，所述剂型为片剂时，制备方法包括如下制备步骤：
(1)将左旋多巴、卡比多巴和甜菜碱过100目筛，备用。
(2)将左旋多巴、卡比多巴和甜菜碱、淀粉、微晶纤维素，羧甲基淀粉钠(CMS-Na)和硬脂酸镁按照处方量称取；
(3)混合：将左旋多巴、卡比多巴、甜菜碱和微晶纤维素进行分散后，加入湿法制粒机内，再加入淀粉和CMS-Na。搅拌3～5rpm，优选为4rpm，切刀20～40rpm，优选为30rpm，时间4～8min，优选为6min；
(4)制软材：以聚维酮K30溶液为粘合剂进行制粒，搅拌4～6rpm优选为5rpm，切刀30～50rpm，优选为40rpm，时间2～5min，优选为3min；
(5)制粒：软材过筛整粒，优选采用24目筛网；
(6)干燥：将湿颗粒在沸腾床，于45～70℃进行干燥，干燥至水分1.0％～3.0％，然后过20目筛网整粒。
(7)总混：将硬脂酸镁采用混合机混合，转速13rpm，混合时间5～10min，优选为8min；
(8)压片：用Φ8圆形浅凹压片，硬度5-11kg。
(9)内包：采购PVC进行铝塑包装。
本发明提供的组合物可有效协同抗帕金森病，增加卡比多巴/左旋多巴抗帕金森病疗效，克服其药效作用低下的缺点。该药物组合物通过高同型半胱氨酸(Hcy)靶点尚可有效预防和降低帕金森患者脑卒中的发生的风险；本发明提供的组合物针对如下各种具备如下特征的、高同型半胱氨酸帕金森患者，显然具备独特的益处：(1)胱硫醚β-合酶(CBS)缺乏症；(2)5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)缺乏症；(3)钴胺素辅因子代谢(cbl)缺乏症。由于本发明提供的组合物调节高半胱氨酸的机理的不同，使用甜菜碱不会受到上述各种基因多态性的局限。另外，本发明提供的组合物还可以使患者服药方便。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的左旋多巴/甜菜碱药物组合物以及应用进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1～4
1、所述药物组合物配方见表1
表1
2、制备方法
分别按照实施例1-4各组分的质量份数，混合均匀后即得组合物。
测试例1：
(验证甜菜碱对PD小鼠模型Hcy的降低作用)
大鼠模型制备与分组：
成年雄性SPF级大鼠共70只，使用普通饲料喂养一周，作为环境适应期。
MPTP是PD研究中常用的神经毒素，可选择性损伤多巴胺能神经元并诱导动物的PD样行为。
PD大鼠模型的制备：采用30mg/kg的MPTP溶解于0.5ml生理盐水中，采用腹腔注射的方式，连续注射10天。10天后进行行为学观察：出现震颤、尾僵及过伸、竖毛、活动迟缓、动作减少、易激怒等现象的视为成PD大鼠模型。
将成功PD模型大鼠编号后随机平均分组，共6组，每组10只：空白对照组、L-dopa组、实施例1-4组。
用药方法：
L-dopa组：将L-dopa原料粉(100mg/kg，bw)溶于3ml生理盐水中，采用腹腔注射。
空白对照组：每天采用3ml空白生理盐水灌胃；
实施例1-4组：将实施例1-4组组合物，按照左旋多巴剂量为100mg/(kg.d)分别溶于3ml生理盐水中，直接灌胃大鼠；
实施用药共计8周。
末次给药后24h，尾静脉取血，离心分离血清，采用循环酶法检测高同型半胱氨酸含量以及血脂四项。
血浆总Hcy检测结果L-dopa组Hcy浓度与实施例1-4组相比均有不同程度的升高，具有显著性差异(P<0.05)。实施例1-4组各时间点血浆Hcy浓度均明显低于L-dopa组，且实施例1-4组明显低于L-dopa组。
结果见表2
表2
组别
Hcy(μmol/L)
空白对照组
14.56±0.96
L-dopa组
21.65±1.28
实施例1组
13.13±1.65*
实施例2组
9.96±1.64*
实施例3组
10.83±1.29*
实施例4组
10.26±1.33*
注：与模型组比较，*P＜0.05。
测试例2：(验证甜菜碱对PD小鼠模型运动缺陷的改善作用)
方法：通过旷场实验、悬绳实验和转棒实验评估甜菜碱对PD小鼠运动缺陷的影响。
结果见表3。
表3
注：与LODPA模型组比较，*P＜0.05。
实施例5
1、片剂处方见表4。
表4
组分
含量/mg
左旋多巴
300
卡比多巴
30
甜菜碱
3500
淀粉
40
羧甲基淀粉钠
2
微晶纤维素
50
聚维酮K30
10
硬脂酸镁
2
2、片剂制备工艺：
(1)将左旋多巴、卡比多巴和甜菜碱过100目筛，备用。
(2)将卡比多巴、左旋多巴和甜菜碱、淀粉、微晶纤维素，羧甲基淀粉钠(CMS-Na)和硬脂酸镁按照处方量称取；
(3)混合：将卡比多巴、左旋多巴、甜菜碱和微晶纤维素进行分散后，加入湿法制粒机内，再加入淀粉和CMS-Na。搅拌4rpm，切刀30rpm，时间6min；
(4)制软材：以聚维酮K30溶液为粘合剂进行制粒，搅拌5rpm切刀40rpm，时间3min
(5)制粒：软材过筛整粒过24目筛网
(6)干燥：将湿颗粒在沸腾床45-70℃，干燥至水分1.0％～3.0％。过20目筛网整粒。
(7)总混：将硬脂酸镁采用混合机混合，转速13rpm，混合时间8min；
(8)压片：用Φ8圆形浅凹压片，硬度5-11kg。
(9)内包：采购PVC进行铝塑包装。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。