一种控制血糖波动的药物组合物
阅读说明：本技术 一种控制血糖波动的药物组合物 (Pharmaceutical composition for controlling blood sugar fluctuation ) 是由 谢和兵 吕伟红 顾书华 于 2020-04-02 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种控制血糖波动的药物组合物,该组合物由左卡尼汀、左卡尼汀衍生物、左卡尼汀或其衍生物的可药用盐以及及代谢调节药物、胰岛素及其类似物、磺酰脲类促泌剂、二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类衍生物促敏剂、苯茴酸类衍生物促泌剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、胰淀粉样多肽类似物中的一种或几种组成,具有控制血糖波动的作用。(The invention discloses a pharmaceutical composition for controlling blood sugar fluctuation, which consists of one or more of levocarnitine, levocarnitine derivatives, pharmaceutically acceptable salts of levocarnitine or derivatives thereof, metabolism regulating drugs, insulin and analogues thereof, sulfonylurea secretagogues, metformin, alpha-glucosidase inhibitors, thiazolidinedione derivative sensitizers, anthranilic acid derivative secretagogues, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists, dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors and amylin analogues, and has the function of controlling blood sugar fluctuation.)
技术领域
本发明涉及药物领域，具体地说，涉及一种控制血糖波动的药物组合物及其在制备防治血糖波动药物中的用途。
背景技术
众所周知，糖尿病是一组由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官慢性进行性病变、功能减退及衰竭；病情严重或应激是可发生急性严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒、高渗高血糖综合征。
前常用降血糖药物治疗高血糖疾病，但是降血糖药物尤其是胰岛素制剂和磺酰脲类及非磺酰脲类促胰岛素分泌剂常常导致血糖过度降低，引起低血糖症，血糖波动较大。低血糖症是一组多种病因引起的以血糖浓度过低，以交感神经兴奋和脑细胞缺糖为主要特点的综合征，包括药物性低血糖、饥饿性低血糖、运动性低血糖、酒精性低血糖、反应性低血糖等。反复严重低血糖发作且持续时间长的可引起不可逆转的脑损害。对于轻度到中等的低血糖，口服糖水或进食等即可缓解，但对于反应性低血糖往往不能通过进食缓解其症状，而是通过增加富含脂肪和蛋白质的食物。
血糖波动大的危害比单纯高血糖更大。有科学研究证实，人体的细胞组织在相对稳定的高血糖环境下，有一定的适应能力。但是当血糖高低起伏波动较大时，细胞组织的适应能力会更差，会导致血管内皮细胞的损伤及死亡，促使血管并发症的提前发生。临床的研究还发现，血糖反复波动容易导致治疗过程中频繁发生低血糖，使交感神经兴奋性异常增高，从而增加心脑血管疾病的发生率及死亡率。一般来说，血糖波动越大，慢性并发症的发生率就越高。
目前控制血糖波动的方法主要有联合、持续、合理用药，以及通过运动、控制和调整自己的情绪，生活的规律，加强饮食的控制，还未有专门针对性的控制血糖波动的药物上市。
发明内容
发明目的：本发明第一目的是提供一种控制血糖药物，第二目的是提供一种包含所述控制血糖药物的控制血糖药物组合物，第三目的是提供一种控制血糖药物或控制血糖药物组合物在制备控制血糖波动药物中的应用。
本发明的技术方案
本发明的控制血糖药物，包含左卡尼汀、左卡尼汀衍生物、左卡尼汀及其衍生物的可药用盐中的一种或多种，所述左卡尼汀衍生物包含甲酰左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀、丁酰左卡尼汀；所述的左卡尼汀可药用盐包含盐酸盐、溴氢酸盐、碘氢酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸缘酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、三氟乙酸盐、泛酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，其主要功能是促进脂类代谢。它既能将长链脂肪酸带进线粒体基质，并促进其氧化分解，为细胞提供能量，又能将线粒体内产生的短链脂肪酸输出。补充左卡尼汀可缓解因体内肉碱缺乏引起的脂肪代谢紊乱、骨骼肌和心肌等组织的功能障碍。临床用于防治左卡尼汀缺乏症，适用于继发性肉碱缺乏产生的一系列并发症状，临床表现如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症，以及低血压和透析中肌痉挛等。此外，左卡尼汀对机体脑、心脏、肝脏、肾脏等重要组织的缺血缺氧损伤具有显著的保护作用，在心脑血管疾病治疗领域具有广泛的应用，且不良反应少，安全性高，临床有大量用于治疗慢性肾衰竭、心肌炎、心力衰竭、心绞痛、心肌梗死、抗疲劳、提高运动耐力、抗氧化、抗癌等应用报道。
本发明的控制血糖的药物组合物，包括本发明的控制血糖药物，及代谢调节药物、胰岛素及其类似物、磺酰脲类促泌剂、二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类衍生物促敏剂、苯茴酸类衍生物促泌剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂、胰淀粉样多肽类似物中的一种或几种。
所述代谢调节药物包括曲美他嗪、盐酸曲美他嗪、长春西汀、肌酐葡萄糖、辅酶A、能量合剂、果糖二磷酸钠；所述的胰岛素类似物包括赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素；所述磺酰脲类促泌剂包括格列吡嗪、格列齐特、格列美脲；所述二甲双胍类包括二甲双胍、苯乙双胍；所述α-葡萄糖苷酶抑制剂包括糖-100、阿卡波糖、伏格列波糖；所述噻唑烷二酮类衍生物促敏剂包括罗格列酮、吡格列酮；所述苯茴酸类衍生物促泌剂包括瑞格列奈、那格列奈；所述胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂包括艾塞那肽，利拉鲁肽；所述二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂包括西格列汀，沙格列汀，维格列汀；所述胰淀粉样多肽类似物包括普兰林肽。
本发明的控制血糖药物或控制血糖药物组合物在制备控制血糖波动的药物中的用途。
所述的血糖波动包括由于胰岛素分泌或作用缺陷引起的血糖波动；手术、创伤、重症等引起的应激性血糖波动；注射胰岛素或胰岛素类似物或口服降糖药引起的血糖波动；糖尿病酮症酸中毒的血糖波动；高渗高血糖综合征的血糖波动；饥饿、运动、酒精、应激反应导致的血糖波动。
所述的药物组合物以口服给药形式、注射给药形式或局部给药形式给药。所述的口服给药形式包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服溶液剂、糖浆剂、吸入剂、喷剂；所述的注射给药形式包括冻干粉针剂、注射用混悬剂、注射用乳剂、溶液注射剂；所述局部给药形式包括气雾剂、软膏剂、洗剂、栓剂、贴剂、搽剂、滴眼剂、阴道泡腾片。
所述的药物组合物中各药物组分的用量均参照这些组分已经上市的单方制剂产品的药品使用说明书中记载的用量，也可通过有限的科学试验筛选出优选的各药物组分的重量比范围或特定的比例。
具体实施方式
：
以下实施例仅用于解释本发明，以方便专业技术人员理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：对高原缺氧引起的血糖应激性升高的影响
雄性SD大鼠72只，随机分为：平原对照组、高原对照组、左卡尼汀200mg/kg、400mg/kg、600mg/kg组，左卡尼汀600mg+曲美他嗪3mg/kg，每组12只。平原对照组大鼠正常平原环境饲养，其他组平原环境末次给药后1h，将大鼠放置于低压低氧动物实验舱内，按6m·s-1降压，升到模拟海拔6000m，舱内灌胃给药2d，给药时模拟海拔降至5000m，舱内最后12h禁水禁食，末次给药后2小时，保持模拟海拔5000m，按1.5g/kg腹腔注射10%乌拉坦进行麻醉，仰卧位固定，去毛备用。取动脉血，测定血糖、血清尿素氮和心肌损伤指标。
结果显示：大鼠在模拟海拔6000米，缺氧48小时，血糖显著升高。给药组血糖显著降低，与模型组比较有显著差异，与正常组无明显差异，从数值看与正常值接近。
此外，BUN、CK-MB、LDH均有降低趋势，提示左卡尼汀具有保护肝肾、心肌缺氧损伤的作用。
对模拟海拔6000米大鼠缺氧暴露48小时后生化指标的影响( ±s)
*P<0.05，**P<0.01 vs高原对照组
实施例2：对运动性低血糖的影响
昆明小鼠，40只，随机分为空白对照组、左卡尼汀300mg/kg组、600mg/kg组、900mg/kg组。10ml/kg灌胃给药，每天2次，连续给药7天。第6天开始至第7天，禁食12小时。小鼠末次药30 min 后，负重3%游泳30 min，休息5min后取血，测定血糖及血乳酸含量。
结果显示：小鼠空腹运动后血糖显著降低，左卡尼汀干预组相比于空白对照组，血糖显著升高，血乳酸含量显著降低。
组别
血糖(mmol/L)
血乳酸（mmol/L）
空白对照组
3.12±0.54
2.32±0.49
左卡尼汀低剂量组
5.72±0.43**
2.28±0.69
左卡尼汀中剂量组
6.01±0.55**
1.72±0.82*
左卡尼汀高剂量组
6.53±0.72**
1.62±0.23*
与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
实施例3：对高糖模型大鼠血糖波动的影响
SD大鼠30只，随机分为正常组、模型组、左卡尼汀组，每组10只。动物高糖模型制备：大鼠喂养高脂高糖饲料6 周后，禁食12 h，按30 mg /kg 剂量腹腔注射STZ。以随机血糖＞16.7 mmol /L 并稳定 1周为造模成功。左卡尼汀组给予400mg/kg灌胃给药，正常组和模型组给予同体积的生理盐水，每日1次，连续4周。
观察指标：
1、腹腔糖耐量( IPGTT) 、曲线下面积( AUCg)
按照美国的糖尿病并发症动物模型协会( AMDCC) 制定的IPGTT 操作方法进行IPGTT实验: ①大鼠测定前需严格禁食12 h，并给予充足饮水; ②测定前先用天平称取大鼠体质量; ③尾尖取血，测定快速空腹血糖; ④用25% 的葡萄糖溶液，按照2.5 g /kg 的剂量进行腹腔注射后开始计时; ⑤分别于0、30、60、120 min 时以葡萄糖氧化酶法测定血糖水平;⑥根据血糖绘制IPGTT 的实验血糖曲线图，计算GAUC。GAUC = ( G0 + G120) /2 + G30 +G60。
2、血糖波动水平
实验期间每周固定1 d 时间测体质量、断尾检测4 次快速随机血糖。计算血糖水平标准差( blood glucose SD，SDBG) 、平均血糖波动幅度( mean amplitude of glycemicexcursions，MAGE) 、最大血糖波动幅度( largest amplitude of glycemic excursions，LAGE) 、M值。
SDBG=（BG为血糖值，N为测血糖次数，μ为日内血糖平均值）。表示1日内血糖平均值的标准差。可提示血糖波动的离散度。
LAGE = 日内最大血糖值－最小血糖值。表示大鼠1 日血糖最大波动幅度。
MAGE =Σ( λ /x) ( λ 为每次血糖波动的最大值和最小值之差，x 为有效波动的次数) 。体现血糖波动水平。
M 值= Σ| 10 × LOG10( BG/5) | 3 /N ( BG 为血糖值，N 为测量血糖次数) 。表示大鼠日内血糖波动的离散度。
结果显示：与模型组比较，左卡尼汀可显著降低高糖模型大鼠IPGTT，降低AUGg水平，减少血糖波动。
1.各组大鼠IPGTT（mmol/L）结果比较
组别
0min
15min
30min
60min
120min
正常组
4.86±0.33
10.78±1.52
12.20±3.15
9.46±1.15
8.16±0.43
模型组
8.28±1.01
22.28±2.15
29.81±1.21
32.16±3.23
30.53±1.42
左卡尼汀组
8.16±0.54
16.52±1.15*
24.42±2.76*
23.15±1.23*
15.46±2.17*
与模型组比较，*P＜0.05
2．各组大鼠GAUG比较（mmol/L·min）
组别
GAUG（mmol/L·min）
正常组
34.86±3.36
模型组
98.21±11.52
左卡尼汀组
65.16±10.54*
与模型组比较，*P＜0.05
3.各组大鼠血糖波动指标
实施例4：左卡尼汀联合胰岛素对血糖达标后血糖波动的影响
收集2型糖尿病患者20例，随机分为观察组和对照组，各组10例。所有患者入院后接受健康教育和生活方式干预，统一标准营养餐。观察组予以左卡尼汀1g/d 联合胰岛素泵治疗，对照组仅予胰岛素泵治疗。根据血糖情况及时调整胰岛素用量直至血糖达标。血糖达标后采用动态血糖监测（CGMS）仪监测24小时血糖含量。
结果显示：左卡尼汀联合胰岛素相比于单独使用胰岛素，可有效减少血糖波动。
两组血糖波动指标比较
指标
对照组
观察组
MBG（mmol/L）
8.12±1.05
6.50±0.74
MAGE（mmol/L）
5.24±1.64
3.45±0.88
SDBG（mmol/L）
2.61±0.50
1.67±1.16
LAGE（mmol/L）
8.72±1.25
6.37±1.31
MODD（mmol/L）
1.76±0.43
1.01±0.41
GAUC
6.65±0.83
5.46±0.78
实施例5：乙酰左卡尼汀注射液
处方：乙酰左卡尼汀 1000g
依地酸二钠 0.5g
盐酸 适量
注射用水 加至1000ml
工艺：在制备容器中，加处方量80%的注射用水，加乙酰左卡尼汀溶解后，加入预备配置好的依地酸二钠和盐酸溶液，搅拌均匀，调节药液PH6.0~6.2，注射用水至全量，再加入0.1%活性炭脱色，用垂熔玻璃滤器与膜滤器过滤，并在氮气气流下灌封，最后于100℃流通蒸汽15min灭菌。
实施例6：复方（左卡尼汀+二甲双胍）片
处方：左卡尼汀 1000g
盐酸二甲双胍 1250g
乳糖 2000g
微晶纤维素 600g
羟丙甲纤维素 80g
干淀粉 20g
硬脂酸镁 适量
制成5000片
工艺：将左卡尼汀、盐酸二甲双胍过80目筛，与微晶纤维素、乳糖混匀，加羟丙甲纤维素制成软材，用14目筛制粒后，置70℃~80℃干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。
实施例7： 复方（左卡尼汀+盐酸曲美他嗪）片
处方：左卡尼汀 1000g
盐酸曲美他嗪 5g
乳糖 200g
淀粉 100g
10%淀粉浆 100g
交联聚维酮 20g
硬脂酸镁 15g
制成2000片
工艺：将左卡尼汀、盐酸曲美他嗪过80目筛，与淀粉、乳糖混匀，加淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，置70℃~80℃干燥后于12目筛整粒，加入交联聚维酮及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。
实施例8：复方（乙酰左卡尼汀+长春西汀+阿卡波糖）片
处方：乙酰左卡尼汀 400g
长春西汀 5g
阿卡波糖 25g
乳糖 150g
微晶纤维素 50g
10%淀粉浆 100g
干淀粉 50g
硬脂酸镁 适量
制成1000片
工艺：将左卡尼汀、长春西汀和阿卡波糖过80目筛，与微晶纤维素、乳糖混匀，加淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，置70℃~80℃干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。
实施例9：复方（左卡尼汀+罗格列酮+格列齐特）胶丸
处方：左卡尼汀 3000克
罗格列酮 10克
格列齐特 200克
明胶 800克
甘油 80克
水 1000克
鱼肝油 适量
工艺：取左卡尼汀和罗格列酮、格列齐特，加鱼肝油（在0℃左右脱去固体脂肪），溶解、混悬，作为药液待用；另取甘油与水加热至80℃，加入明胶，搅拌溶化，保温2小时，除去上浮的泡沫，过滤，加入滴丸机滴制，以液体石蜡为冷却液，收集冷凝的胶丸，用纱布拭去黏附的冷却液，在室温下吹冷风4小时，放于30℃下烘2小时，再经石油醚洗涤两次（每次3min），除去胶丸外层液体石蜡，再用95%乙醇洗涤石油醚，最后在30℃烘干约2小时，筛选，质检，包装，即得。
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