一种盐酸奈康唑组合物、其制剂和制备方法
阅读说明：本技术 一种盐酸奈康唑组合物、其制剂和制备方法 (Nalconazole hydrochloride composition, preparation and preparation method thereof ) 是由 任亚东 夏春森 欧志展 姚远航 蔡乐 刘志强 袁海成 于 2020-12-18 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种盐酸奈康唑组合物、其制剂及制备方法。所述组合物包含作为活性成分的盐酸奈康唑或其水合物,以及药用辅料；所述活性成分与药用辅料的重量比为1:(50-200)；所述药用辅料包括基质、增黏剂、乳化剂、络合剂、防腐剂、pH调节剂和溶剂中的一种或多种；所述药用辅料中至少含有聚氧乙烯烷基醚。本发明组合物中各辅料组分与活性成分盐酸奈康唑相互作用,得到的盐酸奈康唑组合物和其制剂具有优异的稳定性和用药安全性,以及良好的杀菌和抗菌性,其可用于治疗和/或预防与真菌相关的疾病(尤其是足癣),还具有抑制与真菌相关疾病复发的作用。(The invention provides a nyconazole hydrochloride composition, a preparation and a preparation method thereof. The composition comprises the nerconazole hydrochloride or hydrate thereof as an active ingredient and pharmaceutic adjuvant; the weight ratio of the active ingredient to the pharmaceutic adjuvant is 1 (50-200); the pharmaceutic adjuvant comprises one or more of a matrix, a tackifier, an emulsifier, a complexing agent, a preservative, a pH regulator and a solvent; the pharmaceutical excipients at least contain polyoxyethylene alkyl ether. The auxiliary material components in the composition interact with the active component, namely the naphthoconazole hydrochloride, so that the obtained naphthoconazole hydrochloride composition and the preparation thereof have excellent stability, medication safety and good sterilization and antibacterial properties, can be used for treating and/or preventing diseases (especially tinea pedis) related to fungi, and also have the effect of inhibiting the relapse of the diseases related to the fungi.)
技术领域
本发明属于药物组合物领域，具体涉及一种盐酸奈康唑组合物、其制剂和制备方法。
背景技术
盐酸奈康唑(CAS No.130773-02-3)，其化学名称为：(E)-1-[2-甲硫基-1-[2-(戊氧基)苯基]乙烯基]-1H-咪唑盐酸盐，具有如式I所示的结构：
盐酸奈康唑是一种新型咪唑类抗真菌药物，具有抗菌和杀菌双重功效。其抗菌谱广，对酵母样真菌、皮肤癣菌、花斑癣菌、着色真菌以及其他丝状真菌具有广谱抗菌作用。盐酸奈康唑制剂由日本SS制药公司研制开发，1993年首先在日本上市，临床用于治疗皮肤癣菌病(足癣、体癣、股癣)、皮肤念珠菌病(指趾间糜烂、间擦疹)、花斑癣。
目前，提供一种抗真菌效果好、在有效期内用药安全性和/或稳定性等特性的盐酸奈康唑药物组合物，仍受到药物研究人员广泛关注，并且需要继续深入研究。
发明内容
本发明提供一种盐酸奈康唑组合物，其包含作为活性成分的盐酸奈康唑或其水合物，以及药用辅料；所述活性成分与药用辅料的重量比为1∶(50-200)，例如1∶(70-160)，又如1∶(90-120)，示例性为1∶90、1∶95、1∶99、1∶100、1∶105、1∶110。
根据本发明，所述活性成分为盐酸奈康唑。
根据本发明，所述药用辅料可以包括基质、增黏剂、乳化剂、络合剂、防腐剂、pH调节剂和溶剂中的一种或多种。
其中，所述基质可以选自凡士林、石蜡、硅酮、羊毛脂、蜂蜡和鲸蜡等中的至少一种，例如选自白凡士林、黄凡士林、液体石蜡、固体石蜡、羊毛脂中的至少一种，示例性选自白凡士林。进一步地，所述基质与所述活性成分的质量比为(2-10)∶1，例如(3-7)∶1，示例性为3.5∶1、4∶1、5∶1、6∶1。
其中，所述增黏剂可以选自饱和脂肪酸的甘油酯、固体脂肪醇、饱和脂肪醇和饱和脂肪酸的酯、饱和烃、脂肪醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物的混合物、聚乙二醇等中的至少一种，例如可以选自饱和脂肪酸的甘油酯、固体脂肪醇中的至少一种，示例性为十八醇和/或十六醇。进一步地，所述增黏剂与所述活性成分的质量比为(2-10)∶1，例如(2.5-7)∶1，示例性为3∶1、4∶1、5∶1、6∶1。
根据本发明，所述乳化剂可以选自聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯醚、聚氧丙烯醚、环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物和多元醇脂肪酸酯等中的至少一种物质，例如选自聚氧乙烯烷基醚和多元醇脂肪酸酯中的至少一种物质，示例性选自单、双硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯十六烷基醚中的至少一种物质。
进一步地，所述乳化剂与所述活性成分的质量比为(3-35)∶1，例如(5-30)∶1，示例性为3∶1、5∶1、10∶1、11∶1、14∶1、16∶1、17.465∶1、18∶1、19∶1。进一步地，所述乳化剂可以包括第一乳化剂和第二乳化剂；例如，所述第一乳化剂与第二乳化剂的重量比为(1-6)∶1，例如(1.5-5)∶1，示例性为1.5∶1、2∶1、3∶1、3.7∶1、4∶1。例如，所述第一乳化剂为单、双硬脂酸甘油酯；所述第二乳化剂为聚氧乙烯十六烷基醚。
根据本发明，所述络合剂可以选自乙二胺四乙酸及其钠盐、以及二羧酸化合物中的至少一种；例如所述乙二胺四乙酸钠盐为乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸钙钠，所述二羧酸化合物为酒石酸或枸橼酸；示例性地，所述络合剂为乙二胺四乙酸二钠(依地酸二钠)。进一步地，所述络合剂与所述活性成分的质量比为(1-10)∶100，例如(1.5-5)∶100，示例性为1∶50。
根据本发明，所述溶剂包括水相溶剂和油相溶剂。例如，所述水相溶剂可以选自水、乙醇、乙二醇等中的至少一种，优选为水，例如纯化水。例如，所述油相溶剂为中链脂肪酸酯，优选为中链甘油三酸酯。
进一步地，所述水相溶剂与所述活性成分的质量比为(50-100)∶1，例如(60-80)∶1，示例性为70∶1、72∶1、75∶1。
进一步地，所述油相溶剂与所述活性成分的质量比为(6-20)∶1，例如(8-15)∶1，示例性为9∶1、10∶1、11∶1、12∶1。
根据发明，所述防腐剂可以选自苯甲酸及其盐类和尼泊金酯类中的至少一种，优选为尼泊金酯类防腐剂，例如为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和羟苯丁酯中的至少一种，示例性为羟苯甲酯和羟苯丁酯。进一步地，所述防腐剂与所述活性成分的质量比为(1-5)∶10，例如(2-4)∶10，示例性为1∶10、2∶10、3∶10。
根据本发明，所述pH调节剂可以选自弱碱性化合物，例如为三乙醇胺。进一步地，所述三乙醇胺与所述活性成分的质量比为(0.2-1)∶1，例如(0.3-0.6)∶1，示例性为0.4∶1、0.465∶1、0.5∶1。
根据本发明，所述药用辅料还可以任选包括芳香剂。例如，所述芳香剂可以选自天然香料和人造香料中的至少一种，例如所述天然香料为柠檬、茴香和薄荷油等中的至少一种，所述人造香料为苹果香精、桔子香精和香蕉香精等中的至少一种。
根据本发明，所述盐酸奈康唑组合物包含如下重量份的组分：盐酸奈康唑1份、凡士林2-10份，十八醇2-10份，中链甘油三酸酯6-20份，单、双硬脂酸甘油酯2-5份，聚氧乙烯十六烷基醚1-4份，防腐剂0.1-0.5份，络合剂0.01-0.05份，三乙醇胺0.2-1份和水50-100份。例如，所述盐酸奈康唑组合物包含盐酸奈康唑1份、白凡士林3-7份，十八醇2.5-7份，中链甘油三酸酯8-15份，单、双硬脂酸甘油酯2.5-4份，聚氧乙烯十六烷基醚1.5-3份，羟苯甲酯0.1-0.2份，羟苯丁酯0.1-0.3份，依地酸二钠0.02-0.04份，三乙醇胺0.3-0.6份和水60-80份。示例性的，所述盐酸奈康唑为1份时，凡士林可选为2、3、4、5、6、7、8、9、10份，聚氧乙烯十六烷基醚可选为1、2、3、4份，防腐剂可选为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5份，络合剂可选为0.01、0.02、0.03、0.04、0.05份，三乙醇胺0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1份；示例性地，所述盐酸奈康唑组合物包含盐酸奈康唑1份、白凡士林5份，十八醇4份，中链甘油三酸酯11份，单、双硬脂酸甘油酯3份，聚氧乙烯十六烷基醚2份，羟苯甲酯0.2份，羟苯丁酯0.1份，依地酸二钠0.02份，三乙醇胺0.465份和水72.215份；或者，所述盐酸奈康唑组合物包含盐酸奈康唑1份、白凡士林4份，十八醇6份，中链甘油三酸酯11份，单、双硬脂酸甘油酯3份，聚氧乙烯十六烷基醚2份，羟苯甲酯0.2份，羟苯丁酯0.1份，依地酸二钠0.02份，三乙醇胺0.465份和水72.215份。
根据本发明，所述盐酸奈康唑组合物的形态为膏体，即非流动性糊状液体。
根据本发明，所述盐酸奈康唑组合物的pH值为5-7，例如5.2-6.5，示例性为5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9。
根据本发明，所述盐酸奈康唑组合物中总杂质的含量不超过2％，例如不超过1.5％，又如不超过1.0％，优选不超过0.5％，更优选不超过0.35％，示例性地，总杂质的含量可以为0.10％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％、0.20％、0.21％、0.22％、0.23％、0.24％、0.25％、0.26％、0.27％、0.28％、0.29％、0.30％、0.31％、0.32％、0.33％、0.34％、0.35％。
根据本发明，所述盐酸奈康唑组合物中，Z异构体的含量不超过0.2％，其中，Z异构体((Z)-1-(2-(甲硫基)-1-(2-(戊氧基)苯基)乙烯基)-1H-咪唑)具有如式(II)所示的结构：
优选地，所述Z异构体在所述组合物中的含量不超过0.15％，更优选地，不超过0.12％，示例性地，所述Z异构体的含量为0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％。
本发明还提供上述盐酸奈康唑组合物在制备盐酸奈康唑制剂中的应用。例如，所述盐酸奈康唑制剂的剂型可以为外用膏剂，例如软膏剂、乳膏剂、膏药、橡皮膏、凝胶剂或者类似于软膏剂的制剂(如糊剂或涂膜剂)，优选为乳膏剂。例如，所述盐酸奈康唑制剂的包装容器不与活性组分和/或药用辅料发生理化作用，例如可以为铝质、塑料或裱背材料(如无纺布)，示例性为铝质药用乳膏管。
本发明还提供盐酸奈康唑制剂，其含有上述盐酸奈康唑组合物。其中，所述盐酸奈康唑制剂的剂型具有如上文所述的含义。其中，所述盐酸奈康唑制剂的包装容器也具有如上文所述的含义。
本发明还提供上述盐酸奈康唑组合物的制备方法，包括如下步骤：将活性成分水溶液、油相和水相混合，进行乳化反应，得到所述盐酸奈康唑组合物；
所述油相包括按上述配比混合的基质、增黏剂、乳化剂、中链甘油三酸酯和防腐剂；所述水相包括按上述配比混合的络合剂、pH调节剂防腐剂和水。
优选地，所述乳化剂具有如上文所述的含义和用量。优选为聚氧乙烯十六烷基醚和单、双硬脂酸甘油酯中的至少一种。
例如，所述盐酸奈康唑组合物的制备方法包括如下步骤：
(1)将盐酸奈康唑溶解于水中，得到活性成分溶液：
(2)将基质、增黏剂、中链甘油三酸酯、第一乳化剂、第二乳化剂和第一防腐剂混合均匀，加热至完全熔融，得到油相；
优选地，将白凡士林、十八醇、中链甘油三酸酯、单、双硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯十六烷基醚和羟苯丁酯按混合均匀，加热熔融，得到油相；
(3)将络合剂、pH调节剂、第二防腐剂和水混合均匀，加热溶解，得到水相；
优选地，将依地酸二钠、三乙醇胺、羟苯甲酯和水混合均匀，加热溶解，得到水相；
(4)所述活性成分溶液、油相和水相混合，进行乳化反应，得到所述盐酸奈康唑组合物。
根据本发明，步骤(1)中，所述盐酸奈康唑与水的重量比为1∶(1-8)，例如1∶(2-5)，示例性为1∶2.5。
根据本发明，步骤(2)中，所述加热的温度为70-80℃，例如72-78℃，示例性为73℃、75℃、77℃。
根据本发明，步骤(4)中，所述油相和水相在与所述活性成分溶液混合之前具有相同的温度，例如温度为70-80℃，例如72-78℃，示例性为73℃、75℃、77℃。
根据本发明，步骤(4)中，所述活性成分溶液、油相和水相的混合顺序为：将油相、水相和活性成分溶液依次加入乳化装置(例如真空乳化均质机)中。进一步地，可以向所述乳化装置中补加处方量1.0-2％的水，例如补加1.5％的水。
根据本发明，步骤(4)中，所述乳化反应的温度为65-75℃，例如68-73℃，示例性为66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃。所述乳化反应的时间为15-30min，例如20-25min，示例性为21min、22min、23min、24min。所述乳化反应在搅拌和均质条件下进行，优选在交替搅拌和均质条件下进行，例如搅拌2-4分钟后均质7-10分钟，停止均质，而后搅拌4-6分钟后均质7-10分钟；示例性地，搅拌3分钟后均质8分钟，停止均质，而后搅拌5分钟后均质8分钟。例如，均质速度为2000-2100r/min。
根据本发明，步骤(4)还可以包括，所述乳化反应完成后，将反应物降至室温。例如，所述室温为15-40℃，优选20-35℃。
本发明还提供所述盐酸奈康唑制剂的制备方法，包括如下步骤：将上述盐酸奈康唑组合物或由上述制备方法得到的盐酸奈康唑组合物灭菌、灌装、封尾，得到所述盐酸奈康唑制剂。
本发明还提供上述盐酸奈康唑组合物在制备药品中的应用。优选地，所述药品用于预防或治疗与真菌相关的疾病；例如，所述真菌为酵母样真菌、皮肤癣菌、花斑癣菌、着色真菌以及其他丝状真菌，例如为下述中的至少一种：光滑假丝酵母、红色毛癣菌、须癣毛癣菌、犬小孢子菌、石膏小孢子菌、絮状表皮癣菌、白色念珠菌和马拉色菌等；例如，所述与真菌相关的疾病可以为皮肤藓菌病(如足癣、体癣、股癣)、皮肤念珠菌病(如指趾间糜烂、间擦疹)、花斑藓等中至少一种。
本发明还提供上述盐酸奈康唑组合物或其制剂在预防或治疗与真菌相关的疾病中的应用。
本发明还提供上述盐酸奈康唑组合物或其制剂在抑制与真菌相关的疾病复发的应用。
本发明还提供一种预防或治疗与真菌相关的疾病的方法，包括将治疗有效量的所述药物组合物给予有需要的患者。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
术语“有效量”或者“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如下定义的疾病治疗)的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用(体外或者体内)，或者所治疗的受试者和疾病病症如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。
术语“患者”是指需要定预防或治疗与真菌相关的疾病的患者，其中患者为哺乳动物，例如选自啮齿类、牛、猪、狗、猫和灵长类动物，特别是人。
术语“有效期”意指是药品在规定的贮藏条件下质量能够符合规定要求的期限，例如36个月。
有益效果
本发明组合物中各辅料组分与活性成分盐酸奈康唑相互作用，得到的盐酸奈康唑组合物和其制剂具有优异的稳定性和用药安全性，以及良好的杀菌和抗菌性，其可用于治疗和/或预防与真菌相关的疾病(尤其是足癣)，还具有抑制与真菌相关疾病复发的作用。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1盐酸奈康唑乳膏剂
处方
活性成分：盐酸奈康唑100mg
辅料：
共计：10g。
规格：10g/0.1g。
实施例2盐酸奈康唑乳膏剂(中试)
处方
活性成分：盐酸奈康唑1.0kg
辅料：
共计：100kg；
批量：1万支。
盐酸奈康唑乳膏的生产工艺过程包括：称量、油相制备、水相制备、主药溶液制备、乳化均质、冷却、灌装、外包装等环节，其中在称量(原料)、主药溶液制备、乳化均质、冷却、灌装等生产过程需避光或使用弱红灯。具体制备过程如下：
1.称量
称取处方量的辅料、原料药，备用。
2.乳膏制备
2.1.油相制备
取处方量的中链甘油三酸酯、十八醇、羟苯丁酯、白凡士林、单、双硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯十六烷基醚加入到油相罐内加热至70-80℃，搅拌使完全熔融，作为油相。
2.2.水相制备
在水相罐中加入95％处方量纯化水，领取处方量的的羟苯甲酯、依地酸二钠和三乙醇胺，加入水相罐中，加热至70-80℃，搅拌至物料全部溶解(无色透明的液体)，作为水相。
2.3.主药溶液制备
领取处方量的盐酸奈康唑，加入3.5wt％处方量的纯化水，搅拌至溶解，备用。
2.4.乳化均质
开启真空，控制搅拌速度28-32r/min，依次将油相、水相、主药溶液抽滤到乳化罐(真空乳化均质机)中，补加处方量1.5wt％的纯化水。控制温度在65-75℃，以2000-2100r/min速度进行均质，时间控制在20-25min：搅拌3分钟后均质8分钟，停止均质，搅拌5分钟再继续均质8分钟。
2.5.冷却
通冷却水，维持搅拌，待乳化罐体内温度降至30℃后，出料。取样进行中间产品检测。
3.灌装
按装量10g/支进行灌封、封尾。
4.外包装
包装后即得成品。
其中，盐酸奈康唑的含量为按照投料时需折干折纯，原料含量超过100％时，按100％折算投料：
选取上述制备方法得到的三个批次的盐酸奈康唑乳膏剂，分别记为S1样品、S2样品和S3样品。
S1样品、S2样品和S3样品均为白色乳膏剂。
实施例3盐酸奈康唑乳膏稳定性试验
(一)加速实验
对S1-S3样品进行加速实验，实验条件：40℃±2℃，RH75％±5％。实验结果如表1-3所示。
表1.S1样品加速实验结果
表2.S2样品加速实验结果
表3.S3样品加速实验结果
结果表明：盐酸奈康唑乳膏三批中试样品S1-S3加速40℃±2℃、RH75％±5％条件下考察6个月，性状、鉴别、装量、酸度、含量、羟苯甲酯和羟苯丁酯均无明显变化，微生物限度均符合规定。S1样品Z异构体增长了0.06％，最大单杂增长了0.04％；S2样品Z异构体增长了0.04％，最大单杂增长了0.02％；S3样品Z异构体增长了0.04％，最大单杂增长了0.08％，总杂增长了0.13％，但均在限度范围内。
综上所述：盐酸奈康唑乳膏三批中试样品S1-S3受较高温度的加速条件影响，酸度在考察至6月时稍有降低，但仍在限度范围内；总杂略呈增长趋势，但在限度范围内。
(二)长期实验
对S1-S3样品进行长期实验，实验条件：25℃±2℃，RH60％±10％。实验结果如表4-6所示。
(三)中间试验
对S1-S3样品进行中间实验，实验条件：30℃±2℃，RH65％±5％。实验结果如表7-9所示。
表4-6结果表明：盐酸奈康唑乳膏三批中试样品S1-S3长期25℃±2℃、RH60％±10％条件下考察36个月，盐酸奈康唑乳膏三批中试样品S1-S3性状、鉴别、装量、含量、羟苯甲酯和羟苯丁酯、Z异构体、最大单杂及总杂均无明显变化，微生物限度均符合规定，酸度均呈下降趋势，但在限度范围内。
表7-9结果表明：盐酸奈康唑乳膏三批中试样品S1-S3中间30℃±2℃、RH65％±5％条件下考察33个月，盐酸奈康唑乳膏三批中试样品性状、鉴别、装量、含量、羟苯甲酯、羟苯丁酯、Z异构体均无明显变化，微生物限度均符合规定，S1样品最大单杂增长了0.08％；S2样品最大单杂增长了0.12％；S3样品最大单杂增长了0.14％，但均在限度范围内；酸度呈下降趋势，24月前仍在限度范围内，但至33月时下降至4.9，超出限度范围。
综上所述：盐酸奈康唑乳膏试验样品于长期条件(25℃±2℃&RH60±10％)下放置36个月，各项指标均在限度范围内，质量可控；但在中间条件下(30℃±2℃，H65±5％)放置33个月，酸度发生显著性变化，温度对本品的酸度具有一定的影响，故本品应避免长期置于高温(30℃以上)条件下，应于室温存放。
上述有关物质的检测方法如下：
照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。
(1)色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent Eclipse XDB-C18，250×4.6mm，5μm或等效柱)；以甲醇-0.05mol/L酒石酸氢钠溶液(65∶35)为流动相；等度洗脱30min；流速1.0ml/min；柱温为40℃；检测波长为286nm。
取盐酸奈康唑对照品约25mg，加流动相溶解并稀释至50ml，将此溶液置总照度(即在一定照度下光照若干小时后的照度之和)约为105Lux·hr光照下破坏后，取该溶液5ml，加0.1％羟苯丁酯乙醇溶液5ml，混匀后，精密量取10μl注入液相色谱仪，羟苯丁酯、奈康唑、Z异构体顺序流出，且分离度不小于1.5。理论板数按奈康唑峰计算不低于2000。
(2)测定法
避光操作。取乳膏剂样品约0.5g(约相当于盐酸奈康唑5mg)，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇适量(约60ml)，置70℃水浴中，振摇使盐酸奈康唑溶解，放冷，用乙醇稀释至刻度，摇匀，在冰浴中冷却1小时，取出后立即过滤，取续滤液放至室温，精密量取续滤液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸奈康唑对照品适量，精密称定，加乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含50μg的溶液，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
羟苯甲酯、羟苯丁酯：取含量测定项下的供试品溶液作为供试品溶液；分别称取羟苯甲酯和羟苯丁酯对照品适量，精密称定，加乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含羟苯甲酯10μg、羟苯丁酯5μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件测定，按外标法以峰面积计算，即得。本品含羟苯甲酯应为0.16％(g/g)～0.24％(g/g)，含羟苯丁酯应为0.08％(g/g)～0.12％(g/g)。
实施例4盐酸奈康唑乳膏临床试验
本试验共随机422例患者，其中试验组211例，对照组211例；完成试验的病例数384例，试验组191例，对照组193例；提前退出试验的病例数38例，占总入组病例的9.00％，其中试验组20例，对照组18例。
在所有完成试验的受试者中，因方案违背未纳入PPS分析的病例数37例，占总入组病例的8.77％，试验组17例，对照组20例。
根据分析数据集的定义，最终进入FAS分析的病例数422例，试验组211例，对照组211例；进入PPS分析的病例数351例，试验组177例，对照组174例；进入SS分析的病例数422例，试验组211例，对照组211例。
1.试验过程：
试验目的：以联苯苄唑乳膏为对照，评价盐酸奈康唑乳膏治疗足癣的有效性和安全性。
试验设计：本试验设计为多中心、随机、双盲、阳性药平行对照的非劣效性临床试验。
受试者例数：实际入组422例患者，进入FAS及SS的病例为422例，进入PPS的病例为351例。
适应症：足癣患者。
试验药物：
试验药：实施例1制备的盐酸奈康唑乳膏S1样品(规格10g：0.1g)。
对照药：联苯苄唑乳膏(规格10g：0.1g，商品名：美克)，拜尔医药保健有限公司生产。
给药方案：外用。每天睡前清洗患处，取适量药物均匀涂敷于患处及周边区域皮肤，覆盖全部皮损并轻轻按揉使之渗入皮肤内，连续4周。
试验周期：治疗期4周，随访期2周，试验周期共6周。
2.主要疗效分析：
(1)FAS分析显示：停药时(用药后4周)临床有效率试验组为80.09％(95％CI：(74.71,85.48))、对照组为72.04％(95％CI：(65.98,78.09))，两率差：8.05(-0.06,16.16)％，两组比较无统计学意义(P＝0.0676)。
试验组-对照组有效率之差双侧95％可信下限为-0.06＞-10％，说明试验组非劣于对照组；
(2)PPS分析显示：停药时(用药后4周)临床有效率：试验组为83.62％(95％CI：(78.16,89.07))、对照组为79.89％(95％CI：(73.93,85.84))，两率差：3.73(-4.34,11.80)％，两组比较无统计学意义(P＝0.4079)。
试验组-对照组有效率之差双侧95％可信下限为-4.34＞-10％，说明试验组非劣于对照组；
FAS和PPS结论一致，说明试验组非劣于对照组。
根据盐酸奈康唑乳膏原研药物(Atolant盐酸奈康唑乳膏)的说明书，其治疗足癣的有效率为76.1％，本次试验试验组的临床有效率更为优异。
3.次要疗效分析：
(1)停药时(用药后4周)真菌学疗效：FAS显示两组比较无统计学意义，PPS显示试验组优于对照组。
(2)停药后2周真菌学疗效：FAS和PPS均显示试验组优于对照组。
(3)停药时(用药后4周)综合疗效：FAS和PPS均显示两组比较无统计学意义。
(4)停药后2周综合疗效：FAS和PPS均显示两组比较无统计学意义。
(5)停药后2周的临床疗效：FAS和PPS均显示两组比较无统计学意义。
试验组和对照组的停药时(用药后4周)的真菌学疗效，与《足癣诊断与治疗专家共识》中的描述的60％～91％的真菌学治愈率相仿。
通过分析比较，试验组和对照组的临床疗效和综合疗效比较均无明显差异；在停药时的真菌学疗效试验组高于对照组(FAS显示两组比较无统计学意义，PPS显示两组比较有统计学意义)；停药后2周的真菌学疗效FAS和PPS均显示试验组优于对照组(P＜0.05)，说明试验组在清除真菌及抑制疾病复发方面存在优势，远期疗效有优于对照组的趋势。
4.MIC测定结果分析：
基线真菌294株MIC测定结果范围结果表明：
(1)试验药盐酸奈康唑MIC范围0.019～1.00μg/ml；均值：0.055μg/ml；MIC50＝0.030μg/ml；MIC90＝0.060μg/ml。试验药的MIC结果与文献报告、说明书的描述基本一致。
(2)阳性对照药联苯苄唑MIC范围0.030-1.0μg/ml；均值：0.083μg/ml；MIC50＝0.060μg/ml；MIC90＝0.125μg/ml。
5.安全性分析：
不良事件发生情况：试验组211例患者中有46例发生不良事件，发生率为21.80％，对照组211例患者中有59例发生不良事件，发生率为27.96％。不良反应发生情况：试验组有18例发生不良反应，发生率为8.53％，对照组有19例发生不良反应，发生率为9.00％。严重不良事件发生情况：试验组有1例发生严重不良事件，发生率为0.47％，对照组有4例发生严重不良事件，发生率为1.90％。
与药物有关的严重不良事件发生情况：试验组有0例发生严重不良事件，发生率为0.00％，对照组有0例发生严重不良事件，发生率为0.00％。
通过分析比较，试验组和对照组的不良事件和不良反应发生率比较均无统计学差异(P＞0.05)，所发生的不良反应均为乳膏制剂常有的不良反应，以给药部位反应为主，其发生率与既往研究结果相仿。
6.结论
本次临床试验二次揭盲结果为：A组为试验组，B组为对照组。
本次临床试验结果提示：本发明提供的盐酸奈康唑乳膏的临床疗效、综合疗效与已上市的疗效公认的联苯苄唑乳膏相当(停药时的FAS临床有效率，试验组为80.09％，对照组为72.04％，两率差为8.05，P＝0.0676，两组比较无统计学意义，且试验组非劣于对照组；停药时的PPS临床有效率，试验组为83.62％，对照组为79.89％，两率差为3.73％，P＝0.4079，两组比较无统计学意义，且试验组非劣于对照组。FAS和PPS结果一致)；而真菌学疗效显示盐酸奈康唑乳膏在清除真菌及抑制疾病复发方面存在优势，远期疗效有优于联苯苄唑乳膏的趋势；在不良反应发生率方面，两药亦无显著性的差异。本发明提供的盐酸奈康唑乳膏是治疗足癣有效而安全的药物，值得临床推广使用。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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