具体实施方式

为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

第一方面，本发明提供了一种FGFR4抑制剂的制剂组合物，以所述FGFR4抑制剂的制剂组合物的总质量为100％计，所述FGFR4抑制剂的制剂组合物包括如下质量百分含量的成分：

活性成分 1-15％；

药学上可接受的辅料 85％～99％；

所述活性成分为具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁代表取代或不取代的苯基或芳杂环基，R₂代表H、F、Cl、Br、MeO、CN、CONH₂，n为1或2。

具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐化合物为一种FGFR4抑制剂，具有良好的FGFR4抑制活性的能力，有助于提高药物对癌症的治疗效果、降低癌症的不良反应率和药物的靶向作用。因此以具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分的FGFR4抑制剂的制剂组合物具有良好的抗癌药物耐药性能和药物靶向作用。

进一步地，所述活性成分为下述化合物中的至少一种：

进一步地，以所述FGFR4抑制剂的制剂组合物的总质量为100％计，所述制剂组合物包括如下质量百分含量的成分：

进一步地，所述填充剂包括预胶化淀粉、微晶纤维素、淀粉和乳糖中的至少一种，填充剂可用于填充片剂的重量或体积，从而便于进行压片。

进一步地，所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的至少一种，崩解剂能使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥药物作用，同时还能起到增加制剂重量和体积的作用。

进一步地，所述粘合剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮和明胶中的至少一种，粘合剂起到连接活性成分、填充剂和崩解剂的作用，便于制粒成型。

进一步地，所述润滑剂包括硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的至少一种。

进一步地，所述FGFR4抑制剂的制剂组合物为普通片剂、分散片、咀嚼片、干混悬剂、颗粒或胶囊。本发明实施例提供的制剂组合物可以根据临床需要制成不同的剂型，如普通片剂、分散片、咀嚼片、干混悬剂、颗粒、包衣制剂或胶囊等，所述式I表示的活性成分可以根据本发明的制剂组合物的使用目的、对象以及性状等以适当的量含有。

给予本发明实施例的制剂组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。

本发明实施例的制剂组合物在药学上的有效量以及给药方法或给药手段可以由本领域技术人员根据症状的轻重程度、治疗方案、患者的年龄、体重、性别、整体的健康状态、以及患者的(遗传性)人种的背景来进行适当选择制剂组合物的制备，可以采用本领域的常规方法。例如制备普通片时，可采取直接压片法，即将各成分混合后进行压片；可以选择将全部成分制粒后进行压片；也可以选择将其中一部分成分制粒后与剩余成分混合压片。另外，还可以采用本领域常用的方法对片剂进行包衣。

进一步地，所述活性成分的制备方法包括如下步骤：

(1)中间体IV的合成：

在第一预设温度下，将具有式II结构的化合物II、具有式III结构的化合物III以及第一碱溶于第一反应溶剂中进行反应，得到具有式IV结构的中间体IV；

(2)化合物I的合成：

在第二预设温度下，将所述中间体IV、具有式V结构的化合物V、催化剂、配体以及第二碱溶于第二反应溶剂中进行反应，得到具有式I结构的化合物I。

进一步地，在步骤(1)中，所述第一碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和六甲基氨基锂中的至少一种。

进一步地，在步骤(1)中，所述第一反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。

进一步地，在步骤(1)中，所述第一预设温度为0℃～80℃，，例如反应温度可以为0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃或80℃等。

进一步地，在步骤(2)中，所述第二碱选自碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾和碳酸钾中的至少一种。

进一步地，在步骤(2)中，所述第二反应溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯中的至少一种。

进一步地，在步骤(2)中，所述催化剂选自醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯和1,1'-[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的至少一种。

进一步地，在步骤(2)中，所述配体选自1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽中的至少一种。

进一步地，在步骤(2)中，所述第二预设温度为80℃～120℃，例如反应温度可以为80℃、90℃、100℃、110℃或120℃等。

第二方面，本发明还提供了一种FGFR4抑制剂的制剂组合物的制备方法，包括如下步骤：

步骤S10，将活性成分粉碎，过第一目数的筛，得到符合粒径要求的活性成分；

步骤S20，按照配方量称取所述符合粒径要求的活性成分和药学上可接受的辅料，混合均匀，得到第一混合物；

步骤S30，将所述第一混合物压制成片或制粒，得到FGFR4抑制剂的制剂组合物。

进一步地，在步骤S30中，所述制粒为干法制粒或湿法制粒，所述第一混合物经制粒后，得到破碎的干颗粒，所述干颗粒经筛网整粒后获得第一颗粒。

进一步地，将所述第一颗粒与润滑剂混合得到第二颗粒，将所述第二颗粒分装或投入包衣机进行包衣或填充胶囊得到颗粒制剂组合物或包衣制剂组合物或胶囊制剂组合物。

进一步地，得到包衣制剂组合物中，需要采用薄膜包衣粉对所述第二颗粒进行包衣，薄膜包衣粉为各种市售薄膜包衣粉，例如卡乐康公司的欧巴代系列薄膜包衣粉。

第三方面，本发明实施例提供了根据第一方面所述的FGFR4抑制剂的制剂组合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤中的用途。

进一步地，所述肿瘤选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。

本发明开发了一种以具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分的FGFR4抑制剂的制剂组合物。该活性成分为FGFR4抑制剂，具有良好的FGFR4抑制活性的能力，有助于提高药物对癌症的治疗效果、降低癌症的不良反应率和药物的靶向作用，因此本制剂组合物具有良好的抗癌药物耐药性能和药物靶向作用。

本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。

实施例1

FGFR4抑制剂的制剂组合物包括如下质量百分含量的成分：

所述活性成分为1-(4-(3-(2,6-二氯苯基)-1-甲基脲基)吡啶-2-基)吲哚啉-6-甲酰胺，即是化合物4。

所述制备工艺包括如下步骤：

步骤S1，化合物1c的合成：

将化合物1a(37.4g，200.0mmol)、1b(37.2g，200.0mmol)、碳酸钾(41.4g，300.0mmol)溶于乙腈(500mL)中，室温反应10小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩、柱层析分离得到类白色(化合物1c)58.3g，收率为78.3％；

化合物4的合成：

将化合物1c(3.7g，10.0mmol)、化合4a(1.6g，10.0mmol)、碳酸铯(6.5g，20.0mmol)、Pd2(dba)3(458mg，0.5mmol)、Xantphos(578mg，1.0mmol)溶于DMF(50mL)，升温至100℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后加水淬灭反应，乙酸乙酯(每次50mL)两次萃取，有机层浓缩，柱层析分离得到淡黄色固体(化合物4)3.1g，收率为68.1％，ESI(+)m/z＝456.1(化合物4为活性成分)。

步骤S2，将步骤S1中得到的活性成分粉碎，过60目筛，得到符合粒径要求的活性成分。

步骤S3，按处方量称取步骤S2中得到的活性成分、填充剂、崩解剂和粘合剂投入三维混合机中混合30min，三维混合机的转速为10转/min，得到第一药物。

步骤S4，步骤S3得到的第一药物和润滑剂加入三维混合机中混合30min，三维混合机的转速为10转/min，得到第二药物。

步骤S5，将步骤S4中得到的第二药物采用旋转压片机压制，得到素片。

步骤S6，将步骤S5中得到的素片采用铝塑包装，得到FGFR4抑制剂的制剂组合物。

对实施例1得到的FGFR4抑制剂的片剂进行溶出度测试(测试条件同效果例)，测得该片剂在45min时的溶出度为96.6％。

实施例2

FGFR4抑制剂的制剂组合物包括如下质量百分含量的成分：

所述活性成分为1-(2-(6-氰基吲哚啉-1-基)吡啶-4-基)-3-(2,6-二氯苯基)-1-甲基脲，即是化合物5。

所述制备工艺包括如下步骤：

步骤S1，化合物1c的合成：

将化合物1a(37.4g，200.0mmol)、1b(37.2g，200.0mmol)、碳酸钾(41.4g，300.0mmol)溶于乙腈(500mL)中，室温反应10小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩、柱层析分离得到类白色(化合物1c)58.3g，收率为78.3％；

化合物5的合成：

将化合物1c(3.7g，10.0mmol)、化合5a(1.4g，10.0mmol)、碳酸铯(6.5g，20.0mmol)、Pd₂(dba)₃(458mg，0.5mmol)、Xantphos(578mg，1.0mmol)溶于DMF(50mL)，升温至100℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后加水淬灭反应，乙酸乙酯(每次50mL)两次萃取，有机层浓缩，柱层析分离得到淡黄色固体(化合物5)2.5g，收率为57.2％。ESI(+)m/z＝438.1(化合物5为活性成分)。

步骤S2，将步骤S1中得到的活性成分粉碎，过60目筛，得到符合粒径要求的活性成分。

步骤S3，按处方量称取步骤S2中得到的活性成分、填充剂和崩解剂，加入湿法混合制粒机中混合，得到第一混合物料。

步骤S4，采用湿法混合制粒机对步骤S3中得到的第一混合物料和粘合剂进行制粒，得到第一湿颗粒。

步骤S5，将步骤S4中得到的第一湿颗粒投入流化床干燥，流化床中进风温度为50-70℃，保持物料温度为30-40℃，得到第一药物，控制第一药物的含水质量百分比为2-4％。

步骤S6，将步骤S5中得到的第一药物和润滑剂加入三维混合机中混合30min，三维混合机的转速为10转/min，得到第二药物。

步骤S7，将步骤S6中得到的第二药物采用旋转压片机压制，得到素片。

步骤S8，将步骤S7中得到的素片和薄膜包衣粉加入高效包衣机中进行包衣，得到FGFR4抑制剂的制剂组合物。

对实施例2得到的FGFR4抑制剂的胶囊剂进行溶出度测试(测试条件同效果例)，测得该胶囊剂在45min时的溶出度为94.1％。

实施例3

FGFR4抑制剂的制剂组合物包括如下质量百分含量的成分：

所述活性成分为3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(2-(8-氟-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)吡啶-4-基)-1-甲基脲，即是化合物8。

所述制备工艺包括如下步骤：

步骤S1，化合物6b的合成：

将化合物6a(17.1g，100.0mmol)、1b(18.6g，100.0mmol)、碳酸钾(20.7g，150.0mmol)溶于乙腈(300mL)中，室温反应10小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩、柱层析分离得到类白色(化合物6b)25.4g，收率为71.1％；

化合物8的合成：

将化合物6b(3.6g，10.0mmol)、化合物8a(1.5g，10.0mmol)、碳酸铯(6.5g，20.0mmol)、Pd₂(dba)₃(458mg，0.5mmol)、Xantphos(578mg，1.0mmol)溶于DMF(50mL)，升温至100℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后加水淬灭反应，乙酸乙酯(每次50mL)两次萃取，有机层浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物8)3.1g，收率为69.8％，ESI(+)m/z＝445.1(化合物8为活性成分)。

步骤S2，将步骤S1中得到的活性成分粉碎，过60目筛，得到符合粒径要求的活性成分。

步骤S3，按处方量称取步骤S2中得到的活性成分、填充剂和崩解剂，加入高效湿法制粒机中混合，得到第二混合物料。

步骤S4，采用湿法混合制粒机对步骤S3中得到的第二混合物料和粘合剂进行制粒，得到第二湿颗粒。

步骤S5，将步骤S4中得到的第二湿颗粒投入流化床干燥，整粒，得到第一药物，控制第一药物的含水质量百分比为2-3％。

步骤S6，将步骤S5中得到的第一药物和润滑剂加入三维混合机中混合30min，三维混合机的转速为10转/min，得到第二药物。

步骤S7，将步骤S6中得到的第二药物投入胶囊填充剂机中进行灌装，得到胶囊。

步骤S8，将步骤S7中得到的胶囊采用铝塑包装，得到FGFR4抑制剂的制剂组合物。

对实施例3得到的FGFR4抑制剂的胶囊剂进行溶出度测试(测试条件同效果例)，测得该胶囊剂在45min时的溶出度为94.9％。

实施例4

FGFR4抑制剂的制剂组合物包括如下质量百分含量的成分：

所述活性成分为3-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(2-(6-氟吲哚啉-1-基)吡啶-4-基)-1-甲基脲，即是化合物12。

所述制备工艺包括如下步骤：

步骤S1，化合物11b的合成：

将化合物11a(18.8g，100.0mmol)、1b(18.6g，100.0mmol)、碳酸钾(20.7g，150.0mmol)溶于乙腈(300mL)中，室温反应10小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩、柱层析分离得到类白色(化合物11b)27.1g，收率为72.7％；

化合物12的合成：

将化合物11b(3.7g，10.0mmol)、化合2a(1.4g，10.0mmol)、碳酸铯(6.5g，20.0mmol)、Pd₂(dba)₃(458mg，0.5mmol)、Xantphos(578mg，1.0mmol)溶于DMF(50mL)，升温至100℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后加水淬灭反应，乙酸乙酯(每次50mL)两次萃取，有机层浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物12)2.6g，收率为60.3％，ESI(+)m/z＝432.1(化合物12为活性成分)。

步骤S2，将步骤S1中得到的活性成分粉碎，过60目筛，得到符合粒径要求的活性成分。

步骤S3，按处方量步骤S3中得到的活性成分、填充剂和崩解剂，加入高效湿法制粒机中混合，得到第二混合物料。

步骤S4，采用湿法混合制粒机对步骤S3中得到的第二混合物料和粘合剂进行制粒，得到第二湿颗粒。

步骤S5，将步骤S4中得到的第二湿颗粒投入流化床干燥，整粒，得到第一药物，控制第一药物的含水质量百分比为2-3％。

步骤S6，将步骤S5中得到的第一药物和润滑剂加入三维混合机中混合30min，三维混合机的转速为10转/min，得到第二药物。

步骤S7，将步骤S6中得到的第二药物投入胶囊填充剂机中进行灌装，得到胶囊。

步骤S8，将步骤S7中得到的胶囊采用铝塑包装，得到FGFR4抑制剂的制剂组合物。

实施例5

FGFR4抑制剂的制剂组合物包括如下质量百分含量的成分：

所述活性成分为3-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(2-(6-氟吲哚啉-1-基)吡啶-4-基)-1-甲基脲，即是化合物17。

所述制备工艺包括如下步骤：

化合物16b的合成：

将化合物16a(17.2g，100.0mmol)、1b(18.6g，100.0mmol)、碳酸钾(20.7g，150.0mmol)溶于乙腈(300mL)中，室温反应10小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩、柱层析分离得到类白色(化合物16b)24.5g，收率为68.4％；

化合物17的合成：

将化合物16b(3.6g，10.0mmol)、化合物7a(1.5g，10.0mmol)、碳酸铯(6.5g，20.0mmol)、Pd₂(dba)₃(458mg，0.5mmol)、Xantphos(578mg，1.0mmol)溶于DMF(50mL)，升温至100℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后加水淬灭反应，乙酸乙酯(每次50mL)两次萃取，有机层浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物17)2.9g，收率为65.2％，ESI(+)m/z＝446.1(化合物18为活性成分)。

步骤S2，将步骤S1中得到的活性成分粉碎，过80目筛，得到符合粒径要求的活性成分。

步骤S3，按处方量称取步骤S2中得到的活性成分、填充剂、崩解剂和粘合剂投入三维混合机中混合30min，三维混合机的转速为10转/min，得到第一药物。

步骤S4，步骤S3得到的第一药物和润滑剂加入三维混合机中混合30min，三维混合机的转速为10转/min，得到第二药物。

步骤S5，将步骤S4中得到的第二药物采用旋转压片机压制，得到素片。

步骤S6，将步骤S5中得到的素片采用铝塑包装，得到FGFR4抑制剂的制剂组合物。

实施例6

FGFR4抑制剂的制剂组合物包括如下质量百分含量的成分：

所述活性成分为3-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(2-(6-氟吲哚啉-1-基)吡啶-4-基)-1-甲基脲，即是化合物18。

所述制备工艺包括如下步骤：

化合物16b的合成：

将化合物16a(17.2g，100.0mmol)、1b(18.6g，100.0mmol)、碳酸钾(20.7g，150.0mmol)溶于乙腈(300mL)中，室温反应10小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩、柱层析分离得到类白色(化合物16b)24.5g，收率为68.4％；

化合物18的合成：

将化合物16b(3.6g，10.0mmol)、化合物8a(1.5g，10.0mmol)、碳酸铯(6.5g，20.0mmol)、Pd2(dba)3(458mg，0.5mmol)、Xantphos(578mg，1.0mmol)溶于DMF(50mL)，升温至100℃搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后加水淬灭反应，乙酸乙酯(每次50mL)两次萃取，有机层浓缩，柱层析分离得到类白色固体(化合物18)2.1g，收率为47.2％，ESI(+)m/z＝446.1(化合物18为活性成分)。

步骤S2，将步骤S1中得到的活性成分粉碎，过60目筛，得到符合粒径要求的活性成分。

步骤S3，按处方量称取步骤S2中得到的活性成分、填充剂和崩解剂，加入湿法混合制粒机中混合，得到第一混合物料。

步骤S4，采用湿法混合制粒机对步骤S3中得到的第一混合物料和粘合剂进行制粒，得到第一湿颗粒。

步骤S5，将步骤S4中得到的第一湿颗粒投入流化床干燥，流化床中进风温度为50-70℃，保持物料温度为30-40℃，得到第一药物，控制第一药物的含水质量百分比为2-4％。

步骤S6，将步骤S5中得到的第一药物和润滑剂加入三维混合机中混合30min，三维混合机的转速为10转/min，得到第二药物。

步骤S7，将步骤S6中得到的第二药物采用旋转压片机压制，得到素片。

步骤S8，将步骤S7中得到的素片和薄膜包衣粉加入高效包衣机中进行包衣，得到FGFR4抑制剂的制剂组合物。

效果例

分别取实施例1、实施例2、实施例3和实施例4得到的FGFR4抑制剂的制剂组合物进行溶出度测试。

测试方法：参照溶出度与释放度测定法(2020年版《中国药典》四部通则0931第一法)；

仪器：紫外分光光度计和溶出度测定仪；

溶出介质：pH为1.0盐酸溶液；溶出介质体积：500mL；转速：50转/min；

取样时间：5min、10min、15min、30min、45min。

得到下表所述检测结果：

结论：采用实施例1-4的制备方法制备出的FGFR4抑制剂的制剂组合物溶出时间为45min时，体外累积溶出度均能够达到85％以上。根据实施例1-4制剂组合物在不同时间的累积溶出度可得：采用本发明中FGFR4抑制剂的制剂组合物的配方和制备方法制备得到的FGFR4抑制剂的制剂组合物具有较好的溶出度和较快的溶出速度。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。