用于治疗hiv的衣壳抑制剂

文档序号：913529 发布日期：2021-02-26 浏览：12次 >En<

阅读说明：本技术 用于治疗hiv的衣壳抑制剂 (Capsid inhibitors for the treatment of HIV ) 是由 L·E·鲍尔 E·M·格曼 A·S·穆拉托 M·S·雷 C·W·罗维 S·P·塞勒斯 D 于 2019-07-15 设计创作，主要内容包括：本发明涉及式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗患有多重耐药性HIV感染的经历大量治疗的患者的HIV感染。(The invention relates to compounds of the formula (Ia) or (Ia)A compound of formula (Ib) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in treating HIV infection in a patient suffering from multi-drug resistant HIV infection undergoing extensive therapy.)

用于治疗HIV的衣壳抑制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年7月16日提交的美国临时申请第62/698,611号的权益，其全部内容通过引用整体合并于此。

技术领域

本公开涉及用于治疗经历大量治疗的患者(例如患有多重耐药性的HIV感染患者)的人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法。

背景技术

病毒衣壳蛋白(CA)对于HIV生命周期的多个阶段至关重要。在HIV蛋白酶处理Gag多蛋白后的病毒成熟过程中，CA自组装为成熟HIV-1病毒体的圆锥形核心特征。衣壳核中包含病毒RNA、核衣壳、逆转录酶和整合酶。无法产生合适的核会排除传染性。此外，CA在HIV复制的早期阶段还有助于多个重要过程，包括在调节衣壳核的适当拆卸(脱壳)动力学过程，以确保在通过偶联的逆转录有效和高效的病毒DNA合成中发挥重要作用，并有助于主动转运预整合复合物进入核区室以支持病毒DNA整合入转录活性基因座。衣壳的正常功能缺陷最终抑制了有效的核吸收和病毒DNA整合入宿主基因组。

当前有许多抗逆转录病毒药物可用于对抗HIV感染。根据它们靶向的病毒蛋白或它们的作用方式，这些药物可以分为几类。单独使用这些药物，可有效减少病毒复制。但是，这种作用只是暂时的，因为病毒很容易对作为单一疗法的所有已知药剂发展出耐药性。在许多患者中，联合疗法已被证明在减少病毒和抑制耐药性的出现方面都非常有效。在广泛使用联合疗法的美国，与HIV相关的死亡数已急剧下降(Palella，F.J.；Delany，K.M.；Moorman，A.C.；Loveless，M.O.；Furher,J.；Satten,g.A.；Aschman,D.J.；Holmberg,S.D.；N.Engl.J.Med.1998,338:853-860)。

尽管抗逆转录病毒联合疗法取得了成功，但仍有很大一部分患者因目前的治疗方案而丧失了病毒学、免疫学或临床益处，导致治疗失败，血液中可测出HIV量的反弹。初步研究表明，约有30-50％的患者在抑制组合中至少一种药物最终失败。病毒耐药性的出现可能导致治疗失败。病毒耐药性又可以由感染过程中HIV-1的复制率连同与病毒聚合酶相关的相对较高的病毒突变率以及在服用处方药时HIV感染者缺乏依从性引起。由于抗逆转录病毒类别中药物的结构相似性，该类别的其他成员通常会看到交叉耐药性(例如，在含用非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)的方案中发生病毒学失败会导致对其他第一代NNRTI药剂的交叉耐药性)。随着患者在抗逆转录病毒联合治疗中反复出现病毒学失败，他们的病毒会发展出广泛的多类别抗逆转录病毒药物耐药性，这限制了下一轮抗逆转录病毒治疗的有效性。许多治疗经验丰富的患者对几种类别的抗逆转录病毒药物都具有病毒耐药性，而且甚至经常没有两种药物能够完全保持活性以形成一种新的有效抗逆转录病毒药物治疗方案的核心。通常，这些患者选择其他治疗方案的选项有限，并存在发生大量发病和死亡的风险。

因此，需要针对由于抗逆转录病毒药物耐药性而具有有限治疗选项的经历大量治疗的患者的安全有效的疗法。

发明内容

本公开涉及在经历大量治疗的患者中治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法。该方法包括向患者施用治疗有效量的式(Ia)或式(Ib)化合物：

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，HIV感染是特征在于HIV-1突变体对一种或多种抗逆转录病毒药物具有耐药性的HIV-1感染。在一些实施方案中，HIV感染是特征在于HIV-1突变体对两种或更多种抗逆转录病毒药物具有耐药性的HIV-1感染。在一些实施方案中，HIV感染是特征在于HIV-1突变体对三种或更多种抗逆转录病毒药物具有耐药性的HIV-1感染。

在一些实施方案中，HIV-1突变体对蛋白酶抑制剂(PI)、核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂(NNRTI)或整合酶链转移抑制剂(INSTI)具有耐药性。在某些实施方案中，对蛋白酶抑制剂具有耐药性的HIV-1突变体选自I50V、I84V/L90M、G48V/V82A/L90M和G48V/V82S。在某些实施方案中，对核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂具有耐药性的HIV-1突变体选自K65R、M184V和6TAM。在某些实施方案中，对非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂具有耐药性的HIV-1突变体选自K103N、Y181C、Y188L、L100I/K103N和K103N/Y181C。在某些实施方案中，对整合酶链转移抑制剂具有耐药性的HIV-1突变体选自Y143R、E138K/Q148K、G140S/Q148R、E92Q/N155H、N155H/Q148R和R263K/M50I。

在一些实施方案中，患者感染了对至少一种抗逆转录病毒药物具有耐药性的HIV-1。在一些实施方案中，患者感染了多重耐药性HIV-1，其对来自两种不同类别的抗逆转录病毒药物中的每一种的至少一种抗逆转录病毒药物具有耐药性。在一些实施方案中，患者感染了多重耐药性HIV-1，其对来自三种不同类别的抗逆转录病毒药物的每一种中的至少一种抗逆转录病毒药物具有耐药性。在一些实施方案中，不同类别的抗逆转录病毒药物选自核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)和整合酶链转移抑制剂(INSTI)。

在一些实施方案中，NRTI选自：恩曲他滨，拉米夫定(3TC)，齐多夫定(叠氮胸苷(AZT))，地达诺新(ddI)，双脱氧肌苷，替诺福韦，替诺福韦艾拉酚胺，富马酸替诺福韦二吡呋酯，司他夫定(d4T)，扎西他滨(双脱氧胞苷，ddC)和阿巴卡韦。

在一些实施方案中，NNRTI选自依非韦伦、依曲韦林、利匹韦林、奈韦拉平和地拉韦啶。

在一些实施方案中，PI选自：安普那韦，阿扎那韦，地瑞那韦，膦沙那韦，茚地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦和替拉那韦。

在一些实施方案中，INSTI选自雷特格韦、埃替格韦(elvitegravir)、度鲁特韦和比卡格韦。

在该方法的一些实施方案中，患者先前已经用至少一种抗逆转录病毒药物治疗了至少3个月、至少6个月、至少9个月或至少12个月。

在一些实施方案中，患者先前的HIV治疗方案已经失败，包括施用至少一种抗逆转录病毒药物。在某些实施方案中，先前的治疗方案包括施用来自两种不同类别的抗逆转录病毒药物中的每一种的至少一种抗逆转录病毒药物。在某些实施方案中，先前的治疗方案包括施用来自三种不同类别的抗逆转录病毒药物中的每一种的至少一种抗逆转录病毒药物。在一些实施方案中，不同类别的抗逆转录病毒药物选自核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)和整合酶链转移抑制剂(INSTI)。

在该方法的某些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐经口服、皮下、肌内或静脉内施用。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约20mg/mL至约100mg/mL的浓度口服施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物被配制成硬明胶胶囊。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物被配制成软明胶胶囊。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物被配制成片剂。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐皮下给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约50mg/mL至约500mg/mL的浓度皮下施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐被配制成溶液制剂。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐被配制为水性悬浮液。在一些实施方案中，式(Ia)化合物是钠盐。在一些实施方案中，式(Ib)的化合物是三氟乙酸盐。

在该方法的一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物与选自HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制剂、逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV核苷逆转录酶易位抑制剂和药代动力学增强剂的一种或多种其他化合物一起配制。在一些实施方案中，HIV核苷逆转录酶易位抑制剂是4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷三磷酸(MK-8591)。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每天给药一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每1周、每2周、每4周、每8周、每12周、每16周、每20周、每24周或每48周施用一次。

在该方法的一些实施方案中，在开始施用式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐时患者的病毒载量大于约200拷贝HIV-1RNA/mL，大于约500拷贝HIV-1RNA/mL，大于约750拷贝HIV-1RNA/mL，大于约1000拷贝HIV-1RNA/mL，或大于约2000拷贝HIV-1RNA/mL。

在一些实施方案中，在开始施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐时，患者的包括施用至少一种抗逆转录病毒药物的HIV治疗方案即将失败。

在该方法的一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的施用导致患者中病毒载量的降低。在一些实施方案中，与开始施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐时的病毒载量相比，在施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约24周后，病毒载量降低了约0.5log₁₀至约2.5log₁₀。在一些实施方案中，与开始施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐时的病毒载量相比，在施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约24周后，病毒载量降低了约0.5log₁₀、约1log₁₀、约1.5log₁₀、约2log₁₀或约2.5log₁₀。

在一些实施方案中，施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约24周后，患者中的病毒载量为约200拷贝的HIV-1RNA/mL或更低。在一些实施方案中，在施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约24周后，患者的病毒载量为约50拷贝HIV-1RNA/mL或更低。

在一些实施方案中，用至少一种另外的抗逆转录病毒药物同时治疗患者。在一些实施方案中，所述另外的抗逆转录病毒药物选自核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、整合酶链转移抑制剂(INSTI)、gp41融合抑制剂、CCR5共受体拮抗剂以及它们的组合。

在一些实施方案中，NRTI选自：恩曲他滨、拉米夫定(3TC)、齐多夫定(叠氮胸苷(AZT))、地达诺新(ddI)、双脱氧肌苷、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦二吡呋酯、司他夫定(d4T)、扎西他滨(双脱氧胞苷、ddC)和阿巴卡韦。

在一些实施方案中，NNRTI选自：依非韦伦、依曲韦林、利匹韦林、奈韦拉平和地拉韦啶。

在一些实施方案中，PI选自：安普那韦、阿扎那韦、地瑞那韦、膦沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦。

在一些实施方案中，INSTI选自雷特格韦、埃替格韦(elvitegravir)、度鲁特韦和比卡格韦。

在一些实施方案中，gp41融合抑制剂选自：阿布韦肽、恩夫韦地、BMS-986197、恩夫韦地生物改良药、恩夫韦地生物类似药、HIV-1融合抑制剂(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚体和西夫韦肽。

在一些实施方案中，CCR5共同受体拮抗剂选自：阿帕韦罗、维克韦罗、马拉韦罗、森尼韦罗、PRO-140、阿达他韦(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680和vMIP(Haimipu)。

本公开中还包括一种在患有多重耐药性HIV-1的经历大量治疗的患者中治疗人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)感染的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式(Ia)或式(Ib)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中所述患者先前已经接受过HIV治疗方案的治疗，包括给予至少一种抗逆转录病毒药物并且该治疗方案已经失败；施用该化合物可减少患者的HIV病毒载量。

在该方法的一些实施方案中，多重耐药性HIV-1对来自两种不同类别的抗逆转录病毒药物中的每一种的至少一种抗逆转录病毒药物具有耐药性。在该方法的一些实施方案中，多重耐药性HIV-1对来自三种不同类别的抗逆转录病毒药物中的每一种的至少一种抗逆转录病毒药物具有耐药性。在一些实施方案中，不同类别的抗逆转录病毒药物选自核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)和整合酶链转移抑制剂(INSTI)。

在一些实施方案中，患者先前已经用至少一种抗逆转录病毒药物治疗了至少3个月、至少6个月、至少9个月或至少12个月。在一些实施方案中，先前的治疗方案包括施用来自两种不同类别的抗逆转录病毒药物中的每一种的至少一种抗逆转录病毒药物。在一些实施方案中，先前的治疗方案包括施用来自三种不同类别的抗逆转录病毒药物中的每一种的至少一种抗逆转录病毒药物。在一些实施方案中，不同类别的抗逆转录病毒药物选自核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)和整合酶链转移抑制剂(INSTI)。

本公开提供了一种在患有多重耐药性HIV-1的经历过大量治疗的患者中治疗人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)感染的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式(Ia)或式(lb)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中多重耐药性HIV-1对来自两种不同类别的抗逆转录病毒药物中的每一种的至少一种对抗逆转录病毒药物具有耐药性，其中不同类别的抗逆转录病毒药物选自核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)和整合酶链转移抑制剂(INSTI)；该患者先前接受过包括施用至少一种抗逆转录病毒药物在内的HIV治疗方案的治疗，但该治疗方案已经失败；在开始施用式(Ia)或式(Ib)化合物时，患者的病毒载量大于约200拷贝HIV-1RNA/mL；施用该化合物可减少患者的HIV病毒载量。

还提供了一种减少患有多重耐药性HIV的经历过大量治疗的患者中与HIV感染有关的病毒载量的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式(Ia)或式(Ib)化合物：

或其药学上可接受的盐。

本文公开了本公开的其他实施方案。

附图简要说明

图1显示了式(Ia)化合物的¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：N-((S)-1-(3-(4-氯-3-甲基磺酰胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烷[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。

图2显示了式(Ib)化合物的¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)：N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔基-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烷[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。

图3显示了当以12mg/kg和以50mg/kg分别对犬和大鼠皮下给药时，在10％乙醇、13％水和77％PEG 200中的400mg/mL式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。

图4显示了当在大鼠中以50mg/kg皮下给药时，在15％水和85％PEG 300中的300mg/mL式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的图。

图5显示了当在犬中以12mg/kg皮下给药时，在15％水和85％PEG 300中的400mg/mL式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。

图6显示了当在犬中以12mg/kg皮下给药时，在22.6％水/50％PEG 300/1.1％NaOH/26.3％式(Ia)的制剂中300mg/mL式(Ia)化合物钠盐的血浆浓度随时间变化的曲线图。

图7A和7B显示了当在大鼠中以50mg/kg皮下给药(图7A)和在犬中以12mg/kg皮下给药(图7B)时，在9.8w/w％的水、65.0w/w％的PEG 300和25.2w/w％的式(Ia)化合物的溶液中300mg/ml式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。

图8A和8B显示了当在大鼠中以50mg/kg皮下给药(图8A)和在犬中以12mg/kg皮下给药(图8B)时，在27.92w/w％的水、58.04w/w％的PEG 300、13.47w/w％的式(Ia)化合物和0.58w/w％的NaOH的溶液中150mg/ml式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。

图9A和9B显示了当在大鼠中以50mg/kg皮下给药(图9A)和在犬中以12mg/kg皮下给药(图9B)时，在23.2w/w％的水、50.0w/w％的PEG 300、25.7w/w％的式(Ia)化合物和1.1w/w％的NaOH的溶液中300mg/ml的式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。

图10A和10B显示了当在大鼠中以50mg/kg皮下给药(图10A)和在犬中以6mg/kg皮下给药(图10B)时，在30.07w/w％的水、64.40w/w％的PEG 300、4.68w/w％的式(Ia)化合物的钠盐和0.85w/w％的泊洛沙姆188的溶液中50mg/mL式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。

图11A和11B显示了当在大鼠中以50mg/kg皮下给药(图11A)和在犬中以6mg/kg皮下给药(图11B)时，在29.21w/w％的水、62.55w/w％的PEG 300、6.97w/w％的式(Ia)化合物钠盐和1.68w/w％的泊洛沙姆188的溶液中75mg/ml式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。

图12A和12B显示了当在大鼠中以50mg/kg皮下给药(图12A)和在犬中以6mg/kg皮下给药(图12B)时，在28.36w/w％的水、60.73w/w％的PEG 300、9.23w/w％的式(Ia)化合物的钠盐和1.68w/w％的泊洛沙姆188的溶液中100mg/ml式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。

图13A和13B显示了当在大鼠中以50mg/kg皮下给药(图13A)和在犬中以6mg/kg皮下给药(图13B)时，在27.51w/w％的水、58.92w/w％的PEG 300、11.48w/w％的式(Ia)化合物的钠盐和2.09w/w％的泊洛沙姆188的溶液中125mg/ml式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。

图14A显示了当在大鼠中以50mg/kg皮下给药时，在26.6w/w％的水、56.97w/w％的PEG 300、13.39w/w％的式(Ia)化合物、0.57w/w％的NaOH和2.49w/w％的泊洛沙姆188的溶液中150mg/ml的式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。图14B显示了当在犬中以6mg/kg皮下给药时，在26.6w/w％的水、56.97w/w％的PEG 300、13.39w/w％的式(Ia)化合物、0.57w/w％的NaOH和2.49w/w％的泊洛沙姆188的溶液中150mg/ml式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。

图15A和15B显示了当在大鼠中以50mg/kg皮下给药(图15A)和在犬中以6mg/kg皮下给药(图15B)时，在21.97w/w％的水、47.05w/w％的PEG 300、25.21w/w％的式(Ia)化合物、1.08w/w％的NaOH和4.69w/w％的泊洛沙姆188的溶液中300mg/ml式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。

图16显示了当以7.5mg固定剂量作为液体填充的胶囊在犬中口服给药时，在100％单辛酰癸酸甘油酯中式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。

图17显示了当以300mg固定剂量在犬中口服给药时由式(Ia)化合物的钠盐的喷雾干燥分散体制备的片剂(表T中所述的组成具有由II White 85F18422制成的外膜包衣，其中所述外膜包衣基于未包衣的片剂的重量提供3％的重量增加)的血浆浓度随时间变化的曲线图。

具体实施方式

在进行以下描述的前提下，应将本公开视为要求保护的主题的示例，并且无意将所附权利要求限制为所示的特定实施方案。提供本公开全文中使用的标题是为了方便起见，并且不应解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下显示的实施方案以与在任何其他标题下示出的实施方案可以组合。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。当在本文中使用商标名称时，意在独立地包括商标名称产品和商标名称产品的一种或多种活性药物成分。本文对“约”值或参数的提及包括(并描述)针对该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其他实施方式中，术语“约”包括所示量±8％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示的量±3％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。另外，术语“约X”包括对“X”的描述。

如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”和“该”包括复数对象，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及“化合物”包括多种这样的化合物，提及“测定”包括提及一种或多种测定，等等。

作为另外的例子，提及“药学上可接受的赋形剂”包括单一药学上可接受的赋形剂和多种药学上可接受的赋形剂。

如本文所用，“HIV”或“人类免疫缺陷病毒”是指HIV-1和/或HIV-2。

如本文所用，“经历过大量治疗的患者”是指由于多重耐药性HIV感染而具有有限治疗选择的HIV感染患者。例如，在一些实施方案中，“经历过大量治疗的患者”是HIV患者，其对选自NRTI、NNRTI、PI和INSTI中的至少一类抗逆转录病毒药物产生了抗逆转录病毒药物的耐药性。

在一些实施方案中，“多重耐药性HIV感染”是指对选自NRTI、NNRTI、PI和INSTI的至少一类抗逆转录病毒药物的抗逆转录病毒药物的耐药性。在一些实施方案中，“多重耐药性HIV感染”是指对选自NRTI、NNRTI、PI和INSTI的两类抗逆转录病毒药物中的至少一种抗逆转录病毒药物的耐药性。在一些实施方案中，“多重耐药性HIV感染”是指对选自NRTI、NNRTI、PI和INSTI的三类抗逆转录病毒药物中的至少一种抗逆转录病毒药物的耐药性。在一些实施方案中，“多重耐药性HIV感染”是指对选自NRTI、NNRTI、PI和INSTI的四类抗逆转录病毒药物中的每一种的至少一种抗逆转录病毒药物的耐药性。

如本文所用，术语“NRTI”是指核苷逆转录酶抑制剂或核苷酸逆转录酶抑制剂。

如本文所用，术语“NNRTI”是指非核苷逆转录酶抑制剂或非核苷酸逆转录酶抑制剂。

如本文所用，术语“PI”是指蛋白酶抑制剂。

如本文所用，术语“INSTI”是指整合酶链转移抑制剂。

如本文所使用的，当提及HIV疗法或HIV治疗方案时，术语“失败”或“失败的”是指治疗结果，其排除了将来在HIV患者中使用相同的药剂或类别。这可能是由于预先存在的病毒耐药性引起的初始病毒反应不足，由于病毒耐药性出现而引起的病毒反弹，或由于不耐受或安全性问题导致患者无法继续治疗。

如本文所用，术语“C_max”是指观察到的药物的最大血浆/血清浓度。

“药学上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和其他材料，其可用于制备适用于兽药或人用药物的药物组合物。

“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于已被美国食品药品监督管理局批准可用于人类或家畜的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。

“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有(或可以转化为具有)母体化合物所需药理活性的形式的化合物盐。这样的盐包括与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕榈酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三甲基乙酸等；以及母体化合物中存在的质子被金属离子例如碱金属离子(例如钠或钾)、碱土金属离子(例如钙或镁)或铝离子置换；或与有机碱如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位。该定义中还包括铵盐和取代铵盐的或季铵盐(例如，含有N,N,N-三甲基乙醇铵(胆碱)阳离子的季铵盐)。药学上可接受的盐的代表性非限制性清单可见于S.M.Bergeet al.,J.Pharma Sci.,66(1),1-19(1977)和Remington:The Science and Practice ofPharmacy,R.Hendrickson,ed.,21版,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA,(2005),第732页,表38-5，两者均通过引用并入本文。

“患者”是指人类、家畜(例如犬和猫)、农场动物(例如牛、马、绵羊、山羊和猪)、实验动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔子、犬和猴子等)。

如本文所用，“治疗”或“治疗”是用于获得有益或期望的结果的方法。为了本公开的目的，有益的或期望的结果包括但不限于减轻症状和/或减轻症状的程度和/或防止与疾病或病状有关的症状的恶化。

在一个实施方案中，“治疗”或“治疗”包括以下一种或多种：a)抑制疾病或病状(例如，减轻由疾病或病状引起的一种或多种症状，和/或减小疾病或病状的程度)；b)减缓或阻止与该疾病或病状相关的一种或多种症状的发展(例如，稳定该疾病或病状、延缓该疾病或病状的恶化或进展)；和/或c)减轻疾病或病状，例如引起临床症状的消退，改善疾病状态，延缓疾病的进展，提高生活质量和/或延长生存期。

如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指有效引起期望的生物学或医学反应的量，包括当施用于患者以治疗疾病时化合物的量，足以对疾病进行这种治疗，或足以保护其免受疾病的侵袭或发作。有效量将根据化合物、疾病、其严重程度以及所治疗患者的年龄、体重等而变化。有效量可以包括一定范围的量。如本领域中所理解的，有效量可以以一个或多个剂量，例如可能需要单剂量或多剂量以达到期望的治疗结果。在给予一种或多种治疗药物的情况下可以考虑有效量，与一种或多种其他药物联用的情况下可以考虑以有效量给予单一药剂，则可以实现期望或有益的结果。由于化合物的联合作用(例如，加和或协同作用)，可以任选降低任何共同施用的化合物的合适剂量。

除非另外明确定义，否则即使仅明确表示一个互变异构体，本公开也包括本文详述的化合物的所有互变异构体(例如，两种互变异构体形式均旨在并通过呈现一种互变异构体形式进行描述，其中一对两个互变异构体可以存在)。例如，如果提及包含酰胺的化合物(例如，通过结构或化学名称)，则应理解，相应的亚氨酸互变异构体被本公开包括并且描述为与酰胺被单独或与亚氨酸一起明确记载时相同。在可能存在两个以上互变异构体的情况下，即使通过化学名称和/或结构仅描绘了单个互变异构体形式，本公开也包括所有此类互变异构体。

本领域技术人员应理解，本公开还包括本文公开的任何化合物(例如，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)可以在任何或所有原子上以高于天然同位素之比富集一种或多种同位素，例如但不限于氘(²H或D)。

还公开了其中连接至碳原子的1至n个氢原子可以被氘原子或D代替的化合物，其中n是分子中的氢原子数。如本领域已知的，氘原子是氢原子的非放射性同位素。这样的化合物可增加对代谢的耐药性，因此当施用于哺乳动物时可用于增加化合物的半衰期。参见，例如Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,”TrendsPharmacol.Sci.,5(12):524-527(1984)。这样的化合物通过本领域公知的方法合成，例如通过使用其中一个或多个氢原子已被氘代替的原料。

可以掺入所公开的化合物中的同位素的实例还包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。用正电子发射同位素(例如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以检查底物受体的占有率。同位素标记的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与以下实施方案中描述的那些类似的方法制备，使用合适的同位素标记的试剂代替先前使用的非标记的试剂，如下所述。

本文所述的化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且应理解，所有此类光学异构体、对映异构体、非对映异构和几何异构体均包括在内。当化合物以其手性形式表示时，应理解的是，该实施方案包括但不限于特定的非对映体或对映体富集形式。在未指定手性但存在手性的情况下，应理解的是，该实施方案针对特定的非对映体或对映体富集形式；或此类化合物的外消旋或非外消旋混合物。

还提供了本文所述化合物的药学上可接受的水合物、溶剂化物、互变异构形式、多晶型物和前药。

在一个实施方案中，本公开内容涉及式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗由HIV病毒引起的感染中的用途，包括向有需要的患者施用治疗有效量，其中患者是经历过大量治疗、患有多重耐药性HIV感染的患者。

本公开包括使用具有以下结构的式(Ia)化合物N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺酰胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烷[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺：

或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有多重耐药性HIV感染的经历过大量治疗的患者的HIV感染。

本公开还包括使用具有以下结构的式(Ib)的化合物N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H)-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烷[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺：

或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有多重耐药性HIV感染的经历过大量治疗的患者的HIV感染。

在一些实施方案中，该化合物是式(Ia)或式(Ib)的化合物的药学上可接受的盐。式(Ia)和式(Ib)化合物的药学上可接受的盐的非限制性实例包括钠盐和三氟乙酸盐。在一些实施方案中，式(Ia)化合物是钠盐。在一些实施方案中，式(Ib)的化合物是三氟乙酸盐。

本文公开的方法中使用的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐)对主要的HIV-1突变体具有活性，所述突变体是被蛋白酶抑制剂(PI)、核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)和/或整合酶抑制剂(INSTI)选择的。

治疗方法

本公开提供一种在经历过大量治疗的患者中治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的式(Ia)或式(Ib)化合物：

或其药学上可接受的盐。

在所公开的方法中，经历过大量治疗的患者感染了多重耐药性HIV。在一些实施方案中，经历过大量治疗的患者患有多重耐药性HIV感染并且在一个失败的HIV治疗方案中。在一些实施方案中，经历过大量治疗的患者的病毒载量大于约1,000拷贝HIV RNA/mL。

在一些实施方案中，HIV感染是HIV-1感染。在一些实施方案中，HIV-1感染的特征在于HIV-1突变体对抗逆转录病毒药物例如对一种、两种、三种、四种或更多种类别的抗逆转录病毒药物(例如PI、NRTI、NNRTI、INSTI等)具有耐药性。在一些实施方案中，HIV-1感染的特征在于HIV-1突变体对一种或多种类别的抗逆转录病毒药物具有耐药性。在一些实施方案中，HIV-1感染的特征在于HIV-1突变体对两种或更多种类别的抗逆转录病毒药物具有耐药性。在一些实施方案中，HIV-1感染的特征在于HIV-1突变体对三种或更多种类别的抗逆转录病毒药物具有耐药性。

在一些实施方案中，HIV-1感染的特征在于HIV-1突变体，其包括但不限于：

(a)对PI具有耐药性的HIV-1突变体(例如I50V，I84V/L90M，G48V/V82A/L90M，G48V/V82S等)；

(b)对NRTI具有耐药性的HIV-1突变体(例如K65R，M184V，6TAM等)；

(c)对NNRTI具有耐药性的HIV-1突变体(例如K103N，Y181C，Y188L，L100I/K103N，K103N/Y181C等)；和/或

(d)对INSTI具有耐药性的HIV-1突变体(Y143R，E138K/Q148K，G140S/Q148R，E92Q/N155H，N155H/Q148R，R263K/M50I等)。

在一些实施方案中，患者感染了对至少一种抗逆转录病毒药物有耐药性的HIV-1。在一些实施方案中，患者感染了多重耐药性HIV-1。在一些实施方案中，患者感染了对至少一种、两种、三种、四种或更多种抗逆转录病毒药物有耐药性的多重耐药性HIV-1。在一些实施方案中，患者感染了多重耐药性HIV-1，其对来自两种不同类别的抗逆转录病毒药物中的每一种的至少一种抗逆转录病毒药物具有耐药性。在一些实施方案中，患者感染了多重耐药性HIV-1，其对来自三种不同类别的抗逆转录病毒药物中的每一种的至少一种抗逆转录病毒药物具有耐药性。在一些实施方案中，不同类别的抗逆转录病毒药物选自核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)和整合酶链转移抑制剂(INSTI)。在一些实施方案中，不同类别的抗逆转录病毒药物选自NRTI、NNRTI和PI。在一些实施方案中，患者感染了对至少一种NRTI和至少一种NNRTI具有耐药性的多重耐药性HIV-1。在一些实施方案中，患者感染了对至少一种NRTI和至少一种PI具有耐药性的多重耐药性HIV-1。在一些实施方案中，患者感染了对至少一种NRTI和至少一种INSTI具有耐药性的多重耐药性HIV-1。在一些实施方案中，患者感染了对至少一种NNRTI和至少一种PI具有耐药性的多重耐药性HIV-1。在一些实施方案中，患者感染了对至少一种NNRTI和至少一种INSTI具有耐药性的多重耐药性HIV-1。在一些实施方案中，患者感染了对至少一种PI和至少一种INSTI具有耐药性的多重耐药性HIV-1。在一些实施方案中，患者感染了对至少一种NRTI、至少一种NNRTI和至少一种PI具有耐药性的多重耐药性HIV-1。在一些实施方案中，患者感染了对至少一种NRTI、至少一种NNRTI和至少一种INSTI具有耐药性的多重耐药性HIV-1。在一些实施方案中，患者感染了对至少一种NRTI、至少一种PI和至少一种INSTI具有耐药性的多重耐药性HIV-1。在一些实施方案中，患者感染了对至少一种NNRTI、至少一种PI和至少一种INSTI具有耐药性的多重耐药性HIV-1。在一些实施方案中，患者感染了对至少一种NRTI、至少一种NNRTI、至少一种PI和至少一种INSTI具有耐药性的多重耐药性HIV-1。

在一些实施方案中，患者感染了对至少一种抗逆转录病毒药物NRTI具有耐药性的多重耐药性HIV-1。NRTI的示例包括但不限于：恩曲他滨(FTC；)，拉米夫定(3TC；)，齐多夫定(叠氮胸苷(AZT)；)，地达诺新(ddl；)，双脱氧肌苷替诺福韦，替诺福韦艾拉酚胺富马酸替诺福韦二吡呋酯司他夫定(d4T；)，扎西他滨(双脱氧胞苷，ddC；)和阿巴卡韦

在一些实施方案中，患者感染了对至少一种抗逆转录病毒药物NNRTI具有耐药性的多重耐药性HIV-1。NNRTI的示例包括但不限于：依非韦伦依曲韦林利匹韦林奈韦拉平和地拉韦啶

在一些实施方案中，患者感染了对至少一种抗逆转录病毒药物PI具有耐药性的多重耐药性HIV-1。PI的示例包括但不限于安普那韦阿扎那韦地瑞那韦膦沙那韦茚地那韦洛匹那韦奈非那韦利托那韦沙奎那韦和替拉那韦

在一些实施方案中，患者感染了对至少一种抗逆转录病毒药物INSTI具有耐药性的多重耐药性HIV-1。INSTI的示例包括但不限于雷特格韦埃替格韦度鲁特韦卡博特韦(cabotegravir)和比卡格韦。

在一些实施方案中，患者感染了对至少一种抗逆转录病毒药物gp4l融合抑制剂具有耐药性的多重耐药性HIV-1。gp4l融合抑制剂的示例包括但不限于：阿布韦肽，恩夫韦地，BMS-986197，恩夫韦地生物改良药，恩夫韦地生物类似药，HIV-1融合抑制剂(P26-Bapc)，ITV-1，ITV-2，ITV-3，ITV-4，PIE-12三聚体和西夫韦肽。

在一些实施方案中，患者感染了对至少一种抗逆转录病毒药物CCR5共受体拮抗剂具有耐药性的多重耐药性HIV-1。CCR5共受体拮抗剂的示例包括但不限于：阿帕韦罗，维克韦罗，马拉韦罗，森尼韦罗，PRO-140，阿达他韦(RAP-101)，尼非韦罗(TD-0232)，抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体，B-07，MB-66，多肽C25P，TD-0680和vMIP(Haimipu)。

在所公开方法的一些实施方案中，在用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，患者先前已经用至少一种抗逆转录病毒药物治疗。在一些实施方案中，患者先前已经用至少一种抗逆转录病毒药物治疗至少3个月，例如至少4个月，至少5个月，至少6个月，至少7个月，至少8个月，至少9个月，至少10个月，至少11个月，至少12个月，至少18个月或至少24个月。在一些实施方案中，患者先前已经用至少一种抗逆转录病毒药物治疗至少3个月。在一些实施方案中，患者先前已经用至少一种抗逆转录病毒药物治疗至少6个月。在一些实施方案中，患者先前已经用至少一种抗逆转录病毒药物治疗至少9个月。在一些实施方案中，患者先前已经用至少一种抗逆转录病毒药物治疗至少12个月。在一些实施方案中，患者先前已经用至少一种抗逆转录病毒药物治疗至少18个月。在一些实施方案中，患者先前已经用至少一种抗逆转录病毒药物治疗至少24个月。在一些实施方案中，患者先前已经用至少一种抗逆转录病毒药物治疗了至少30个月。在一些实施方案中，患者先前已经用至少一种抗逆转录病毒药物治疗至少36个月。

在所公开的方法的一些实施方案中，患者在用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐治疗之前的HIV治疗方案已经失败或即将失败。在一些实施方案中，先前的HIV治疗方案包括施用至少一种抗逆转录病毒药物。在一些实施方案中，感染HIV的患者在对先前的HIV治疗方案例如抗逆转录病毒疗法的初始应答后已经复发。在一些实施方案中，在用式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐治疗之前，在约48周的疗法(例如抗逆转录病毒疗法)后，患者的病毒载量大于约50拷贝HIV RNA/mL。

在一些实施方案中，先前的治疗方案包括施用来自两种不同类别的抗逆转录病毒药物中的每一种的至少一种抗逆转录病毒药物。在一些实施方案中，先前的治疗方案包括施用来自三种不同类别的抗逆转录病毒药物中的每一种的至少一种抗逆转录病毒药物。在一些实施方案中，不同类别的抗逆转录病毒药物选自核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)和整合酶链转移抑制剂(INSTI)。在一些实施方案中，不同类别的抗逆转录病毒药物选自NRTI、NNRTI和PI。在一些实施方案中，先前的治疗方案包括施用至少一种NRTI和至少一种NNRTI。在一些实施方案中，先前的治疗方案包括施用至少一种NRTI和至少一种PI。在一些实施方案中，先前的治疗方案包括施用至少一种NRTI和至少一种INSTI。在一些实施方案中，先前的治疗方案包括施用至少一种NNRTI和至少一种PI。在一些实施方案中，先前的治疗方案包括施用至少一种NNRTI和至少一种INSTI。在一些实施方案中，先前的治疗方案包括施用至少一种PI和至少一种INSTI。在一些实施方案中，先前的治疗方案包括施用至少一种NRTI、至少一种NNRTI和至少一种PI。在一些实施方案中，先前的治疗方案包括施用至少一种NRTI、至少一种NNRTI和至少一种INSTI。在一些实施方案中，先前的治疗方案包括施用至少一种NRTI、至少一种PI和至少一种INSTI。在一些实施方案中，先前的治疗方案包括施用至少一种NNRTI、至少一种PI和至少一种INSTI。

在一些实施方案中，先前的治疗方案包括施用至少一种抗逆转录病毒药物，该药物是gp41融合抑制剂。

在一些实施方案中，先前的治疗方案包括施用至少一种抗逆转录病毒药物，该药物是CCR5共受体拮抗剂。

在一些实施方案中，先前的治疗方案包括施用至少一种为NRTI的抗逆转录病毒药物。NRTI的示例包括但不限于：恩曲他滨(FTC；)，拉米夫定(3TC；)，齐多夫定(叠氮胸苷(AZT)；)，地达诺新(ddI；)，双脱氧肌苷替诺福韦，替诺福韦艾拉酚胺富马酸替诺福韦二吡呋酯司他夫定(d4T；)，扎西他滨(双脱氧胞苷，ddC；)和阿巴卡韦

在一些实施方案中，先前的治疗方案包括施用至少一种为NNRTI的抗逆转录病毒药物。NNRTI的示例包括但不限于：依非韦伦依曲韦林利匹韦林奈韦拉平和地拉韦啶

在一些实施方案中，先前的治疗方案包括施用至少一种为PI的抗逆转录病毒药物。PI的示例包括但不限于安普那韦阿扎那韦地瑞那韦膦沙那韦茚地那韦洛匹那韦奈非那韦利托那韦沙奎那韦和替拉那韦

在一些实施方案中，先前的治疗方案包括施用至少一种为INSTI的抗逆转录病毒药物。INSTI的示例包括但不限于雷特格韦埃替格韦度鲁特韦卡博特韦(cabotegravir)和比卡格韦。

在一些实施方案中，先前的治疗方案包括施用至少一种为gp41融合抑制剂的抗逆转录病毒药物。gp4l融合抑制剂的示例包括但不限于：阿布韦肽，恩夫韦地，BMS-986197，恩夫韦地生物改良药，恩夫韦地生物类似药，HIV-1融合抑制剂(P26-Bapc)，ITV-1，ITV-2，ITV-3，ITV-4，PIE-12三聚体和西夫韦肽。

在一些实施方案中，先前的治疗方案包括施用至少一种为CCR5共受体拮抗剂的抗逆转录病毒药物。CCR5共受体拮抗剂的示例包括但不限于：阿帕韦罗，维克韦罗，马拉韦罗，三尼韦罗(森尼韦罗)，PRO-140，阿达他韦(RAP-101)，尼非韦罗(TD-0232)，抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体，B-07，MB-66，多肽C25P，TD-0680和vMIP(Haimipu)。

在所公开的方法的一些实施方案中，在开始施用式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐时，感染了HIV的经历过大量治疗的患者具有约200拷贝HIV-1RNA/mL(c/mL)至约1,000,000c/mL的病毒载量，例如病毒载量为约200c/mL至约500,000c/mL、约200c/mL至约250,000c/mL、约200c/mL至约100,000c/mL、约200c/mL至约50,000c/mL、约200c/mL至约25,000c/mL、约200c/mL至约10,000c/mL、约200c/mL至约5,000c/mL、约200c/mL至约3,000c/mL、约200c/mL至约2,000c/mL、约200c/mL至约1,000c/mL、约200c/mLmL至约750c/mL、约200c/mL至约500c/mL、约500c/mL至约1,000,000c/mL、约500c/mL至约500,000c/mL、约500c/mL至约250,000c/mL、约500c/mL至约100,000c/mL、约500c/mL至约50,000c/mL、约500c/mL至约25,000c/mL、约500c/mL至约10,000c/mL、约500c/mL至约5,000c/mL、约500c/mL至约3,000c/mL、约500c/mL至约2,000c/mL、约500c/mL至约1,000c/mL、约500c/mL至约750c/mL、约750c/mL至约1,000,000c/mL、约750c/mL至约500,000c/mL、约750c/mL至约250,000c/mL、约750c/mL至约100,000c/mL、约750c/mL至约50,000c/mL、约750c/mL至约25,000c/mL、约750c/mL至约10,000c/mL、约750c/mL至约5,000c/mL、约750c/mL至约3,000c/mL、约750c/mL至约2,000c/mL、约750c/mL至约1,000c/mL、约1,000c/mL至约1,000,000c/mL、约1,000c/mL至约500,000c/mL、约1,000c/mL至约250,000c/mL、约1,000c/mL至约100,000c/mL、约1,000c/mL至约50,000c/mL、约1,000c/mL至约25,000c/mL、约1,000c/mL至约10,000c/mL、约1,000c/mL约5,000c/mL、约1,000c/mL至约3,000c/mL、约1,000c/mL至约2,000c/mL、约2,000c/mL至约1,000,000c/mL、约2,000c/mL至约500,000c/mL、约2,000c/mL至约250,000c/mL、约2,000c/mL至约100,000c/mL、约2,000c/mL至约50,000c/mL、约2,000c/mL至约25,000c/mL、约2,000c/mL至约10,000c/mL、约2,000c/mL至约5,000c/mL、约2,000c/mL至约3,000c/mL、约3,000c/mL至约1,000,000c/mL、约3,000c/mL至约500,000c/mL、约3,000c/mL至约250,000c/mL、约3,000c/mL至约100,000c/mL、约3,000c/mL至约50,000c/mL、约3,000c/mL至约25,000c/mL、约3,000c/mL至约10,000c/mL、约3,000c/mL至约5,000c/mL、约5,000c/mL至约1,000,000c/mL、约5,000c/mL至约500,000c/mL、约5,000c/mL至约250,000c/mL、约5,000c/mL至约100,000c/mL、约5,000c/mL至约50,000c/mL、约5,000c/mL至约25,000c/mL、约5,000c/mL至约10,000c/mL、约10,000c/mL至约1,000,000c/mL、约10,000c/mL至约500,000c/mL、约10,000c/mL至约250,000c/mL、约10,000c/mL至约100,000c/mL、约10,000c/mL约50,000c/mL、约10,000c/mL至约25,000c/mL、约25,000c/mL至约1,000,000c/mL、约25,000c/mL至约500,000c/mL、约25,000c/mL至约250,000c/mL、约25,000c/mL至约100,000c/mL、约25,000c/mL至约50,000c/mL、约50,000c/mL至约1,000,000c/mL、约50,000c/mL至约500,000c/mL、约50,000c/mL至约250,000c/mL、约50,000c/mL至约100,000c/mL、约100,000c/mL至约1,000,000c/mL、约100,000c/mL至约500,000c/mL、约100,000c/mL至约250,000c/mL、约250,000c/mL至约1,000,000c/mL、约250,000c/mL至约500,000c/mL或约500,000c/mL至约1,000,000c/mL。

在一些实施方案中，在开始施用式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐时，患者的病毒载量大于约200拷贝HIV-1RNA/mL(c/mL)，例如在开始施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐时病毒载量大于约500c/mL、约750c/mL、约1,000c/mL、约2,000c/mL、约3,000c/mL、约5,000c/mL、约10,000c/mL、约25,000c/mL、约50,000c/mL、约100,000c/mL、约250,000c/mL、约500,000c/mL或大于约1,000,000c/mL。在一些实施方案中，在开始施用式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐时，患者的病毒载量大于约200c/mL。在一些实施方案中，在开始施用式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐时，患者的病毒载量大于约500c/mL。在一些实施方案中，在开始施用式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐时，患者的病毒载量大于约750c/mL。在一些实施方案中，在开始施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐时，患者的病毒载量大于约1,000c/mL。在一些实施方案中，在开始施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐时，患者的病毒载量大于约2,000c/mL。

式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐可以根据有效的给药方案在所需的时间段或持续时间内给予患者，例如至少约一天、至少约一周、至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约6个月或至少约12个月或更长时间。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以每日或间歇时间表施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐每周施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每一月施用两次(即每两周)。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每月施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每两个月施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每三个月施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每四个月施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每五个月施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每6个月施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每五个月施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每12个月施用一次。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每九个月施用一次。

在所公开方法的一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的施用导致患者中病毒载量的降低。在一些实施方案中，与开始施用式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐时的病毒载量相比，在施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐一定的时间后，病毒载量降低了约0.5log₁₀至约2.5log₁₀。例如，与开始施用式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐时的病毒载量相比，在施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐一定的时间后，病毒载量降低了约0.5log₁₀、约1log₁₀、约1.5log₁₀、约2log₁₀或约2.5log₁₀。在一些实施方案中，与开始施用式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐时的病毒载量相比，在施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约24周后，病毒载量降低了约0.5log₁₀。在一些实施方案中，与开始施用式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐时的病毒载量相比，在施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约24周后，病毒载量降低了约1log₁₀。在一些实施方案中，与开始施用式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐时的病毒载量相比，在施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约24周后，病毒载量降低了约1.5log₁₀。在一些实施方案中，与开始施用式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐时的病毒载量相比，在施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约24周后，病毒载量降低了约2log₁₀。在一些实施方案中，与开始施用式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐时的病毒载量相比，在施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约24周后，病毒载量降低了约2.5log₁₀。

在所公开的方法的一些实施方案中，在施用式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐一定时间后，患者体内的病毒载量为约200c/mL或更低，例如约175c/mL或更低，约150c/mL或更低，约125c/mL或更低，约100c/mL或更低，约75c/mL或更低或约50c/mL或更低。在一些实施方案中，在施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约24周后，患者的病毒载量为约200c/mL或更低。在一些实施方案中，在施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约24周后，患者的病毒载量为约200c/mL或更低。在一些实施方案中，在施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约24周后，患者的病毒载量为约100c/mL或更低。在一些实施方案中，在施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约24周后，患者的病毒载量为约50c/mL或更低。

在所公开的方法的某些实施方案中，经历过大量治疗的患者同时接受至少一种其他抗逆转录病毒药物的治疗。在一些实施方案中，抗逆转录病毒药物选自NRTI、NNRTI、PI、INSTI、gp4l融合抑制剂和CCR5共受体拮抗剂。

在一些实施方案中，同时用至少一种NRTI治疗患者。NRTI的示例包括但不限于：恩曲他滨(FTC；)，拉米夫定(3TC；)，齐多夫定(叠氮胸苷(AZT)；)，地达诺新(ddl；)，双脱氧肌苷替诺福韦，替诺福韦艾拉酚胺富马酸替诺福韦二吡呋酯司他夫定(d4T；)，扎西他滨(双脱氧胞苷，ddC；)和阿巴卡韦

在一些实施方案中，同时用至少一种NNRTI治疗患者。NNRTI的示例包括但不限于：依非韦伦依曲韦林利匹韦林奈韦拉平和地拉韦啶

在一些实施方案中，同时用至少一种PI治疗患者。PI的示例包括但不限于：安普那韦阿扎那韦地瑞那韦膦沙那韦茚地那韦洛匹那韦奈非那韦利托那韦沙奎那韦和替拉那韦

在一些实施方案中，同时用至少一种INSTI治疗患者。INSTI的示例包括但不限于：雷特格韦埃替格韦度鲁特韦卡博特韦(cabotegravir)和比卡格韦。

在一些实施方案中，同时用至少一种gp41融合抑制剂治疗患者。gp4l融合抑制剂的示例包括但不限于：阿布韦肽，恩夫韦地，BMS-986197，恩夫韦地生物改良药，恩夫韦地生物类似药，HIV-1融合抑制剂(P26-Bapc)，ITV-1，ITV-2，ITV-3，ITV-4，PIE-12三聚体和西夫韦肽。

在一些实施方案中，同时用至少一种CCR5共受体拮抗剂治疗患者。CCR5共受体拮抗剂的示例包括但不限于：阿帕韦罗，维克韦罗，马拉韦罗，森尼韦罗，PRO-140，阿达他韦(RAP-101)，尼非韦罗(TD-0232)，抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体，B-07，MB-66，多肽C25P，TD-0680和vMIP(Haimipu)。

本公开还提供了一种在经历过大量治疗的患有多重耐药性HIV-1的患者中治疗HIV-1感染的方法，该方法包括向先前已接受过HIV治疗方案治疗的患者施用治疗有效量的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，先前的治疗方案包括给予至少一种抗逆转录病毒药物并且该治疗方案已经失败。在一些实施方案中，HIV治疗方案包括施用至少一种抗逆转录病毒药物，例如本文所述的那些。在该方法的一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的施用导致患者的HIV病毒载量降低。

还公开了一种在经历过大量治疗的患有多重耐药性HIV-1的患者中治疗HIV-1感染的方法，该方法包括向先前已接受过HIV治疗方案治疗的患者施用治疗有效量的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，先前的治疗方案包括施用至少一种抗逆转录病毒药物并且治疗方案已经失败，其中多重耐药性HIV-1对来自两种不同类别的抗逆转录病毒药物中的每一种的至少一种抗逆转录病毒药物具有耐药性。在一些实施方案中，不同类别的抗逆转录病毒药物选自NRTI、NNRTI、PI和INSTI。在一些实施方案中，在开始施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐时，患者的病毒载量大于约200c/mL，化合物的施用导致患者的HIV病毒载量降低。

在一些实施方案中，公开了一种在经历过大量治疗的患有多重耐药性HIV-1的患者中治疗HIV-1感染的方法，该方法包括向先前已接受过HIV治疗方案治疗的患者施用治疗有效量的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，先前的治疗方案包括施用至少一种抗逆转录病毒药物并且该治疗方案已经失败，其中多重耐药性HIV-1对来自三种不同类别的抗逆转录病毒药物中的每一种的至少一种抗逆转录病毒药物具有耐药性。在一些实施方案中，不同类别的抗逆转录病毒药物选自NRTI、NNRTI、PI和INSTI。在一些实施方案中，在开始施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐时，患者的病毒载量大于约200c/mL，化合物的施用导致患者的HIV病毒载量降低。

药物组合物

本文公开的药物组合物包含本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)以及一种或多种药学上可接受的赋形剂和任选的其他治疗剂。含有活性成分的药物组合物可以是适合于预期施用方法的任何形式。

包含本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可以与常规载体(例如非活性成分或赋形剂)一起制备，常规载体可以根据常规做法进行选择。片剂可包含赋形剂，包括助流剂、填充剂、粘合剂等。水性组合物可以无菌形式制备，并且当打算通过口服给药以外的方式递送时，通常可以是等渗的。所有组合物可任选地包含赋形剂，例如Rowe等人的《药物赋形剂手册》，第5版，美国药剂师协会，1986年，中描述的那些。赋形剂可包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂(例如EDTA)、碳水化合物(例如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等)。

在一些实施方案中，片剂可包含赋形剂，包括助流剂、填充剂、粘合剂、聚合物等。可注射溶液和混悬剂可以无菌形式制备，并且当打算通过口服给药以外的方式进行递送时，通常可以是等渗的。所有组合物可任选地包含赋形剂，例如Rowe等人的《药物赋形剂手册》，第5版，美国药剂师协会，1986年，中所描述的那些。赋形剂可包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂(例如EDTA)、碳水化合物(例如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等)。

虽然活性成分(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)可以单独给药，但是优选将活性成分作为药物组合物呈递。兽用和人用的组合物至少包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种可接受的载体和任选的其他治疗成分。在一个实施方案中，药物组合物包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的一种或多种(例如一种、两种、三种或四种；或一种或两种；或一种至三种；或一种至四种)本文定义的其他治疗剂。在一些实施方案中，药物组合物包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的赋形剂和一种其他治疗成分。从与组合物的其他成分相容并且对其接受者生理上无害的意义上说，载体是“可接受的”。

在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的赋形剂和一种选自替诺福韦艾拉酰胺、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和比卡格韦的其他治疗剂。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的赋形剂和一种选自替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和比卡格韦的其他治疗剂。

在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的赋形剂和替诺福韦艾拉酚胺。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的赋形剂和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的赋形剂和比卡格韦。

在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ia)或式(Ib)的化合物、药学上可接受的赋形剂和一种选自替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和比卡格韦的其他治疗剂。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ia)或式(Ib)的化合物、药学上可接受的赋形剂和一种选自替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和比卡格韦的其他治疗剂。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ia)或式(Ib)的化合物、药学上可接受的赋形剂和替诺福韦艾拉酚胺。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ia)或式(Ib)的化合物、药学上可接受的赋形剂和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ia)或式(Ib)的化合物、药学上可接受的赋形剂和比卡格韦。

在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ia)化合物的钠盐、药学上可接受的赋形剂和一种选自替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和比卡格韦的其他治疗剂。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ia)化合物的钠盐、药学上可接受的赋形剂和一种选自替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和比卡格韦的其他治疗剂。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ia)化合物的钠盐、药学上可接受的赋形剂和替诺福韦艾拉酚胺。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ia)化合物的钠盐、药学上可接受的赋形剂和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ia)化合物的钠盐、药学上可接受的赋形剂和比卡格韦。

在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ib)的化合物的三氟乙酸盐、药学上可接受的赋形剂和一种选自替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和比卡格韦的其他治疗剂。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ib)的化合物的三氟乙酸盐、药学上可接受的赋形剂和一种选自替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和比卡格韦的其他治疗剂。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ib)化合物的三氟乙酸盐、药学上可接受的赋形剂和替诺福韦艾拉酚胺。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ib)的化合物的三氟乙酸盐、药学上可接受的赋形剂和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ib)的化合物的三氟乙酸盐、药学上可接受的赋形剂和比卡格韦。

所述组合物包括适用于各种给药途径的那些。所述组合物可以方便地以单位剂型呈递，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。这样的方法包括使活性成分(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与一种或多种非活性成分(例如载体、药物赋形剂等)结合的步骤。可以通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且紧密地结合在一起，然后，如果需要的话，将产品成型来制备组合物。技术和配方通常可见于《雷明顿：药理科学与实践》，第21版，Lippincott Williams和Wilkins，宾夕法尼亚州费城，2006年。

本文所述适合于口服施用的组合物可以以离散单位(单位剂型)呈递，包括但不限于胶囊、扁囊剂或片剂，每个均包含预定量的活性成分。

当配制用于口服给药时，可以制备片剂、糖锭、锭剂、水或油悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆或酏剂。可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备用于口服的组合物。此类组合物可包含一种或多种药剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供可口的制剂。包含活性成分与适合于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，也可以通过包括微囊化在内的已知技术进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料，例如单独或与蜡一起使用的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

在一些实施方案中，本文公开的是口服剂型(例如片剂)，其可以从热熔挤出或喷雾干燥分散体(SDD)技术制备。

在一些实施方案中，本文公开的是装有粉末、珠子或颗粒的胶囊，所述粉末、珠子或颗粒含有与无毒的适合于制造硬胶囊或软胶囊的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。在一些实施方案中，胶囊是硬胶囊。在一些实施方案中，胶囊是软胶囊。

在一些实施方案中，本文公开的是填充有液体或半固体混合物的硬胶囊或软胶囊，所述液体或半固体混合物包含与无毒的适合于制造硬胶囊或软胶囊的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如增溶油，如粟米油、芝麻油或玉米油；中链甘油三酸酯和相关的酯，例如衍生的棕榈仁油或椰子油；自乳化脂质系统(SEDDS或SMEDDS)，例如辛酸甘油三酯或丙二醇单辛酸酯和中链甘油三酸酯的聚乙二醇酯；粘度调节剂，例如鲸蜡醇、甾醇、硬脂酸甘油酯；中链甘油单酸酯和甘油二酯的混合物；甘油单酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸酯的混合物，例如辛酸/癸酸甘油单酸酯和甘油二酸酯；增溶剂和表面活性剂，例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、乙醇、聚乙氧基化蓖麻油，泊洛沙姆或聚山梨酯。在一些实施方案中，胶囊是硬胶囊。在一些实施方案中，胶囊是软胶囊。

在一些实施方案中，硬胶囊或软胶囊包含式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文公开的硬胶囊或软胶囊的一种或多种药学上可接受的赋形剂是水溶性和/或水不溶性的。水溶性赋形剂的示例包括但不限于：二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、PEG 300、PEG 400、PEG 600、丙二醇、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、甘油、二甘醇单乙醚(例如HP)和磷脂。磷脂的示例包括但不限于氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、L-α-二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)和L-α-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)。水不溶性赋形剂的示例包括但不限于蜂蜡、油酸、大豆脂肪酸、维生素E、玉米油、单甘油-二甘油-三甘油酸酯、中链C_8-10甘油单酸酯和甘油二酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、长链甘油三酸酯和中链甘油三酸酯。长链甘油三酸酯的示例包括但不限于：芝麻油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、大豆油、氢化大豆油和氢化植物油。中链甘油三酸酯的示例包括但不限于衍生自椰子油或棕榈籽油的辛酸/癸酸甘油三酯。

在一些实施方案中，本文公开的硬胶囊或软胶囊的一种或多种药学上可接受的赋形剂包括一种或多种表面活性剂。表面活性剂的实例包括但不限于：d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，聚山梨酸酯20，聚山梨酸酯80，聚氧35蓖麻油(例如EL)，聚氧40氢化蓖麻油(例如RH 40，RH 60)，HS-15，脱水山梨糖醇单油酸酯(例如20)，PEG 300辛酸/癸酸甘油酯(例如767)，PEG 400辛酸/癸酸甘油酯(例如)，PEG 300油酸甘油酯(例如，M-1944CS)，PEG 300亚油酸甘油酯(例如，M-2125CS)，PEG 300月桂酸甘油酯(例如，M2130CS)，聚氧8硬脂酸酯(例如，PEG 400单硬脂酸酯)，聚氧40硬脂酸酯(例如PEG 1750单硬脂酸酯)，聚维酮K-90，聚氧硬脂酸酯I型(例如48/16)，聚甘油-3二油酸酯，单月桂酸丙二醇酯I型，单月桂酸丙二醇酯II型，单辛酸丙二醇酯II型(例如，Capryol^TM90)，单辛酸丙二醇酯I型(例如Capryol^TMPGMC)，月桂酰聚氧甘油酯(例如44/14)，硬脂酰聚氧甘油酯(例如50/13)，泊洛沙姆124，泊洛沙姆188和泊洛沙姆407。

本公开的药物组合物可以是无菌注射制剂的形式，例如溶液或无菌注射水性或油质悬浮液。该悬浮液可以根据已知技术使用本文已经提及的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液或以冻干粉形式制备。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油常规上可以用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸同样可以用于注射剂的制备中。

在一些实施方案中，本文公开的无菌注射制剂也可以是由在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的重构的冻干粉末制备的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油常规上可以用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸同样可以用于注射剂的制备中。适于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质(其使得制剂与预期接受者的血液等渗)、水性和非水性无菌悬浮液(可以包括悬浮剂和增稠剂)。在某些实施方案中，悬浮液是微悬浮液。在某些实施方案中，悬浮液是纳米悬浮液。

在一些实施方案中，本公开的药物组合物可以呈溶液制剂的形式。在一些实施方案中，溶液包含N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、聚乙二醇(PEG)、水和/或三缩四乙二醇。在一些实施方案中，溶液包含PEG 200、乙醇和水。在一些实施方案中，溶液包含PEG 300和水。在一些实施方案中，包含PEG 300和水的溶液中水的量为约25w/w％、约23w/w％、约20w/w％、约17w/w％、约15w/w％、约10w/w％、约9w/w％、约8w/w％或约5w/w％。在一些实施方案中，包含PEG 300和水的溶液中的PEG 300的量为约90w/w％、约85w/w％、约80w/w％、约75w/w％、约70w/w％、约65w/w％、约60w/w％、约55w/w％、约50w/w％或约45w/w％。在一些实施方案中，包含PEG 300和水的溶液包含约85w/w％的PEG 300和约15w/w％的水。在一些实施方案中，包含PEG 300和水的溶液还包含碱。在一些实施方案中，包含PEG 300和水的溶液还包含无机碱。在一些实施方案中，无机碱是氢氧化钠或乙醇钠。在一些实施方案中，氢氧化钠或乙醇钠的量为约3w/w％、约2w/w％、约1w/w％或约0.5w/w％。

在一些实施方案中，适合于肠胃外施用(例如肌内(IM)和皮下(SC)施用)的制剂将包含一种或多种赋形剂。赋形剂应与制剂中的其他成分相容且对其接受者在生理上无害。合适的赋形剂的实例是肠胃外制剂领域技术人员众所周知的，并且可以在例如《药物赋形剂手册》(eds.Rowe，Sheskey&Quinn)，2009年第6版中找到。

肠胃外制剂(例如SC或IM制剂)中的增溶赋形剂的实例包括但不限于聚山梨酯(例如聚山梨酯20或80)和泊洛沙姆(例如泊洛沙姆338、188或207)。在一些实施方案中，本文公开了包含式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐和泊洛沙姆的肠胃外施用(例如SC或IM制剂)。在一些实施方案中，泊洛沙姆是泊洛沙姆338。在一些实施方案中，泊洛沙姆是泊洛沙姆188。在一些实施方案中，本文公开的肠胃外施用中的泊洛沙姆的量小于约5％，例如小于约3％、约2％、约1％或约0.5％。

在某些实施方案中，赋形剂包括N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜、聚乙二醇和/或四甘醇/三缩四乙二醇。

通常，泊洛沙姆是具有与两个亲水性聚环氧丙烷相邻的聚氧丙烯的中心疏水链的合成非离子三嵌段的线性共聚物，在某些情况下为4：2：4的重量比。因此，在某些实施方案中，本文公开的组合物包括式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以及由一个聚氧丙烯链段和两个亲水聚环氧丙烷链段组成的嵌段共聚物。在某些实施方案中，聚氧丙烯链段与两个亲水聚环氧丙烷链段的比例为4：2：4(亲水聚环氧丙烷：聚氧丙烯：亲水聚环氧丙烷)。一般认为泊洛沙姆具有以下结构：其中a和b是整数。例如，a在约2至约130之间，b在约15至约67之间。例如，泊洛沙姆188的分子量应理解为约7680至约9510道尔顿(其中a为约80，b为约27)(例如，参见International Journal ofPharmTech Research，第1卷，编号2，第299-303页2009年4月至6月)。在某些情况下，泊洛沙姆188的平均分子量为约8400Da。泊洛沙姆338的分子量为约12700Da至约17400Da(其中a为约141，b为约44)。

在一些实施方案中，泊洛沙姆是具有与两个聚环氧乙烷(PEO)亲水链相邻的聚环氧丙烷(PPO)的中心疏水链的合成非离子三嵌段的线性共聚物，在某些情况下以4：2：4的重量比。因此，在某些实施方案中，本文公开的组合物包括式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以及由一个PPO链段和两个PEO链段组成的嵌段共聚物。在某些实施方案中，PPO链段与两个PEO链段的比例为4：2：4(PEO：PPO：PEO)。泊洛沙姆通常被理解为具有以下结构：其中a和b是整数。例如，a在约2至约130之间，b在约15至约67之间。例如，泊洛沙姆188被理解为具有约7680至约9510道尔顿的分子量(其中a为约80，b为约27)(例如，参见International Journal of PharmTech Research，第1卷，No.2，第299-303页，2009年4月至6月)。在某些情况下，泊洛沙姆188的平均分子量为约8400道尔顿。泊洛沙姆338的分子量为约12700Da至约17400Da(其中a为约141，b为约44)。

在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、泊洛沙姆和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、泊洛沙姆188和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物不包含泊洛沙姆。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物不包含泊洛沙姆188。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物是包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的溶液。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物是包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、泊洛沙姆和药学上可接受的赋形剂的溶液。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物是包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、泊洛沙姆188和药学上可接受的赋形剂的溶液。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物是不包含泊洛沙姆的溶液。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物是不包含泊洛沙姆188的溶液。

肠胃外制剂(例如SC或IM制剂)中的赋形剂的实例包括聚乙二醇。通常，聚乙二醇(PEG)是具有通式H-(O-CH₂-CH₂)n-OH的聚醚。在某些实施方案中，PEG可以被烷基“封端”。在那些实施方案中，封端的PEG具有式烷基-(O-CH₂-CH₂)_n-O-烷基(例如，CH₃-(O-CH₂-CH₂)_n-OCH₃)。本公开的药物组合物可以包含平均分子量为约100至约1000的PEG。在一些实施方案中，药物组合物中PEG的平均分子量为约100至约800。在一些实施方案中，药物组合物中PEG的平均分子量为约200至约600。在一些实施方案中，药物组合物中PEG的平均分子量为约400。在一些实施方案中，药物组合物中PEG的平均分子量为约300。在一些实施方案中，药物组合物中PEG的平均分子量为约200。在药物组合物的一些实施方案中，可以组合不同分子量的PEG以获得所需的一种或多种特性(例如粘度)。PEG的具体实例包括但不限于PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500和PEG 600。PEG 100例如是指平均分子量约为100的聚乙二醇。如上所述，在一些实施方案中，本文公开的包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物为溶液形式。

在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物其药学上可接受的盐的浓度为约50mg/ml至约500mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约75mg/ml至约500mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约50mg/ml至约400mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约50mg/ml至约300mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约75mg/ml至约400mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐浓度为约75mg/ml至约300mg/ml。

在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)或其药学上可接受的盐的浓度为约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml、约70mg/ml、约75mg/mL、约80mg/mL、约85mg/mL、约90mg/mL、约95mg/mL、约100mg/mL、约105mg/mL、约110mg/mL约115mg/mL、约120mg/mL、约125mg/mL、约130mg/mL、约135mg/mL、约140mg/mL、约145mg/mL、约150mg/mL、约155mg/mL、约160mg/mL、约165mg/mL、约170mg/mL、约175mg/mL、约180mg/mL、约185mg/mL、约190mg/mL、约195mg/mL、约200mg/mL、约205mg/mL、约210mg/mL、约215mg/mL、约220mg/mL、约225mg/mL、约230mg/mL、约235mg/mL约240mg/mL、约245mg/mL、约250mg/mL、约255mg/mL、约260mg/mL、约265mg/mL、约270mg/mL、约275mg/mL、约280mg/mL、约285mg/mL、约290mg/mL、约295mg/mL、约300mg/mL、约325mg/mL、约350mg/mL、约375mg/mL、约400mg/mL、约425mg/mL、约450mg/mL、约475mg/mL或约500mg/mL。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约50mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约75mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约100mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约125mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约150mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约175mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约200mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约225mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约250mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约275mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约300mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约325mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约350mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约375mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约400mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约425mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约450mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约475mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的溶液中式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约500mg/ml。

在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、PEG 300和水。在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、PEG 300和水。在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、PEG 300和水。在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水。在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ib)的化合物的三氟乙酸盐、PEG 300和水。在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ib)的化合物、PEG 300和水。

在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ia)化合物、PEG 300和水。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物为约50mg/ml至约500mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/ml至约400mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/ml至约300mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约75mg/ml至约300mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约75mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约100mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约125mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约150mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约175mg/mL。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约200mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约225mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约250mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约275mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约300mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约325mg/mL。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约350mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约375mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约400mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约425mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约450mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约475mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约500mg/ml。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，水的量为约5w/w％至约15w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，水的量为约5w/w％至约10w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，水的量为约8w/w％至约12w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，水的量为约9w/w％至约10w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，水的量为约8.0w/w％、约8.1w/w％、约8.2w/w％、约8.3w/w％、约8.4w/w％、约8.5w/w％、约8.6w/w％、约8.7w/w％、约8.8w/w％、约8.9w/w％、约9.0w/w％、约9.1w/w％、约9.2w/w％、约9.3w/w％、约9.4w/w％、约9.5w/w％、约9.6w/w％、约9.7w/w％、约9.8w/w％、约9.9w/w％、约10.0w/w％、约10.1w/w％、约10.2w/w％、约10.3w/w％、约10.4w/w％、约10.5w/w％、约10.6w/w％、约10.7w/w％、约10.8w/w％、约10.9w/w％、约11.0w/w％、约11.1w/w％、约11.2w/w％、约11.3w/w％、约11.4w/w％、约11.5w/w％、约11.6w/w％、约11.7w/w％、约11.8w/w％、约11.9w/w％或约12.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，水的量为约9.0w/w％、约9.1w/w％、约9.2w/w％、约9.3w/w％、约9.4w/w％、约9.5w/w％、约9.6w/w％、约9.7w/w％、约9.8w/w％、约9.9w/w％或约10.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，水的量为约9.5w/w％、约9.6w/w％、约9.7w/w％、约9.8w/w％、约9.9w/w％或约10.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，水的量为约9.8w/w％。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物，PEG 300和水的溶液中水的量为约10w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，PEG 300的量为约50w/w％至约85w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，PEG 300的量为约60w/w％至约80w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，PEG 300的量为约60w/w％至约70w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，PEG 300的量为约50w/w％、约55w/w％、约60w/w％、约65w/w％、约70w/w％、约75w/w％、约80w/w％或约85w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，PEG 300的量为约65w/w％。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物，PEG 300和水的溶液中的PEG 300的量为约65.0w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约15w/w％至约35w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约20w/w％至约35w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约24w/w％至约26w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约24.5w/w％、约24.6w/w％、约24.7w/w％、约24.8w/w％、约24.9w/w％、约25.0w/w％、约25.1w/w％、约25.2w/w％、约25.3w/w％、约25.4w/w％或约25.5w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约25w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约25.2w/w％。

在一些实施方案中，本文公开的溶液包含约5w/w％至约15w/w％的水、约50w/w％至约85w/w％的PEG 300和约15w/w％至约35w/w％的式(Ia)化合物。在一些实施方案中，溶液包含约5w/w％至约10w/w％的水、约60w/w％至约80w/w％的PEG 300和约20w/w％至约35w/w％的式(Ia)化合物。在一些实施方案中，溶液包含约8w/w％至约12w/w％的水、约60w/w％至约70w/w％的PEG 300和约15w/w％至约35w/w％的式(Ia)化合物。在一些实施方案中，溶液包含约9w/w％至约10w/w％的水、约60w/w％至约70w/w％的PEG 300和约24w/w％至约26w/w％的式(Ia)化合物。在一些实施方案中，溶液包含约9.8w/w％的水、约65.0w/w％的PEG 300和约25.2w/w％的式(Ia)化合物。在一些实施方案中，溶液包含约10w/w％的水、约65.0w/w％的PEG 300和约25w/w％的式(Ia)化合物。

在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/ml至约500mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/ml至约300mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约75mg/ml至约300mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约75mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约100mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约125mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约150mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约175mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约200mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约225mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约250mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约275mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约300mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约325mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约350mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约375mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约400mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约425mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约450mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约475mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约500mg/ml。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，水的量为约10w/w％至约40w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，水的量为约15w/w％至约35w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，水的量为约20w/w％至约30w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，水的量为约21w/w％至约29w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，水的量为约23.4w/w％至约27.5w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，水的量为约23.41w/w％至约27.47w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG300和水的溶液中，水的量为约22.0w/w％、约22.1w/w％、约22.2w/w％、约22.3w/w％、约22.4w/w％、约22.5w/w％、约22.6w/w％、约22.7w/w％、约22.8w/w％、约22.9w/w％、约23.0w/w％、约23.1w/w％、约23.2w/w％、约23.3w/w％、约23.4w/w％、约23.5w/w％、约23.6w/w％、约23.7w/w％、约23.8w/w％、约23.9w/w％、约24.0w/w％、约24.1w/w％、约24.2w/w％、约24.3w/w％、约24.4w/w％、约24.5w/w％、约24.6w/w％、约24.7w/w％、约24.8w/w％、约24.9w/w％、约25.0w/w％、约25.1w/w％、约25.2w/w％、约25.3w/w％、约25.4w/w％、约25.5w/w％、约25.6w/w％、约25.7w/w％、约25.8w/w w％、约25.9w/w％、约26.0w/w％、约26.1w/w％、约26.2w/w％、约26.3w/w％、约26.4w/w％、约26.5w/w％、约26.6w/w％、约26.7w/w％、约26.8w/w％、约26.9w/w％、约27.0w/w％、约27.1w/w％、约27.2w/w％、约27.3w/w％、约27.4w/w％、约27.5w/w％、约27.6w/w％、约27.7w/w％、约27.8w/w％、约27.9w/w％、约28.0w/w％、约28.1w/w％、约28.2w/w％、约28.3w/w％、约28.4w/w％、约28.5w/w％、约28.6w/w％、约28.7w/w％、约28.8w/w％、约28.9w/w％或约29.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，水的量为约23.4w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，水的量为约23.41w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，水的量为约27.47w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG300和水的溶液中，水的量为约27.5w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，PEG 300的量为约35w/w％至约75w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，PEG 300的量为约45w/w％至约65w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，PEG 300的量为约48w/w％至约60w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，PEG 300的量为约50w/w％至约59w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，PEG300的量为约50.1w/w％至约58.8w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，PEG 300的量为约50.13w/w％至约58.84w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，PEG 300的量为约45w/w％、约46w/w％、约47w/w％、48w/w％、约49w/w％、约50w/w％、约51w/w％、约52w/w％、约53w/w％、约54w/w％、约55w/w％、约56w/w％、约57w/w％、约58w/w％、约59w/w％、约60w/w％、约61w/w％、约62w/w w％、约63w/w％、约64w/w％或约65w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，PEG 300的量为约50.1w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，PEG 300的量为约50.13w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，PEG 300的量为约58.8w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，PEG 300的量为约58.84w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约5w/w％至约35w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约10w/w％至约30w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约11w/w％至约28w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约13w/w％至约27w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约13.69w/w％至约26.46w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约13.7w/w％至约26.5w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约13.0w/w％、约13.1w/w％、约13.2w/w％、约13.3w/w％、约13.4w/w％、约13.5w/w％、约13.6w/w％、约13.7w/w％、约13.8w/w％、约13.9w/w％、约14.0w/w％、约14.1w/w％、约14.2w/w％、约14.3w/w％、约14.4w/w％、约14.5w/w％、约14.6w/w％、约14.7w/w％、约14.8w/w％、约14.9w/w％、约15.0w/w％、约15.1w/w％、约15.2w/w％、约15.3w/w％、约15.4w/w％、约15.5w/w％、约15.6w/w％、约15.7w/w％、约15.8w/w％、约15.9w/w％、约16.0w/w％、约16.1w/w％、约16.2w/w％、约16.3w/w％、约16.4w/w％、约16.5w/w％、约16.6w/w％、约16.7w/w％、约16.8w/w％、约16.9w/w％、约17.0w/w％、约17.1w/w％、约17.2w/w％、约17.3w/w％、约17.4w/w％、约17.5w/w％、约17.6w/w％、约17.7w/w％、约17.8w/w％、约17.9w/w％、约18.0w/w％、约18.1w/w％、约18.2w/w％、约18.3w/w％、约18.4w/w％、约18.5w/w％、约18.6w/w％、约18.7w/w％、约18.8w/w％、约18.9w/w％、约19.0w/w％、约19.1w/w％、约19.2w/w％、约19.3w/w％、约19.4w/w％、约19.5w/w％、约19.6w/w％、约19.7w/w％、约19.8w/w％、约19.9w/w％、约20.0w/w％、约21.1w/w％、约21.2w/w％、约21.3w/w％、约21.4w/w％、约21.5w/w％、约21.6w/w％、约21.7w/w％、约21.8w/w％、约21.9w/w％、约22.0w/w％、约22.1w/w％、约22.2w/w％、约22.3w/w％、约22.4w/w％、约22.5w/w％、约22.6w/w％、约22.7w/w％、约22.8w/w w％、约22.9w/w％、约23.0w/w％、约23.1w/w％、约23.2w/w％、约23.3w/w％、约23.4w/w％、约23.5w/w％、约23.6w/w％、约23.7w/w％、约23.8w/w％、约23.9w/w％、约24.0w/w％、约24.1w/w％、约24.2w/w％约24.3w/w％、约24.4w/w％、约24.5w/w％、约24.6w/w％、约24.7w/w％、约24.8w/w％、约24.9w/w％约25.0w/w％、约25.1w/w％、约25.2w/w％、约25.3w/w％、约25.4w/w％、约25.5w/w％、约25.6w/w％、约25.7w/w％、约25.8w/w w％、约25.9w/w％、约26.0w/w％、约26.1w/w％、约26.2w/w％、约26.3w/w％、约26.4w/w％、约26.5w/w％、约26.6w/w％、约26.7w/w％、约26.8w/w％、约26.9w/w％、约27.0w/w％、约27.1w/w％、约27.2w/w％约27.3w/w％、约27.4w/w％、约27.5w/w％、约27.6w/w％、约27.7w/w％、约27.8w/w％、约27.9w/w％约28.0w/w％、约28.1w/w％、约28.2w/w％、约28.3w/w％、约28.4w/w％、约28.5w/w％、约28.6w/w％、约28.7w/w％、约28.8w/w％、约28.9w/w％或约29.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约13.69w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约13.7w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约26.46w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约26.5w/w％。

在一些实施方案中，本文公开的溶液包含约10w/w％至约40w/w％的水、约35w/w％至约75w/w％的PEG 300和约5w/w％至约35w/w％的式(Ia)化合物的钠盐。在一些实施方案中，溶液包含约15w/w％至约35w/w％的水、约45w/w％至约65w/w％的PEG 300和约10w/w％至约30w/w％的式(Ia)化合物的钠盐。在一些实施方案中，溶液包含约20w/w％至约30w/w％的水、约48w/w％至约60w/w％的PEG 300和约11w/w％至约28w/w％的式(Ia)化合物的钠盐。在一些实施方案中，溶液包含约21w/w％至约29w/w％的水、约50w/w％至约59w/w％的PEG300和约13w/w％至约27w/w％的式(Ia)化合物的钠盐。在一些实施方案中，溶液包含约23.4w/w％至约27.5w/w％的水、约50.1w/w％至约58.8w/w％的PEG 300和约13.7w/w％至约26.5w/w％的式(Ia)化合物的钠盐。在一些实施方案中，溶液包含约23.41w/w％至约27.47w/w％的水、约50.13w/w％至约58.84w/w％的PEG 300和约13.69w/w％至约26.46w/w％的式(Ia)化合物的钠盐。在一些实施方案中，溶液包含约27.5w/w％的水、约58.8w/w％的PEG 300和约13.7w/w％的式(Ia)化合物的钠盐。在一些实施方案中，溶液包含约27.47w/w％的水、约58.84w/w％的PEG 300和约13.69w/w％的式(Ia)化合物的钠盐。在一些实施方案中，溶液包含约23.4w/w％的水、约50.1w/w％的PEG 300和约26.5w/w％的式(Ia)化合物的钠盐。在一些实施方案中，溶液包含约23.41w/w％的水、约50.13w/w％的PEG 300和约26.46w/w％的式(Ia)化合物的钠盐。

在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水。在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水。在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水。在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ia)化合物、PEG 300、泊洛沙姆188和水。在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ib)的化合物的三氟乙酸盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水。在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ib)的化合物、PEG 300、泊洛沙姆188和水。

在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/ml至约500mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/ml至约400mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/ml至约300mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约75mg/ml至约300mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/mL。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约75mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约100mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约125mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约150mg/mL。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约175mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约200mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约225mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约250mg/mL。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约275mg/mL。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约300mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约325mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约350mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约375mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约400mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约425mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约450mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约475mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约500mg/ml。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约10w/w％至约45w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约15w/w％至约35w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约20w/w％至约35w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约20w/w％至约31w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约21.9w/w％至约30.1w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约21.87w/w％至30.07w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约19.0w/w％、约19.1w/w％、约19.2w/w％、约19.3w/w％、约19.4w/w％、约19.5w/w％、约19.6w/w％、约19.7w/w％、约19.8w/w％、约19.9w/w％、约20.0w/w％、约20.1w/w％、约20.2w/w％、约20.3w/w％、约20.4w/w％、约20.5w/w％、约20.6w/w％、约20.7w/w％、约20.8w/w％、约20.9w/w％、约21.0w/w％、约21.1w/w％、约21.2w/w％、约21.3w/w％、约21.4w/w％、约21.5w/w％、约21.6w/w％、约21.7w/w％、约21.8w/w％、约21.9w/w％、约22.0w/w％、约22.1w/w％、约22.2w/w％、约22.3w/w％、约22.4w/w％、约22.5w/w％、约22.6w/w％、约22.7w/w％、约22.8w/w％、约22.9w/w％、约23.0w/w％、约23.1w/w％、约23.2w/w％、约23.3w/w％、约23.4w/w％、约23.5w/w％、约23.6w/w％、约23.7w/w％、约23.8w/w％、约23.9w/w％、约24.0w/w％、约24.1w/w％、约24.2w/w％、约24.3w/w％、约24.4w/w％、约24.5w/w％、约24.6w/w％、约24.7w/w％、约24.8w/w％、约24.9w/w％、约25.0w/w％、约25.1w/w％、约25.2w/w％、约25.3w/w％、约25.4w/w％、约25.5w/w％、约25.6w/w％、约25.7w/w％、约25.8w/w％、约25.9w/w％、约26.0w/w％、约26.1w/w％、约26.2w/w％、约26.3w/w％、约26.4w/w％、约26.5w/w％、约26.6w/w％、约26.7w/w％、约26.8w/w％、约26.9w/w％、约27.0w/w％、约27.1w/w％、约27.2w/w％、约27.3w/w％、约27.4w/w％、约27.5w/w w％、约27.6w/w％、约27.7w/w％、约27.8w/w％、约27.9w/w％、约28.0w/w％、约28.1w/w％、约28.2w/w％、约28.3w/w％、约28.4w/w％、约28.5w/w％、约28.6w/w％、约28.7w/w％、约28.8w/w％、约28.9w/w％、约29.0w/w％、约29.1w/w％、约29.2w/w％、约29.3w/w％、约29.4w/w％、约29.5w/w％、约29.6w/w％、约29.7w/w％、约29.8w/w％、约29.9w/w％、约30.0w/w％、约30.1w/w％、约30.2w/w％、约30.3w/w％、约30.4w/w％、约30.5w/w％、约30.6w/w％、约30.7w/w％、约30.8w/w％、约30.9w/w％、约31.0w/w％、约31.1w/w％、约31.2w/w％、约31.3w/w％、约31.4w/w％、约31.5w/w％、约31.6w/w％、约31.7w/w％、约31.8w/w％、约31.9w/w％、约32.0w/w％、约32.1w/w％、约32.2w/w％、约32.3w/w％、约32.4w/w％、约32.5w/w％、约32.6w/w％、约32.7w/w％、约32.8w/w％、约32.9w/w％或约33.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约21.87w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约21.9w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约26.68w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约26.7w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG300、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约27.5w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约27.51w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约28.36w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约28.4w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约29.2w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约29.21w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约30.07w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约30.1w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约30w/w％至约85w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约35w/w％至约75w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约40w/w％至约70w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约45w/w％至约68w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约46.8w/w％至约64.4w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约46.84w/w％至约64.40w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约40w/w％、约41w/w％、约42w/w％、约43w/w％、约44w/w％、约45w/w％、约46w/w％、约47w/w％、约48w/w％、约49w/w％、约50w/w％、约51w/w％、约52w/w％、约53w/w％、约54w/w％、约55w/w％、约56w/w％、约57w/w％、约58w/w％、约59w/w％、约60w/w％、约61w/w％、约62w/w％、约63w/w％、约64w/w％、约65w/w％、约66w/w％、约67w/w％、约68w/w％、约69w/w％或约70w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG300的量为约46.8w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约46.84w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约57.1w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约57.13w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约58.9w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约58.92w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约60.7w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约60.73w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约62.55w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约62.6w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约64.4w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG300、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约64.40w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约0.5w/w％至约40w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约1w/w％至约35w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约1w/w％至约30w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约3w/w％至约28w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约4w/w％至约27w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约4.68w/w％至约26.47w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约4.7w/w％至约26.5w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约3.0w/w％、约3.1w/w％、约3.2w/w％、约3.3w/w％、约3.4w/w％、约3.5w/w％、约3.6w/w％、约3.7w/w％、约3.8w/w％、约3.9w/w％、约4.0w/w％、约4.1w/w％、约4.2w/w％、约4.3w/w％、约4.4w/w％、约4.5w/w％、约4.6w/w％、约4.7w/w％、约4.8w/w％、约4.9w/w％、约5.0w/w％、约5.1w/w％、约5.2w/w％、约5.3w/w％、约5.4w/w％、约5.5w/w％、约5.6w/w％、约5.7w/w％、约5.8w/w％、约5.9w/w％、约6.0w/w％、约6.1w/w％、约6.2w/w％、约6.3w/w％、约6.4w/w％、约6.5w/w％、约6.6w/w％、约6.7w/w％、约6.8w/w％、约6.9w/w％、约7.0w/w％、约7.1w/w％、约7.2w/w％、约7.3w/w％、约7.4w/w％、约7.5w/w％、约7.6w/w％、约7.7w/w％、约7.8w/w％、约7.9w/w％、约8.0w/w％、约8.1w/w％、约8.2w/w％、约8.3w/w％、约8.4w/w％、约8.5w/w％、约8.6w/w％、约8.7w/w％、约8.8w/w％、约8.9w/w％、约9.0w/w％、约9.1w/w％、约9.2w/w％、约9.3w/w％、约9.4w/w％、约9.5w/w％、约9.6w/w％、约9.7w/w％、约9.8w/w％、约9.9w/w％、约10.0w/w％、约10.1w/w％、约10.2w/w％、约10.3w/w％、约10.4w/w％、约10.5w/w％、约10.6w/w％、约10.7w/w％、约10.8w/w％、约10.9w/w％、约11.0w/w％、约11.1w/w％、约11.2w/w％、约11.3w/w％、约11.4w/w％、约11.5w/w％、约11.6w/w％、约11.7w/w％、约11.8w/w％、约11.9w/w％、约12.0w/w％、约12.1w/w％、约12.2w/w％、约12.3w/w％、约12.4w/w％、约12.5w/w％、约12.6w/w％、约12.7w/w％、约12.8w/w％、约12.9w/w％、约13.0w/w％、约13.1w/w％、约13.2w/w％、约13.3w/w％、约13.4w/w％、约13.5w/w％、约13.6w/w％、约13.7w/w％、约13.8w/w％、约13.9w/w％、约14.0w/w％、约14.1w/w％、约14.2w/w％、约14.3w/w％、约14.4w/w％、约14.5w/w％、约14.6w/w％、约14.7w/w％、约14.8w/w％、约14.9w/w％、约15.0w/w％、约15.1w/w％、约15.2w/w％、约15.3w/w％、约15.4w/w％、约15.5w/w％、约15.6w/w％、约15.7w/w％、约15.8w/w％、约15.9w/w％、约16.0w/w％、约16.1w/w％、约16.2w/w％、约16.3w/w％、约16.4w/w％、约16.5w/w％、约16.6w/w％、约16.7w/w％、约16.8w/w％、约16.9w/w％、约17.0w/w％、约17.1w/w％、约17.2w/w％、约17.3w/w％、约17.4w/w％、约17.5w/w％、约17.6w/w％、约17.7w/w％、约17.8w/w％、约17.9w/w％、约18.0w/w％、约18.1w/w％、约18.2w/w％、约18.3w/w％、约18.4w/w％、约18.5w/w％、约18.6w/w％、约18.7w/w％、约18.8w/w％、约18.9w/w％、约19.0w/w％、约19.1w/w％、约19.2w/w％、约19.3w/w％、约19.4w/w％、约19.5w/w％、约19.6w/w％、约19.7w/w％、约19.8w/w％、约19.9w/w％、约20.0w/w％、约20.1w/w％、约20.2w/w％、约20.3w/w％、约20.4w/w％、约20.5w/w％、约20.6w/w％、约20.7w/w％、约20.8w/w％、约20.9w/w％、约21.0w/w％、约21.1w/w％、约21.2w/w％、约21.3w/w％、约21.4w/w％、约21.5w/w％、约21.6w/w％、约21.7w/w％、约21.8w/w％、约21.9w/w％、约22.0w/w％、约22.1w/w％、约22.2w/w％、约22.3w/w％、约22.4w/w％、约22.5w/w％、约22.6w/w％、约22.7w/w％、约22.8w/w％、约22.9w/w％、约23.0w/w％、约23.1w/w％、约23.2w/w％、约23.3w/w％、约23.4w/w％、约23.5w/w％、约23.6w/w％、约23.7w/w％、约23.8w/w％、约23.9w/w％、约24.0w/w％、约24.1w/w％、约24.2w/w％、约24.3w/w％、约24.4w/w％、约24.5w/w％、约24.6w/w％、约24.7w/w％、约24.8w/w％、约24.9w/w％、约25.0w/w％、约25.1w/w％、约25.2w/w％、约25.3w/w％、约25.4w/w％、约25.5w/w％、约25.6w/w％、约25.7w/w％、约25.8w/w％、约25.9w/w％、约26.0w/w％、约26.1w/w％、约26.2w/w％、约26.3w/w％、约26.4w/w％、约26.5w/w％、约26.6w/w％、约26.7w/w％、约26.8w/w％、约26.9w/w％、约27.0w/w％、约27.1w/w％、约27.2w/w％、约27.3w/w％、约27.4w/w％、约27.5w/w％、约27.6w/w％、约27.7w/w％、约27.8w/w％、约27.9w/w％、约28.0w/w％、约28.1w/w％、约28.2w/w％、约28.3w/w％、约28.4w/w％、约28.5w/w％、约28.6w/w％、约28.7w/w％、约28.8w/w％、约28.9w/w％或约29.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约4.68w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约4.7w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约6.97w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约7w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约9.2w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约9.23w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约11.48w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约11.5w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约13.7w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约13.70w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约26.47w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约26.5w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约0.1w/w％至约10w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约0.3w/w％至约8w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约0.5w/w％至约7w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约0.6w/w％至约7w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约0.85w/w％至约4.82w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约0.9w/w％至约4.8w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约0.5w/w％，约0.6w/w％，约0.7w/w％，约0.8w/w％，约0.9w/w％，约1.0w/w％，约1.1w/w％，约1.2w/w％，约1.3w/w％，约1.4w/w％，约1.5w/w％，约1.6w/w％，约1.7w/w％，约1.8w/w％，约1.9w/w％，约2.0w/w％，约2.1w/w％，约2.2w/w％，约2.3w/w％，约2.4w/w％，约2.5w/w％，约2.6w/w％，约2.7w/w％，约2.8w/w％，约2.9w/w％，约3.0w/w％，约3.1w/w％，约3.2w/w％，约3.3w/w％，约3.4w/w％，约3.5w/w％，约3.6w/w％，约3.7w/w％，约3.8w/w％，约3.9w/w％，约4.0w/w％，约4.1w/w％，约4.2w/w％，约4.3w/w％，约4.4w/w％，约4.5w/w％，约4.6w/w％，约4.7w/w％，约4.8w/w％，约4.9w/w％，约5.0w/w％，约5.1w/w％，约5.2w/w％，约5.3w/w％，约5.4w/w％，约5.5w/w％，约5.6w/w％，约5.7w/w％，约5.8w/w％，约5.9w/w％，约6.0w/w％，约6.1w/w％，约6.2w/w％，约6.3w/w％，约6.4w/w％，约6.5w/w％，约6.6w/w％，约6.7w/w％，约6.8w/w％，约6.9w/w％或约7.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约0.85w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约0.9w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG300、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约1.27w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约1.3w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约1.68w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约1.7w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约2.09w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约2.1w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约2.49w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约2.5w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约4.8w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约4.82w/w％。

在一些实施方案中，本文公开的溶液包含约10w/w％至约45w/w％的水、约30w/w％至约85w/w％的PEG 300、约0.5w/w％至约40w/w％的式(Ia)化合物的钠盐和约0.1w/w％至约10w/w％的泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约15w/w％至约35w/w％的水、约35w/w％至约75w/w％的PEG 300、约1w/w％至约35w/w％的式(Ia)化合物的钠盐和约0.3w/w％至约8w/w％的泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约20w/w％至约35w/w％的水、约40w/w％至约70w/w％的PEG 300、约1w/w％至约30w/w％的式(Ia)化合物的钠盐和约0.5w/w％至约7w/w％的泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约20w/w％至约31w/w％的水、约45w/w％至约68w/w％的PEG 300、约3w/w％至约28w/w％的式(Ia)化合物的钠盐和约0.6w/w％至约7w/w％的泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约21.9w/w％至约30.1w/w％的水、约46.8w/w％至约64.4w/w％的PEG 300、约4.7w/w％至约26.5w/w％的式(Ia)化合物的钠盐和约0.9w/w％至约4.8w/w％的泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约21.87w/w％至约30.07w/w％的水、约46.84w/w％至约64.40w/w％的PEG 300、约4.68w/w％至约26.47w/w％的式(Ia)化合物的钠盐和0.85w/w％至约4.82w/w％的泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约30.1w/w％的水、约64.4w/w％的PEG 300、约4.7w/w％的式(Ia)化合物的钠盐和约0.9w/w％的泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约30.07w/w％的水、约64.40w/w％的PEG 300、约4.68w/w％的式(Ia)化合物的钠盐和约0.85w/w％泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约29.2w/w％的水、约62.6w/w％的PEG 300、约7w/w％的式(Ia)化合物的钠盐和约1.3w/w％的泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约29.21w/w％的水、约62.55w/w％的PEG 300、约6.97w/w％的式(Ia)化合物的钠盐和约1.27w/w％的泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约28.4w/w％的水、约60.7w/w％的PEG 300、约9.2w/w％的式(Ia)的化合物的钠盐和约1.7w/w％的泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约28.36w/w％的水、约60.73w/w％的PEG 300、约9.23w/w％的式(Ia)化合物的钠盐和约1.68w/w％泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约27.5w/w％的水、约58.9w/w％的PEG 300、约11.5w/w％的式(Ia)化合物的钠盐和约2.1w/w％泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约27.51w/w％的水、约58.92w/w％的PEG 300、约11.48w/w％的式(Ia)化合物的钠盐和约2.09w/w％泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约26.7w/w％的水、约57.1w/w％的PEG 300、约13.7w/w％的式(Ia)化合物的钠盐和约2.5w/w％的泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约26.68w/w％的水、约57.13w/w％的PEG 300、约13.70w/w％的式(Ia)化合物的钠盐和约2.49w/w％泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约21.9w/w％的水、约46.8w/w％的PEG 300、约26.5w/w％的式(Ia)化合物的钠盐和约4.8w/w％的泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约21.87w/w％的水、约46.84w/w％的PEG 300、约26.47w/w％的式(Ia)化合物的钠盐和约4.82w/w％的泊洛沙姆188。

在一些实施方案中，本文公开的肠胃外制剂(例如，SC或IM制剂)是水性悬浮液。在一些实施方案中，本文公开的肠胃外制剂(例如，SC或IM制剂)是包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐和盐水的水性悬浮液。在一些实施方案中，本文公开的肠胃外制剂(例如，SC或IM制剂)是包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、盐水和悬浮剂的水性悬浮液。在一些实施方案中，本文公开的肠胃外制剂(例如，SC或IM制剂)是包含式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、盐水和泊洛沙姆(例如泊洛沙姆338、188或207)的水性悬浮液。

在一些实施方案中，提供了包含式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐在泊洛沙姆和盐水中的悬浮液。在一些实施方案中，泊洛沙姆在盐水中的浓度为约0.1％至约20％。在一些实施方案中，泊洛沙姆在盐水中的浓度为约0.1％至约10％。在一些实施方案中，泊洛沙姆在盐水中的浓度为约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或约10％。在某些实施方案中，泊洛沙姆在盐水中的浓度为约2％。在某些实施方案中，泊洛沙姆是泊洛沙姆188。在某些实施方案中，化合物是式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，化合物是式(Ia)的化合物。在某些实施方案中，化合物是式(Ia)化合物的钠盐。在某些实施方案中，化合物是式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，化合物是式(Ib)的化合物。在某些实施方案中，该化合物是式(Ib)化合物的三氟乙酸盐。

在一些实施方案中，提供了包含式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐在泊洛沙姆和甘露醇中的悬浮液。在一些实施方案中，泊洛沙姆在甘露醇中的浓度为约0.1％至约20％。在一些实施方案中，泊洛沙姆在甘露醇中的浓度为约0.1％至约10％。在一些实施方案中，泊洛沙姆在甘露醇中的浓度为约0.1％，约0.2％，约0.3％，约0.4％，约0.5％，约0.6％，约0.7％，约0.8％，约0.9％，约1％，约2％，约3％，约4％，约5％，约6％，约7％，约8％，约9％或约10％。在某些实施方案中，泊洛沙姆在甘露醇中的浓度为约2％。在某些实施方案中，泊洛沙姆是泊洛沙姆188。在某些实施方案中，化合物是式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，化合物是式(Ia)的化合物。在某些实施方案中，化合物是式(Ia)化合物的钠盐。在某些实施方案中，化合物是式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，化合物是式(Ib)的化合物。在某些实施方案中，该化合物是式(Ib)化合物的三氟乙酸盐。

在某些实施方案中，组合物被配制成固体剂型。在一些实施方案中，固体剂型是固体可注射剂型，例如固体储库形式。

在某些实施方案中，活性成分(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物)以游离酸的形式存在。在某些实施方案中，活性成分(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物)以钠盐形式存在。在某些实施方案中，活性成分(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物)以三氟乙酸盐的形式存在。在一些实施方案中，活性成分是式(Ia)的化合物。在一些实施方案中，活性成分是式(Ib)的化合物。

在某些实施方案中，本文公开的药物组合物是肠胃外制剂。在某些实施方案中，将制剂皮下施用于有需要的患者。在某些实施方案中，将制剂肌内给予有需要的患者。

在某些实施方案中，肠胃外制剂包含N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。在某些实施方案中，肠胃外制剂基本上由N-甲基-2-吡咯烷酮组成。在某些实施方案中，肠胃外制剂包含二甲基亚砜(DMSO)。在一些实施方案中，肠胃外制剂包含聚乙二醇(PEG)或三缩四乙二醇。在一些实施方案中，溶液包含PEG 200、乙醇和水。在一些实施方案中，溶液包含PEG 300和水。在一些实施方案中，溶液包含在盐水中的泊洛沙姆。在一些实施方案中，溶液包含在生理盐水中的2％泊洛沙姆188。

在某些实施方案中，肠胃外制剂包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐和水。在某些实施方案中，肠胃外制剂包含式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐和水。在某些实施方案中，肠胃外制剂包含式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐和水。在某些实施方案中，肠胃外制剂还包含醇。在某些实施方案中，该醇是乙醇。在某些实施方案中，肠胃外制剂还包含聚乙二醇。在某些实施方案中，聚乙二醇具有约200g/mol的平均分子量(例如，聚乙二醇200)。在某些实施方案中，肠胃外制剂还包含无机碱。在某些实施方案中，无机碱是氢氧化钠(NaOH)。在某些实施方案中，无机碱是乙醇钠(NaOEt)。在某些实施方案中，制剂包含约0.1摩尔当量至约1.5摩尔当量的无机碱。在某些实施方案中，制剂包含约0.5摩尔当量至约1.5摩尔当量的无机碱。在某些实施方案中，制剂包含约0.75摩尔当量至约1.2摩尔当量的无机碱。在某些实施方案中，制剂包含约1.0摩尔当量的无机碱。在某些实施方案中，制剂包含约1.2摩尔当量的无机碱。在一些实施方案中，无机碱是NaOH或NaOEt。

在某些实施方案中，肠胃外制剂包含式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、水和聚乙二醇PEG 300。在某些实施方案中，肠胃外制剂包含式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、水和聚乙二醇PEG 300。

在某些实施方案中，肠胃外制剂包含式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、水和聚乙二醇PEG 300(平均分子量为300g/mol的聚乙二醇)和NaOH。在某些实施方案中，肠胃外制剂包含式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、水和聚乙二醇(PEG)300和NaOEt。在某些实施方案中，所述制剂包含约0.1摩尔当量至约1.5摩尔当量的NaOH或NaOEt。在某些实施方案中，所述制剂包含约0.5摩尔当量至约1.5摩尔当量的NaOH或NaOEt。在某些实施方案中，所述制剂包含约0.75摩尔当量至约1.2摩尔当量的NaOH或NaOEt。在某些实施方案中，所述制剂包含约1.0摩尔当量的NaOH或NaOEt。在某些实施方案中，所述制剂包含约1.2摩尔当量的NaOH或NaOEt。

在某些实施方案中，肠胃外制剂是包含乙醇、水和聚乙二醇的混合物的溶液制剂。在某些实施方案中，肠胃外制剂是包含乙醇、水和PEG 200的混合物的溶液制剂。在某些实施方案中，溶液制剂包含约5％至约20％的乙醇、约5％至约20％的水和约60％至约90％的PEG 200。在某些实施方案中，溶液制剂包含约10％至约15％的乙醇、约10％至约15％的水和约70％至约80％的PEG 200。在某些实施方案中，溶液制剂包含约10％的乙醇、约12％的水和约78％的PEG 200。在某些实施方案中，溶液制剂还包含无机碱。在某些实施方案中，溶液制剂包含约10％的乙醇、约13％的水和约77％的PEG 200。在某些实施方案中，溶液制剂还包含无机碱。在某些实施方案中，该制剂包含约0.1摩尔当量至约1.5摩尔当量的无机碱。在某些实施方案中，制剂包含约0.5摩尔当量至约1.5摩尔当量的无机碱。在某些实施方案中，所述制剂包含约1.0摩尔当量至约1.2摩尔当量的无机碱。在某些实施方案中，所述制剂包含约1.2摩尔当量的无机碱。在某些实施方案中，无机碱是氢氧化钠或乙醇钠。在某些实施方案中，无机碱是氢氧化钠。

在某些实施方案中，肠胃外制剂是包括水和聚乙二醇的混合物的溶液制剂。在某些实施方案中，肠胃外制剂是包括水和PEG 300的混合物的溶液制剂。在某些实施方案中，溶液制剂包含约5％w/w至约25％w/w的水和约75％w/w至约95％w/w的PEG 300。在一些实施方案中，溶液制剂还包含无机碱。在某些实施方案中，该制剂包含约0.1摩尔当量至约1.5摩尔当量的无机碱。在某些实施方案中，制剂包含约0.5摩尔当量至约1.5摩尔当量的无机碱。在某些实施方案中，所述制剂包含约0.75摩尔当量至约1.2摩尔当量的无机碱。在某些实施方案中，所述制剂包含约1.0摩尔当量的无机碱。在某些实施方案中，所述制剂包含约1.2摩尔当量的无机碱。在某些实施方案中，无机碱是氢氧化钠或乙醇钠。在某些实施方案中，无机碱是氢氧化钠。

在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、PEG 300、氢氧化钠和水。在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、PEG 300、氢氧化钠和水。在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、PEG 300、氢氧化钠和水。在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG 300、氢氧化钠和水。在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ib)化合物的三氟乙酸盐、PEG 300、氢氧化钠和水。在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ib)的化合物、PEG 300、氢氧化钠和水。

在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/ml至约500mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/ml至约400mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/ml至约300mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约75mg/ml至约300mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约75mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约100mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约125mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约150mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约175mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约200mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约225mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约250mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约275mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约300mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约325mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约350mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约375mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约400mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约425mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约450mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约475mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约500mg/ml。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，水的量为约10w/w％至约40w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，水的量为约15w/w％至约35w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，水的量为约20w/w％至约30w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，水的量为约21w/w％至约29w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，水的量为约23.2w/w％至约27.9w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，水的量为约23.2w/w％至约27.92w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，水的量为约22.0w/w％、约22.1w/w％、约22.2w/w％、约22.3w/w％、约22.4w/w％、约22.5w/w％、约22.6w/w％、约22.7w/w％、约22.8w/w％、约22.9w/w％、约23.0w/w％、约23.1w/w％、约23.2w/w％、约23.3w/w％、约23.4w/w％、约23.5w/w％、约23.6w/w％、约23.7w/w％、约23.8w/w％、约23.9w/w％、约24.0w/w％、约24.1w/w％、约24.2w/w％、约24.3w/w％、约24.4w/w％、约24.5w/w％、约24.6w/w％、约24.7w/w％、约24.8w/w％、约24.9w/w％、约25.0w/w％、约25.1w/w％、约25.2w/w％、约25.3w/w％、约25.4w/w％、约25.5w/w％、约25.6w/w％、约25.7w/w％、约25.8w/w％、约25.9w/w％、约26.0w/w％、约26.1w/w％、约26.2w/w％、约26.3w/w％、约26.4w/w％、约26.5w/w％、约26.6w/w％、约26.7w/w％、约26.8w/w％、约26.9w/w％、约27.0w/w％、约27.1w/w％、约27.2w/w％、约27.3w/w％、约27.4w/w％、约27.5w/w％、约27.6w/w％、约27.7w/w％约27.8w/w％、约27.9w/w％、约28.0w/w％、约28.1w/w％、约28.2w/w％、约28.3w/w％、约28.4w/w％、约28.5w/w％、约28.6w/w％、约28.7w/w％、约28.8w/w％、约28.9w/w％或约29.0w/w％。在一些实施方案中，包含式(Ia)的化合物，PEG 300，氢氧化钠和水的溶液中水的量为约23.2w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，水的量为约27.9w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，水的量为约27.92w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，PEG300的量为约35w/w％至约75w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，PEG 300的量为约45w/w％至约65w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，PEG 300的量为约48w/w％至约60w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，PEG 300的量为约49w/w％至约59w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，PEG 300的量为约50.0w/w％至约58.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，PEG 300的量为约50.0w/w％至约58.04w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，PEG 300的量为约45w/w％、约46w/w％、约47w/w％、约48w/w％、约49w/w％、约50w/w％、约51w/w％、约52w/w％、约53w/w％、约54w/w％、约55w/w％、约56w/w％、约57w/w％约58w/w％、约59w/w％、约60w/w％、约61w/w％、约62w/w％、约63w/w％、约64w/w％或约65w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，PEG 300的量为约50.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，PEG 300的量为约58.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，PEG 300的量为约58.04w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约5w/w％至约35w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约10w/w％至约30w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约11w/w％至约28w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约13w/w％至约27w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约13.5w/w％至约25.7w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约13.47w/w％至约25.7w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约13.0w/w％、约13.1w/w％、约13.2w/w％、约13.3w/w％、约13.4w/w％、约13.5w/w％、约13.6w/w％、约13.7w/w％、约13.8w/w％、约13.9w/w％、约14.0w/w％、约14.1w/w％、约14.2w/w％、约14.3w/w％、约14.4w/w％、约14.5w/w％、约14.6w/w％、约14.7w/w％、约14.8w/w％、约14.9w/w％、约15.0w/w％、约15.1w/w％、约15.2w/w％、约15.3w/w％、约15.4w/w％、约15.5w/w％、约15.6w/w％、约15.7w/w％、约15.8w/w％、约15.9w/w％、约16.0w/w％、约16.1w/w％、约16.2w/w％、约16.3w/w％、约16.4w/w％、约16.5w/w％、约16.6w/w％、约16.7w/w％、约16.8w/w％、约16.9w/w％、约17.0w/w％、约17.1w/w％、约17.2w/w％、约17.3w/w％、约17.4w/w％约17.5w/w％、约17.6w/w％、约17.7w/w％、约17.8w/w％、约17.9w/w％、约18.0w/w％、约18.1w/w％、约18.2w/w％、约18.3w/w％、约18.4w/w％、约18.5w/w％、约18.6w/w％、约18.7w/w％、约18.8w/w％、约18.9w/w％、约19.0w/w％、约19.1w/w％、约19.2w/w％、约19.3w/w％、约19.4w/w％、约19.5w/w％、约19.6w/w％、约19.7w/w％、约19.8w/w％、约19.9w/w％、约20.0w/w％、约21.1w/w％、约21.2w/w％、约21.3w/w％、约21.4w/w％、约21.5w/w％、约21.6w/w％、约21.7w/w w％、约21.8w/w％、约21.9w/w％、约22.0w/w％、约22.1w/w％、约22.2w/w％、约22.3w/w％、约22.4w/w％、约22.5w/w％、约22.6w/w％、约22.7w/w％、约22.8w/w％、约22.9w/w％、约23.0w/w％、约23.1w/w％约23.2w/w％、约23.3w/w％、约23.4w/w％、约23.5w/w％、约23.6w/w％、约23.7w/w％、约23.8w/w％约23.9w/w％、约24.0w/w％、约24.1w/w％、约24.2w/w％、约24.3w/w％、约24.4w/w％、约24.5w/w％、约24.6w/w％、约24.7w/w％、约24.8w/w％、约24.9w/w％、约25.0w/w％、约25.1w/w％、约25.2w/w％、约25.3w/w％、约25.4w/w％、约25.5w/w％、约25.6w/w％、约25.7w/w％、约25.8w/w％、约25.9w/w％、约26.0w/w％、约26.1w/w％、约26.2w/w％、约26.3w/w％、约26.4w/w％、约26.5w/w％、约26.6w/w％、约26.7w/w％、约26.8w/w％、约26.9w/w％、约27.0w/w％、约27.1w/w％、约27.2w/w％、约27.3w/w％、约27.4w/w％、约27.5w/w％、约27.6w/w％、约27.7w/w％、约27.8w/w％、约27.9w/w％、约28.0w/w％、约28.1w/w％、约28.2w/w％、约28.3w/w％约28.4w/w％、约28.5w/w％、约28.6w/w％、约28.7w/w％、约28.8w/w％、约28.9w/w％或约29.0w/w％。在一些实施方案中，在在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约13.47w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约13.5w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约25.7w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，氢氧化钠的量为约0.05w/w％至约0.2w/w。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，氢氧化钠的量为约0.1w/w％至约1.5w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，氢氧化钠的量为约0.3w/w％至约1.3w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，氢氧化钠的量为约0.5w/w％至约1.2w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG300、氢氧化钠和水的溶液中，氢氧化钠的量为约0.6w/w％至约1.1w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，氢氧化钠的量为约0.58w/w％至约1.1w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，氢氧化钠的量为约0.1w/w％，约0.2w/w％，约0.3w/w％，约0.4w/w％，约0.5w/w％，约0.6w/w％，约0.7w/w％，约0.8w/w％，约0.9w/w％，约1.0w/w％，约1.1w/w％，约1.2w/w％，约1.3w/w％，约1.4w/w％，约1.5w/w％，约1.6w/w w％，约1.7w/w％，约1.8w/w％，约1.9w/w％或约2.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，氢氧化钠的量为约0.58w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，氢氧化钠的量为约0.6w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，氢氧化钠的量为约1.1w/w％。在一些实施方案中，本文公开的溶液包含约10w/w％至约40w/w％的水、约35w/w％至约75w/w％的PEG 300、约5w/w％至约35w/w％的式(Ia)化合物和约0.05w/w％至约2w/w％的氢氧化钠。在一些实施方案中，溶液包含约15w/w％至约35w/w％的水、约45w/w％至约65w/w％的PEG 300、约10w/w％至约30w/w％的式(Ia)化合物和约0.1w/w％至约1.5w/w％的氢氧化钠。在一些实施方案中，溶液包含约20w/w％至约30w/w％的水、约48w/w％至约60w/w％的PEG 300、约11w/w％至约28w/w％的式(Ia)化合物和约0.3w/w％至约1.3w/w％的氢氧化钠。在一些实施方案中，溶液包含约21w/w％至约29w/w％的水、约49w/w％至约59w/w％的PEG 300、约13w/w％至约27w/w％的式(Ia)化合物和约0.5w/w％至约1.2w/w％的氢氧化钠。在一些实施方案中，溶液包含约23.2w/w％至约27.9w/w％的水、约50w/w％至约58w/w％的PEG 300、约13.5w/w％至约25.7w/w％的式(Ia)化合物和约0.6w/w％至约1.1w/w％的氢氧化钠。在一些实施方案中，溶液包含约23.2w/w％至约27.92w/w％的水、约50.0w/w％至约58.04w/w％的PEG 300、约13.47w/w％至约25.7w/w％的式(Ia)化合物和约0.58w/w％至约1.1w/w％的氢氧化钠。在一些实施方案中，溶液包含约27.9w/w％的水、约58w/w％的PEG 300、约13.5w/w％的式(Ia)化合物和约0.6w/w％的氢氧化钠。在一些实施方案中，溶液包含约27.92w/w％的水、约58.04w/w％的PEG 300、约13.47w/w％的式(Ia)化合物和约0.58w/w％的氢氧化钠。在一些实施方案中，溶液包含约23.2w/w％的水、约50.0w/w％的PEG 300、约25.7w/w％的式(Ia)化合物和约1.1w/w％的氢氧化钠。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中，在氢氧化钠存在下，式(Ia)化合物原位离子化为式(Ia)化合物的钠盐。因此，在一些实施方案中，式(Ia)化合物作为式(Ia的化合物的钠盐存在于包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠和水的溶液中。

在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、泊洛沙姆和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、泊洛沙姆188和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物是包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、泊洛沙姆和药学上可接受的赋形剂的溶液。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物是包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、泊洛沙姆188和药学上可接受的赋形剂的溶液。

在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水。在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水。在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水。在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ia)化合物的钠盐、PEG300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水。在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ib)化合物的三氟乙酸盐、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水。

在一些实施方案中，本文公开的溶液包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/ml至约500mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/mL至约400mg/mL。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/ml至约300mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约75mg/ml至约300mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约75mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约100mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约125mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约150mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约175mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约200mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约225mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约250mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约275mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约300mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约325mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约350mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约375mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约400mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约425mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约450mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约475mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的浓度为约500mg/ml。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约10w/w％至约45w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约15w/w％至约35w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约20w/w％至约35w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约20w/w％至约31w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约22w/w％至约30.1w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约21.97w/w％至30.07w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约19.0w/w％、约19.1w/w％、约19.2w/w％、约19.3w/w％、约19.4w/w％、约19.5w/w％、约19.6w/w％、约19.7w/w％、约19.8w/w％、约19.9w/w％、约20.0w/w％、约20.1w/w％、约20.2w/w％、约20.3w/w％、约20.4w/w％、约20.5w/w％、约20.6w/w％约20.7w/w％、约20.8w/w％、约20.9w/w％、约21.0w/w％、约21.1w/w％、约21.2w/w％、约21.3w/w％、约21.4w/w％、约21.5w/w％、约21.6w/w％、约21.7w/w％、约21.8w/w％、约21.9w/w％、约22.0w/w％、约22.1w/w％、约22.2w/w％、约22.3w/w％、约22.4w/w％、约22.5w/w％、约22.6w/w％、约22.7w/w％、约22.8w/w％、约22.9w/w％、约23.0w/w％、约23.1w/w％、约23.2w/w％、约23.3w/w％、约23.4w/w％、约23.5w/w％、约23.6w/w％、约23.7w/w％、约23.8w/w％、约23.9w/w％、约24.0w/w％、约24.1w/w％、约24.2w/w％、约24.3w/w％、约24.4w/w％、约24.5w/w％、约24.6w/w％、约24.7w/w％、约24.8w/w％、约24.9w/w％、约25.0w/w％、约25.1w/w％、约25.2w/w％、约25.3w/w％、约25.4w/w％、约25.5w/w％、约25.6w/w％、约25.7w/w％、约25.8w/w％、约25.9w/w％、约26.0w/w％、约26.1w/w％、约26.2w/w％、约26.3w/w％、约26.4w/w％、约26.5w/w％、约26.6w/w％、约26.7w/w％、约26.8w/w％、约26.9w/w％、约27.0w/w％、约27.1w/w％、约27.2w/w％、约27.3w/w％、约27.4w/w％、约27.5w/w％、约27.6w/w％、约27.7w/w％、约27.8w/w％、约27.9w/w％、约28.0w/w％、约28.1w/w％、约28.2w/w％、约28.3w/w％、约28.4w/w％、约28.5w/w％、约28.6w/w％、约28.7w/w％、约28.8w/w％、约28.9w/w％、约29.0w/w％、约29.1w/w％、约29.2w/w％、约29.3w/w％、约29.4w/w％、约29.5w/w％、约29.6w/w％、约29.7w/w％、约29.8w/w w％、约29.9w/w％、约30.0w/w％、约30.1w/w％、约30.2w/w％、约30.3w/w％、约30.4w/w％、约30.5w/w％、约30.6w/w％、约30.7w/w％、约30.8w/w％、约30.9w/w％、约31.0w/w％、约31.1w/w％、约31.2w/w％约31.3w/w％、约31.4w/w％、约31.5w/w％、约31.6w/w％、约31.7w/w％、约31.8w/w％、约31.9w/w％约32.0w/w％、约32.1w/w％、约32.2w/w％、约32.3w/w％、约32.4w/w％、约32.5w/w％、约32.6w/w％、约32.7w/w％、约32.8w/w％、约32.9w/w％或约33.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约21.97w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约22w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约30.07w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，水的量为约30.1w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约30w/w％至约85w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约35w/w％至约75w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约40w/w％至约70w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约45w/w％至约68w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约47.1w/w％至约64.4w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约47.05w/w％至约64.41w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约40w/w％、约41w/w％、约42w/w％、约43w/w％、约44w/w％、约45w/w％、约46w/w％、约47w/w％、约48w/w％、约49w/w w％、约50w/w％、约51w/w％、约52w/w％、约53w/w％、约54w/w％、约55w/w％、约56w/w％、约57w/w％、约58w/w％、约59w/w％、约60w/w％、约61w/w％、约62w/w％、约63w/w％、约64w/w％、约65w/w％、约66w/w％、约67w/w％、约68w/w％、约69w/w％或约70w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约47.05w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约47.1w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约64.4w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，PEG 300的量为约64.41w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约0.5w/w％至约40w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约1w/w％至约35w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约1w/w％至约30w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约3w/w％至约28w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约4w/w％至约26w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约4.6w/w％至约25.2w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约4.57w/w％至约25.21w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约3.0w/w％、约3.1w/w％、约3.2w/w％、约3.3w/w％、约3.4w/w％、约3.5w/w％、约3.6w/w％、约3.7w/w％、约3.8w/w％约3.9w/w％、约4.0w/w％、4.1w/w％、约4.2w/w％、约4.3w/w％、约4.4w/w％、约4.5w/w％、约4.6w/w％、约4.7w/w％、约4.8w/w％、约4.9w/w％、约5.0w/w％、约5.1w/w％、约5.2w/w％、约5.3w/w％、约5.4w/w％、约5.5w/w w％、约5.6w/w％、约5.7w/w％、约5.8w/w％、约5.9w/w％、约6.0w/w％、约6.1w/w％、约6.2w/w％、约6.3w/w％、约6.4w/w％、约6.5w/w％、约6.6w/w％、约6.7w/w％、约6.8w/w％、约6.9w/w％、约7.0w/w％、约7.1w/w％、约7.2w/w％、约7.3w/w％、约7.4w/w％、约7.5w/w％、约7.6w/w％、约7.7w/w％、约7.8w/w％、约7.9w/w％、约7.9w/w％/w％、约8.1w/w％、约8.2w/w％、约8.3w/w％、约8.4w/w％、约8.5w/w％、约8.6w/w％、约8.6w/w w％、约8.8w/w％、约8.9w/w％、约9.0w/w％、约9.1w/w％、约9.2w/w％、约9.3w/w％、约9.4w/w％、约9.5w/w％、约9.5w/w％、约9.7w/w％、约9.8w/w％、约9.9w/w％、约10.0w/w％、约10.1w/w％、约10.2w/w％、约10.3w/w％、约10.4w/w％、约10.5w/w％、约10.6w/w％、约10.7w/w％、约10.8w/w％、约10.9w/w％、约11.0w/w％、约11.1w/w％、约11.2w/w％、约11.3w/w％、约11.4w/w％、约11.5w/w％、约11.6w/w％、约11.7w/w％、约11.8w/w％、约11.9w/w％、约12.0w/w％、约12.1w/w％、约12.2w/w％、约12.3w/w％、约12.4w/w％、约12.5w/w％、约12.6w/w％、约12.7w/w％、约12.8w/w％、约12.9w/w％、约13.0w/w％、约13.1w/w％、约13.2w/w％、约13.3w/w％、约13.4w/w％、约13.5w/w％、约13.6w/w％、约13.7w/w％、约13.8w/w％、约13.9w/w％、约14.0w/w％、约14.1w/w％、约14.2w/w％、约14.3w/w％、约14.4w/w％、约14.5w/w％、约14.6w/w％、约14.7w/w％、约14.8w/w％、约14.9w/w％、约15.0w/w％、约15.1w/w％、约15.2w/w％、约15.3w/w％、约15.4w/w％、约15.5w/w％、约15.6w/w％、约15.7w/w％、约15.8w/w％、约15.9w/w％、约16.0w/w％、约16.1w/w％、约16.2w/w％、约16.3w/w％、约16.4w/w％、约16.5w/w％、约16.6w/w％、约16.7w/w％、约16.8w/w％、约16.9w/w％、约17.0w/w％、约17.1w/w％、约17.2w/w％、约17.3w/w％、约17.4w/w％、约17.5w/w％、约17.6w/w％、约17.7w/w％、约17.8w/w％、约17.9w/w％、约18.0w/w％、约18.1w/w％、约18.2w/w％、约18.3w/w％、约18.4w/w％、约18.5w/w％、约18.6w/w％、约18.7w/w％、约18.8w/w％、约18.9w/w％、约19.0w/w％、约19.1w/w％、约19.2w/w％、约19.3w/w％、约19.4w/w％、约19.5w/w％、约19.6w/w％、约19.7w/w％、约19.8w/w％约19.9w/w％、约20.0w/w％、约21.1w/w％、约21.2w/w％、约21.3w/w％、约21.4w/w％、约21.5w/w％、约21.6w/w％、约21.7w/w％约21.8w/w％、约21.9w/w％、约22.0w/w％、约22.1w/w％、约22.2w/w％、约22.3w/w％、约22.4w/w％、约22.5w/w％、约22.6w/w％、约22.7w/w％、约22.8w/w％、约22.9w/w％、约23.0w/w％、约23.1w/w％、约23.2w/w％、约23.3w/w％、约23.4w/w％、约23.5w/w％、约23.6w/w％、约23.7w/w％、约23.8w/w％、约23.9w/w％、约24.0w/w％、约24.1w/w％、约24.2w/w％、约24.3w/w％、约24.4w/w％、约24.5w/w％、约24.6w/w％、约24.7w/w％、约24.8w/w％、约24.9w/w％、约25.0w/w％、约25.1w/w％、约25.2w/w％、约25.3w/w％、约25.4w/w％、约25.5w/w％、约25.6w/w％、约25.7w/w％、约25.8w/w％、约25.9w/w％、约26.0w/w％、约26.1w/w％、约26.2w/w％、约26.3w/w％、约26.4w/w％、约26.5w/w％、约26.6w/w％、约26.7w/w％约26.8w/w％、约26.9w/w％、约27.0w/w％、约27.1w/w％、约27.2w/w％、约27.3w/w％、约27.4w/w％约27.5w/w％、约27.6w/w％、约27.7w/w％、约27.8w/w％、约27.9w/w％、约28.0w/w％、约28.1w/w％、约28.2w/w％、约28.3w/w％、约28.4w/w％、约28.5w/w％、约28.6w/w％、约28.7w/w％、约28.8w/w％、约28.9w/w％或约29.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约4.57w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约4.6w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约25.2w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，式(Ia)化合物的量为约25.21w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，氢氧化钠的量为约0.01w/w％至约3.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，氢氧化钠的量为约0.01w/w％至约2.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，氢氧化钠的量为约0.05w/w％至约1.5w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，氢氧化钠的量为约0.05w/w％至约1.2w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，氢氧化钠的量为约0.1w/w％至约1.1w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，氢氧化钠的量为约0.10w/w％至约1.08w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，氢氧化钠的量为约0.01w/w％、约0.02w/w％、约0.03w/w％、约0.04w/w％、约0.05w/w％、约0.06w/w％、约0.07w/w％、约0.08w/w％、约0.09w/w％、约0.1w/w％、约0.2w/w％、约0.3w/w％、约0.4w/w％、约0.5w/w％、约0.6w/w％、约0.7w/w％、约0.8w/w％、约0.9w/w％、约1.0w/w％、约1.1w/w％、约1.2w/w％、约1.3w/w％、约1.4w/w％、约1.5w/w％约1.6w/w％、约1.7w/w％、约1.8w/w％、约1.9w/w％或约2.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，氢氧化钠的量为约0.1w/w％。在一些实施方案中，包在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，氢氧化钠的量为约0.10w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，氢氧化钠的量为约1.08w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，氢氧化钠的量为约1.1w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约0.1w/w％至约10w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约0.3w/w％至约8w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约0.5w/w％至约7w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约0.6w/w％至约7w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约0.85w/w％至约4.69w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约0.9w/w％至约4.7w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约0.5w/w％，约0.6w/w％，约0.7w/w％，约0.8w/w％，约0.9w/w％，约1.0w/w％，约1.1w/w％，约1.2w/w％，约1.3w/w％，约1.4w/w w％，约1.5w/w％，约1.6w/w％，约1.7w/w％，约1.8w/w％，约1.9w/w％，约2.0w/w％，约2.1w/w％，约2.2w/w％，约2.3w/w％，约2.4w/w％，约2.5w/w％，约2.6w/w％，约2.7w/w％，约2.8w/w％，约2.9w/w％，约3.0w/w％，约3.1w/w％，约3.2w/w％，约3.3w/w％，约3.4w/w％，约3.5w/w％，约3.6w/w％，约3.7w/w％，约3.8w/w％，约3.9w/w％，约4.0w/w％，约4.1w/w％，约4.2w/w％4.3w/w％，约4.4w/w％，约4.5w/w％，约4.6w/w％，约4.7w/w％，约4.8w/w％，约4.9w/w％，约5.0w/w％，约5.1w/w％，约5.2w/w％，约5.3w/w％，约5.4w/w％，约5.5w/w％，约5.6w/w％，约5.7w/w％，约5.8w/w％，约5.9w/w％，约6.0w/w％，约6.1w/w％，约6.2w/w％，约6.3w/w％，约6.4w/w％，约6.5w/w％，约6.6w/w％，约6.7w/w％，约6.8w/w％，约6.9w/w％，或约7.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约0.85w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约0.9w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约4.69w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，泊洛沙姆188的量为约4.7w/w％。

在一些实施方案中，本文公开的溶液包含约10w/w％至约45w/w％的水、约30w/w％至约85w/w％的PEG 300、约0.5w/w％至约40w/w％的式(Ia)化合物、约0.01w/w％至约3.0w/w％的氢氧化钠和约0.1w/w％至约10w/w％的泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约15w/w％至约35w/w％的水、约35w/w％至约75w/w％的PEG 300、约1w/w％至约35w/w的％的式(Ia)化合物、约0.01w/w％至约2.0w/w％的氢氧化钠和约0.3w/w％至约8w/w％的泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约20w/w％至约35w/w％的水、约40w/w％至约70w/w％的PEG 300、约1w/w％至约30w/w％的式(Ia)化合物、约0.05w/w％至约1.5w/w％的氢氧化钠和约0.5w/w％至约7w/w％的泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约20w/w％至约31w/w％的水、约45w/w％至约68w/w％的PEG 300、约3w/w％至约28w/w％的式(Ia)化合物、约0.05w/w％至约1.2w/w％的氢氧化钠和约0.6w/w％至约7w/w％的泊洛沙姆188。

在一些实施方案中，溶液包含约22w/w％至约30.1w/w％的水、约47.1w/w％至约64.4w/w％的PEG 300、约4.6w/w％至约25.2w/w％的式(Ia)化合物、约0.1w/w％至约1.1w/w％的氢氧化钠和约0.9w/w％至约4.7w/w％的泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约21.97w/w％至约30.07w/w％的水、约47.05w/w％至约64.41w/w％的PEG 300、约4.57w/w％至约25.21w/w％的式(Ia)化合物、约0.10w/w％至约1.08w/w％的氢氧化钠和约0.85w/w％至约4.69w/w％的泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约30.1w/w％的水、约64.4w/w％的PEG 300、约4.6w/w％的式(Ia)化合物、约0.1w/w％的氢氧化钠和约0.9w/w％的泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约30.07w/w％的水、约64.41w/w％的PEG300、约4.57w/w％的式(Ia)化合物、约0.10w/w％的氢氧化钠和约0.85w/w％的泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约22w/w％的水、约47.1w/w％的PEG 300、约25.2w/w％的式(Ia)化合物、约1.1w/w％的氢氧化钠和约4.7w/w％的泊洛沙姆188。在一些实施方案中，溶液包含约21.97w/w％的水、约47.05w/w％的PEG 300、约25.21w/w％的式(Ia)化合物、约1.08w/w％的氢氧化钠和约4.69w/w％的泊洛沙姆188。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、PEG 300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中，在氢氧化钠存在下，式(Ia)化合物原位离子化为式(Ia)化合物的钠盐。因此，在一些实施方案中，式(Ia)化合物作为式(Ia)化合物的钠盐存在于包含式(Ia)化合物、PEG300、氢氧化钠、泊洛沙姆188和水的溶液中。

在一些实施方案中，溶液制剂包含约50mg/mL的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，溶液制剂包含约75mg/mL的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，溶液制剂包含约125mg/mL的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，溶液制剂包含约175mg/mL的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，溶液制剂包含约225mg/mL的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，溶液制剂包含约250mg/mL的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，溶液制剂包含约275mg/mL的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，溶液制剂包含约325mg/mL的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，溶液制剂包含约350mg/mL的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，溶液制剂包含约375mg/mL的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。

在些实施方案中，溶液制剂包含约100mg/mL的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，溶液制剂包含约150mg/mL的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，溶液制剂包含约200mg/mL的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，溶液制剂包含约300mg/mL的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，溶液制剂包含约400mg/mL的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，溶液制剂包含约425mg/mL的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，溶液制剂包含约450mg/mL的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，溶液制剂包含约475mg/mL的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，溶液制剂包含约500mg/mL的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本文公开的溶液通过皮下注射施用。在一些实施方案中，本文公开的溶液通过肌内注射施用。

在某些实施方案中，提供了式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种赋形剂的口服制剂。赋形剂可以包括乙醇、中链甘油三酸酯、维生素E d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、单辛酰癸酸甘油酯、甘油和/或药学上可接受的油。合适的中链甘油三酸酯的实例包括但不限于MIGLYOL 810、MIGLYOL 821和MIGLYOL 840。合适的药学上可接受的油的实例包括但不限于芝麻油、蓖麻油、红花油、植物油和大豆油。本文公开的口服制剂可以包括一种或多种合适的赋形剂的任何组合。赋形剂合在一起可以以总口服制剂的重量计大于约65％、以总口服制剂的重量计大于约70％、以总口服制剂的重量计大于约80％、以总口服制剂的重量计大于约90％、或以总口服制剂的重量计大于约95％的量存在。

在一些实施方案中，本文公开的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种赋形剂的口服制剂以硬胶囊或软胶囊制备。在一些实施方案中，硬胶囊或软胶囊包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种选自下组的赋形剂：乙醇，丙二醇，甘油，d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，聚氧35蓖麻油(例如EL)，单辛酰癸酸甘油酯(例如MCM)，PEG 400辛酸/癸酸甘油酯(例如)，PEG 400，二甘醇单乙基醚(例如)，单辛酸丙二醇酯II型(例如90)，单油酸甘油酯40型(例如Peceol^TM)，中链甘油三酸酯(例如812N)，单亚油酸甘油酯(例如)和聚山梨酯80。在一些实施方案中，硬胶囊或软胶囊包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种选自选自下组的赋形剂：乙醇，中链甘油三酸酯(例如，812N)，d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，单辛酰癸酸甘油酯(例如MCM)，PEG 400辛酸/癸酸甘油酯(例如)和PEG 400。

在一些实施方案中，硬胶囊或软胶囊还包括胶囊壳。在一些实施方案中，胶囊壳包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，胶囊壳的一种或多种药学上可接受的赋形剂选自下组：明胶壳，增塑剂，遮光剂和着色剂。增塑剂、遮光剂和着色剂是本领域众所周知的。在一些实施方案中，胶囊壳包含一种或多种选自下组的药学上可接受的赋形剂：明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁。在一些实施方式中，氧化铁包括氧化铁(黄色)。

在一些实施方案中，提供了式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的口服制剂。在某些实施方案中，口服制剂包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐和单辛酰癸酸甘油酯。在某些实施方案中，口服制剂包括式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、约5％至约20％的乙醇、约10％至约30％的维生素E TPGS以及约50％至约85％的MIGLYOL 812。在一些实施方案中，口服制剂包括式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、约8％至约15％的乙醇、约15％至约25％的维生素E TPGS和约60％至约77％的MIGLYOL 812。在某些实施方案中，口服制剂包括在约10％乙醇、约20％维生素E TPGS和约70％MIGLYOL 812中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，口服制剂以硬明胶胶囊制备。在某些实施方案中，口服制剂以软明胶胶囊制备。

在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐，以及本文中公开的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐和单辛酰癸酸甘油酯。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约10mg/ml至约500mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约10mg/ml至约400mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约50mg/ml至约300mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约50mg/ml至约200mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约50mg/ml至约100mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约10mg/ml、约15mg/ml、约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约30mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml、约70mg/ml、约75mg/ml、约80mg/ml、约85mg/ml、约90mg/ml、约95mg/ml、约100mg/ml、约105mg/ml、约110mg/ml、约115mg/ml、约120mg/ml、约125mg/ml、约130mg/ml、约135mg/ml、约140mg/ml、约145mg/ml、约150mg/ml、约155mg/ml、约160mg/ml、约165mg/ml、约170mg/ml、约175mg/ml、约180mg/ml、约185mg/ml、约190mg/ml、约195mg/ml、约200mg/ml、205mg/ml、约210mg/ml、约215mg/ml、约220mg/ml、约225mg/ml、约230mg/ml、约235mg/ml、约240mg/ml、约245mg/ml、约250mg/ml、约255mg/ml、约260mg/ml、约265mg/ml、约270mg/ml、约275mg/ml、约280mg/ml、约285mg/ml、约290mg/ml、约295mg/ml、约300mg/ml、约305mg/ml、约310mg/ml、约315mg/ml、约320mg/mL、约325mg/ml、约330mg/ml、约335mg/ml、约340mg/ml、约345mg/ml、约350mg/ml、约355mg/ml、约360mg/ml、约365mg/ml、约370mg/ml、约375mg/ml、约380mg/ml、约385mg/ml、约390mg/ml、约395mg/ml、约400mg/ml约405mg/ml、约410mg/ml、约415mg/ml、约420mg/ml、约425mg/ml、约430mg/ml、约435mg/ml、约440mg/ml、约445mg/ml、约450mg/ml、约455mg/ml、约460mg/ml、约465mg/ml、约470mg/ml、约475mg/ml、约480mg/ml、约485mg/ml毫升、约490mg/ml、约495mg/ml或约500mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约10mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约20mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约30mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约40mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约50mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约75mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约100mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约125mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约150mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约175mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约200mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约225mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约250mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约275mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约300mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约325mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约350mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约375mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约400mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约425mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约450mg/ml。在一些实施方案中，在本文公开的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约475mg/ml。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶胶囊或软明胶胶囊中的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约500mg/ml。

在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软明胶胶囊包含式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐和单辛酰癸酸甘油酯。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软明胶胶囊包含式(Ib)化合物的三氟乙酸盐和单辛酰癸酸甘油酯。

在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软明胶胶囊包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约10mg/ml至约500mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约10mg/ml至约400mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/ml至约300mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约75mg/ml至约300mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/ml至约200mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/ml至约100mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约10mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约20mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约30mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约40mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约75mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约100mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约125mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约150mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约175mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约200mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约225mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约250mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约275mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约300mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约325mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约350mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约375mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约400mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约425mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约450mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约475mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约500mg/ml。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，单辛酰癸酸甘油酯的量为约30w/w％至约85w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，单辛酰癸酸甘油酯的量为约40w/w％至约80w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，单辛酰癸酸甘油酯的量为约50w/w％至约80w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，单辛酰癸酸甘油酯的量为约60w/w％至约70w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，单辛酰癸酸甘油酯的量为约65.9w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，单辛酰癸酸甘油酯的量为约65.94w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的量为约1w/w％至约40w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的量为约1w/w％至约35w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的量为约2w/w％至约30w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的量为约3w/w％至约28w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的量为约3.4w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的量为约3.42w/w％。

在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊还包括胶囊壳。在一些实施方案中，胶囊壳包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，胶囊壳的一种或多种药学上可接受的赋形剂选自下组：明胶壳、增塑剂、遮光剂和着色剂。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊还包含一种或多种选自明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊还包含明胶。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊还包含甘油。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊还包含二氧化钛。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊还包含氧化铁。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊还包含明胶和甘油。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊还包含明胶、甘油和二氧化钛。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊还包含明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊的氧化铁包括氧化铁(黄色)。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，明胶的量为约10w/w％至约40w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，明胶的量为约10w/w％至约30w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，明胶的量为约15w/w％至约25w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，明胶的量为约18w/w％至约22w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，明胶的量为约19.6w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，明胶的量为约19.60w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，甘油的量为约3w/w％至约25w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，甘油的量为约5w/w％至约20w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，甘油的量为约5w/w％至约15w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，甘油的量为约8w/w％至约12w/w％％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，甘油的量为约10.8w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，甘油的量为约10.80w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，二氧化钛的量为约0.01w/w％至约2w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，二氧化钛的量为约0.05w/w％至约1.5w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，二氧化钛的量为约0.1w/w％至约1.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，二氧化钛的量为约0.1w/w％至约0.5w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，二氧化钛的量为约0.2w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，二氧化钛的量为约0.22w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，氧化铁的量为约0.01w/w％至约1w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，氧化铁的量为约0.01w/w％至约0.5w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，氧化铁的量为约0.01w/w％至约0.15w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，氧化铁的量为约0.01w/w％至约0.1w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，氧化铁的量为约0.02w/w％。

在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约30w/w％至约85w/w％的单辛酰癸酸甘油酯和约1w/w％至约40w/w％的式(Ia)化合物。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约40w/w％至约80w/w％的单辛酰癸酸甘油酯和约1w/w％至约35w/w％的式(Ia)化合物。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约50w/w％至约80w/w％的单辛酰癸酸甘油酯和约2w/w％至约30w/w％的式(Ia)化合物。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约60w/w％至约70w/w％的单辛酰癸酸甘油酯和约3w/w％至约28w/w％的式(Ia)化合物。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约65.9w/w％的单辛酰癸酸甘油酯和约3.4w/w％的式(Ia)化合物。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约65.94w/w％的单辛酰癸酸甘油酯和约3.42w/w％的式(Ia)化合物。

在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约30w/w％至约85w/w％的单辛酰癸酸甘油酯、约1w/w％至约40w/w％的式(Ia)化合物、约10w/w％至约40w/w％的明胶、约3w/w％至约25w/w％的甘油、约0.01w/w％至约2w/w％的二氧化钛和约0.01w/w％至约1w/w％的氧化铁。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约40w/w％至约80w/w％的单辛酰癸酸甘油酯、约1w/w％至约35w/w％的式(Ia)化合物、约10w/w％至约30w/w％的明胶、约5w/w％至约20w/w％的甘油、约0.05w/w％至约1.5w/w％的二氧化钛和约0.01w/w％至约0.5w/w％的氧化铁。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约50w/w％至约80w/w％的单辛酰癸酸甘油酯、约2w/w％至约30w/w％的式(Ia)化合物、约15w/w％至约25w/w％的明胶、约5w/w％至约15w/w％的甘油、约0.1w/w％至约1.0w/w％的二氧化钛和约0.01w/w％至约0.15w/w％的氧化铁。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约60w/w％至约70w/w％的单辛酰癸酸甘油酯、约3w/w％至约28w/w％的式(Ia)化合物、约18w/w％至约22w/w％的明胶、约8w/w％至约12w/w％的甘油、约0.1w/w％至约0.5w/w％的二氧化钛和约0.01w/w％至约0.1w/w％的氧化铁。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约65.9w/w％的单辛酰癸酸甘油酯、约3.4w/w％的式(Ia)化合物、约19.6w/w％的明胶、约10.8w/w％的甘油、约0.2w/w％的二氧化钛和约0.02w/w％的氧化铁。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约65.94w/w％的单辛酰癸酸甘油酯、约3.42w/w％的式(Ia)化合物、约19.60w/w％的明胶、约10.80w/w％的甘油、约0.22w/w％的二氧化钛和约0.02w/w％的氧化铁。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，氧化铁包括氧化铁(黄色)。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约65.9w/w％的单辛酰癸酸甘油酯、约3.4w/w％的式(Ia)化合物、约19.6w/w％的明胶、约10.8w/w％的甘油、约0.2w/w％的二氧化钛和约0.02w/w％的氧化铁(黄色)。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约65.94w/w％的单辛酰癸酸甘油酯、约3.42w/w％的式(Ia)化合物、约19.60w/w％的明胶、约10.80w/w％的甘油、约0.22w/w％的二氧化钛和约0.02w/w％的氧化铁(黄色)。

在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软明胶胶囊包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约10mg/ml至约500mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约10mg/ml至约400mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/ml至约300mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约75mg/ml至约300mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约10mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约20mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约30mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约40mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约50mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约75mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约100mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约125mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约150mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约175mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约200mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约225mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约250mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约275mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约300mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约325mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约350mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约375mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约400mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约425mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约450mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约475mg/ml。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的浓度为约500mg/ml。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，单辛酰癸酸甘油酯的量为约30w/w％至约99w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，单辛酰癸酸甘油酯的量为约50w/w％至约99w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，单辛酰癸酸甘油酯的量为约60w/w％至约99w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，单辛酰癸酸甘油酯的量为约75w/w％至约98w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，单辛酰癸酸甘油酯的量为约80.09w/w％至约94.85w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，单辛酰癸酸甘油酯的量为约80.1w/w％至约94.9w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，单辛酰癸酸甘油酯的量为约80.09w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，单辛酰癸酸甘油酯的量为约80.1w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，单辛酰癸酸甘油酯的量为约94.85w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，单辛酰癸酸甘油酯的量为约94.9w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约1w/w％至约40w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约1w/w％至约35w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约2w/w％至约30w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约3w/w％至约28w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约5.15w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约5.2w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约19.9w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约19.91w/w％。

在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊还包括胶囊壳。在一些实施方案中，胶囊壳包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，胶囊壳的一种或多种药学上可接受的赋形剂选自明胶壳、增塑剂、遮光剂和着色剂。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊还包含一种或多种选自明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊还包含明胶。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊还包含甘油。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊还包含二氧化钛。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊还包含氧化铁。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊还包含明胶和甘油。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊还包含明胶、甘油和二氧化钛。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物的钠盐和单辛酰癸酸甘油酯的硬明胶或软明胶胶囊还包含明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊的氧化铁包括氧化铁(黄色)。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，明胶的量为约10w/w％至约40w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，明胶的量为约10w/w％至约30w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，明胶的量为约15w/w％至约25w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，明胶的量为约18w/w％至约22w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，明胶的量为约19.6w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，明胶的量为约19.60w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，甘油的量为约3w/w％至约25w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，甘油的量为约5w/w％至约20w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，甘油的量为约5w/w％至约15w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，甘油的量为约8w/w％至约12w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，甘油的量为约10.8w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，甘油的量为约10.80w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，二氧化钛的量为约0.01w/w％至约2w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，二氧化钛的量为约0.05w/w％至约1.5w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，二氧化钛的量为约0.1w/w％至约1.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，二氧化钛的量为约0.1w/w％至约0.5w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，二氧化钛的量为约0.2w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，二氧化钛的量为约0.22w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，氧化铁的量为约0.01w/w％至约1w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，氧化铁的量为约0.01w/w％至约0.5w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，氧化铁的量为约0.01w/w％至约0.15w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，氧化铁的量为约0.01w/w％至约0.1w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中，氧化铁的量为约0.02w/w％。

在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约30w/w％至约99w/w％的单辛酰癸酸甘油酯和约1w/w％至约40w/w％的式(Ia)化合物的钠盐。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约50w/w％至约99w/w％的单辛酰癸酸甘油酯和约1w/w％至约35w/w％的式(Ia)化合物的钠盐。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约60w/w％至约99w/w％的单辛酰癸酸甘油酯和约2w/w％至约30w/w％的式(Ia)化合物的钠盐。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约75w/w％至约98w/w％的单辛酰癸酸甘油酯和约3w/w％至约28w/w％的式(Ia)化合物的钠盐。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约80.09w/w％至约94.85w/w％的单辛酰癸酸甘油酯和约5.15w/w％至约19.91w/w％的式(Ia)化合物的钠盐。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约80.1w/w％至约94.9w/w％的单辛酰癸酸甘油酯和约5.2w/w％至约19.9w/w％的式(Ia)化合物的钠盐。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约94.85w/w％的单辛酰癸酸甘油酯和约5.15w/w％的式(Ia)化合物的钠盐。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约94.9w/w％的单辛酰癸酸甘油酯和约5.2w/w％的式(Ia)化合物的钠盐。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约80.09w/w％的单辛酰癸酸甘油酯和约19.91w/w％的式(Ia)化合物的钠盐。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软胶囊包含约80.1w/w％的单辛酰癸酸甘油酯和约19.9w/w％的式(Ia)化合物的钠盐。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、单辛酰癸酸甘油酯、明胶、甘油、二氧化钛和氧化铁的硬明胶或软明胶胶囊中的氧化铁包括氧化铁(黄色)。

在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软明胶胶囊可以与食物一起服用。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软明胶胶囊在与食物一起服用时(相比于不与食物一起服用时)显示C_max增加。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软明胶胶囊在与食物一起服用时(相比于不与食物一起服用时)显示C_max增加约2-10倍。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软明胶胶囊在与食物一起服用时(相比于不与食物一起服用时)显示C_max增加约2倍。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软明胶胶囊在与食物一起服用时(相比于不与食物一起服用时)显示C_max增加约3倍。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软明胶胶囊在与食物一起服用时(相比于不与食物一起服用时)显示C_max增加约4倍。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软明胶胶囊在与食物一起服用时(相比于不与食物一起服用时)显示C_max增加约5倍。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软明胶胶囊在与食物一起服用时(相比于不与食物一起服用时)显示C_max增加约6倍。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软明胶胶囊在与食物一起服用时(与当不与食物一起服用时)显示C_max增加约7倍。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软明胶胶囊在与食物一起服用时(相比于不与食物一起服用时)显示C_max增加约8倍。

在一些实施方案中，与本文公开的硬明胶或软明胶胶囊一起服用的食物包括从低脂肪到高脂肪的任何食物。在一些实施方案中，与本文公开的硬明胶或软明胶胶囊一起服用的食物包括低脂肪的任何食物。在一些实施方案中，与本文公开的硬明胶或软明胶胶囊一起服用的食物包括中度脂肪的任何食物。在一些实施方案中，与本文公开的硬明胶或软明胶胶囊一起服用的食物包括高脂肪的任何食物。在一些实施方案中，与本文公开的硬明胶或软明胶胶囊一起服用的食物是低脂肪的。在一些实施方案中，与本文公开的硬明胶或软明胶胶囊一起服用的食物是中度脂肪的。在一些实施方案中，与本文公开的硬明胶或软明胶胶囊一起服用的食物是高脂肪的。

在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软明胶胶囊是硬明胶胶囊。在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软明胶胶囊是软明胶胶囊。

在一些实施方案中，本文公开的式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的口服制剂是由式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的喷雾干燥分散体制备的片剂。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约5mg至约500mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约25mg至约500mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约25mg至约400mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约25mg至约300mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约50mg至约500mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约75mg至约500mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约50mg至约400mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约50mg至约300mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约75mg至约400mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约75mg至约300mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg、约250mg、约255mg、约260mg、约265mg、约270mg、约275mg、约280mg、约285mg、约290mg、约295mg、约300mg、约305mg、约310mg、约315mg、约320mg、约325mg、约330mg、约335mg、约340mg、约345mg、约350mg、约355mg、约360mg、约365mg、约370mg、约375mg、约380mg、约385mg、约390mg、约395mg、约400mg、约405mg、约410mg、约415mg、约420mg、约425mg、约430mg、约435mg、约440mg、约445mg、约450mg、约455mg、约460mg、约465mg、约470mg、约475mg、约480mg、约485mg、约490mg、约495mg或约500mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约5mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约10mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约20mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约25mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约30mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约40mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约50mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约75mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约100mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约125mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约150mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约175mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约200mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约225mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约250mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约275mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约300mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约325mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约350mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约375mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约400mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约425mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约450mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约475mg。在一些实施方案中，本文公开的片剂中式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的量为约500mg。

在一些实施方案中，本文公开的片剂包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文公开的片剂包含式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文公开的片剂包含式(Ia)的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文公开的片剂包含式(Ia)化合物的钠盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文公开的片剂包含式(Ib)的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文公开的片剂包含式(Ib)化合物的三氟乙酸盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

本文公开的片剂的药学上可接受的赋形剂应与制剂的其他成分相容并且对接受者在生理上无害。合适的赋形剂的实例是片剂制剂领域的技术人员众所周知的，并且可以例如在药物赋形剂手册中(eds.Rowe,Sheskey&Quinn)2009年第6版中找到。如本文所用，术语“赋形剂”尤其是指碱化剂、增溶剂、助流剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、防腐剂、表面活性剂、分散剂等。该术语还包括诸如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。这样的组分通常将以混合物形式存在于片剂内。

增溶剂的实例包括但不限于：表面活性剂(包括离子和非离子表面活性剂)例如月桂基硫酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、聚山梨酸酯(例如聚山梨酸酯20或80)、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188或207)和聚乙二醇。润滑剂、助流剂和流动性助剂的实例包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、棕榈酰硬脂酸甘油酯、山嵛酸酸甘油酯、硬脂富马酸钠、胶体二氧化硅和滑石。崩解剂的实例包括但不限于淀粉、纤维素、交联的PVP、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等。填充剂(也称为填充剂或稀释剂)的实例包括但不限于淀粉、麦芽糊精、多元醇(例如乳糖)和纤维素。粘合剂的实例包括但不限于交联的PVP、HPMC、微晶纤维素、蔗糖、淀粉等。

在一些实施方案中，本文公开的片剂包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种选自基质形成剂、表面活性剂、填充剂、崩解剂和润滑剂的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，片剂包含约1w/w％至约10w/w％的基质形成剂。在一些实施方案中，基质形成剂包含共聚维酮。在一些实施方案中，片剂包含约0.01w/w％至约10w/w％的表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂包括泊洛沙姆407。在一些实施方案中，片剂包含约25-85w/w％的一种或多种填充剂。在一些实施方案中，一种或多种填充剂包括微晶纤维素和/或甘露醇。在一些实施方案中，片剂包含约1w/w％至约30w/w％的崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，片剂包含约0.01w/w％至约10w/w％的润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂包含硬脂酸镁。

本文公开的片剂可以是未包衣的或包衣的(在这种情况下，它们包括外膜包衣)。尽管可以使用未包衣的片剂，但是更常见的是提供包衣的片剂，在这种情况下，可以使用常规的非肠溶衣。薄膜包衣是本领域已知的，并且可以由亲水性聚合物材料组成，但不限于多糖材料，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚(乙烯醇-共-乙二醇)和其他水溶性聚合物。尽管本文公开的片剂的薄膜包衣中包含的水溶性材料可以包括单一聚合物材料，但是它也可以使用一种以上聚合物的混合物形成。包衣可以是白色或彩色的。合适的包衣包括但不限于聚合物薄膜包衣，例如包含聚乙烯醇如II(包括部分水解的PVA、二氧化钛、聚乙二醇3350和滑石，以及任选的着色剂，例如氧化铁或靛蓝胭脂红或氧化铁黄或FD&C黄色#6)的那些。包衣的量通常为未包衣片剂重量的约1-8％。

在一些实施方案中，本文公开的片剂包含式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂选自下组：共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂包括共聚维酮。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂包括泊洛沙姆407。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂包括微晶纤维素。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂包括甘露醇。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂包括交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂包括硬脂酸镁。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂包括共聚维酮和泊洛沙姆407。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂包括共聚维酮、泊洛沙姆407和微晶纤维素。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂包括共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素和甘露醇。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂包括共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂包括共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。

在一些实施方案中，本文公开的片剂包含式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在一些实施方案中，本文公开的片剂包含式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在一些实施方案中，本文公开的片剂包含式(Ib)化合物的三氟乙酸盐，共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在一些实施方案中，本文公开的片剂包含式(Ia)的化合物、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在一些实施方案中，本文公开的片剂包含式(Ib)的化合物、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。

在一些实施方案中，本文公开的片剂包含式(Ia)化合物的钠盐，共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约5mg至约500mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约25mg至约500mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约25mg至约400mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约25mg至约300mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约50mg至约300mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约5mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约10mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约20mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约25mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约30mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约40mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约50mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约75mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约100mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约125mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约150mg。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物的钠盐，共聚维酮，泊洛沙姆407，微晶纤维素，甘露醇，交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中式(Ia)化合物的量为约175mg。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物的钠盐，共聚维酮，泊洛沙姆407，微晶纤维素，甘露醇，交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中式(Ia)化合物的量为约200mg。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物的钠盐，共聚维酮，泊洛沙姆407，微晶纤维素，甘露醇，交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中式(Ia)化合物的量为约225mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约250mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约275mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约300mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约325mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约350mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约375mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约400mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约425mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约450mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约475mg。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的量为约500mg。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约5w/w％至约45w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约10w/w％至约40w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约15w/w％至约35w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约15w/w％至约25w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约20.46w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，式(Ia)化合物的钠盐的量为约20.5w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，共聚维酮的量为约1w/w％至约10w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，共聚维酮的量为约2w/w％至约10w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，共聚维酮的量为约3w/w％至约8w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，共聚维酮的量为约3w/w％至约6w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，共聚维酮的量为约4.88w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，共聚维酮的量为约4.9w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，泊洛沙姆407的量为约0.01w/w％至约10w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，泊洛沙姆407的量为约0.05w/w％至约8w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，泊洛沙姆407的量为约0.5w/w％至约4w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，泊洛沙姆407的量为约0.5w/w％至约3.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，泊洛沙姆407的量为约1.3w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，泊洛沙姆407的量为约1.33w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，微晶纤维素的量为约5w/w％至约45w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，微晶纤维素的量为约10w/w％至约40w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，微晶纤维素的量为约15w/w％至约35w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，微晶纤维素的量为约18w/w％至约30w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，微晶纤维素的量为约21.28w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，微晶纤维素的量为约21.3w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，甘露醇的量为约15w/w％至约70w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，甘露醇的量为约20w/w％至约60％w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，甘露醇的量为约30w/w％至约55w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，甘露醇的量为约40w/w％至约50％w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，甘露醇的量为约42.55w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，甘露醇的量为约42.6w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，交联羧甲基纤维素钠的量为约1w/w％至约30w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，交联羧甲基纤维素钠的量为约1w/w％至约20w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，交联羧甲基纤维素钠的量为约4w/w％至约16w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，交联羧甲基纤维素钠的量为约6w/w％至约10w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，交联羧甲基纤维素钠的量为约8.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，交联羧甲基纤维素钠的量为约8.00w/w％。

在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，硬脂酸镁的量为约0.01w/w％至约10w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，硬脂酸镁的量为约0.05w/w％至约8w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，硬脂酸镁的量为约0.5w/w％至约4w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，硬脂酸镁的量为约1.0w/w％至约3.0w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，硬脂酸镁的量为约1.5w/w％。在一些实施方案中，在包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂中，硬脂酸镁的量为约1.50w/w％。

在一些实施方案中，本文公开的片剂包含约5w/w％至约45w/w％的式(Ia)化合物的钠盐、约1w/w％至约10w/w％的共聚维酮、约0.01w/w％至约10w/w％的泊洛沙姆407、约5w/w％至约45w/w％的微晶纤维素、约15w/w％至约70w/w％的甘露醇、约1w/w％至约30w/w％的交联羧甲基纤维素钠和约0.01w/w％至约10w/w％的硬脂酸镁。在一些实施方案中，本文公开的片剂包含约10w/w％至约40w/w％的式(Ia)化合物的钠盐、约2w/w％至约10w/w％的共聚维酮、约0.05w/w％至约8w/w％的泊洛沙姆407、约10w/w％至约40w/w％的微晶纤维素、约20w/w％至约60w/w％的甘露醇、约1w/w％至约20w/w％的交联羧甲基纤维素钠和约0.05w/w％至约8w/w％的硬脂酸镁。在一些实施方案中，本文公开的片剂包含约15w/w％至约35w/w％的式(Ia)化合物的钠盐、约3w/w％至约8w/w％的共聚维酮、约0.5w/w％至约4w/w％的泊洛沙姆407、约15w/w％至约35w/w％的微晶纤维素、约30w/w％至约55w/w％的甘露醇、约4w/w％至约16w/w％的交联羧甲基纤维素钠和约0.5w/w％至约4w/w％的硬脂酸镁。在一些实施方案中，本文公开的片剂包含约15w/w％至约25w/w％的式(Ia)化合物的钠盐、约3w/w％至约6w/w％的共聚维酮、约0.5w/w％至约3.0w/w％的泊洛沙姆407、约18w/w％至约30w/w％的微晶纤维素、约40w/w％至约50w/w％的甘露醇、约6w/w％至约10w/w％的交联羧甲基纤维素钠和约1.0w/w％至约3.0w/w％的硬脂酸镁。在一些实施方案中，本文公开的片剂包含约20.5w/w％的式(Ia)化合物的钠盐、约4.9w/w％的共聚维酮、约1.3w/w％的泊洛沙姆407、约21.3w/w％的微晶纤维素、约42.6w/w％的甘露醇、约8.0w/w％的交联羧甲基纤维素钠和约1.5w/w％的硬脂酸镁。在一些实施方案中，本文公开的片剂包含约20.46w/w％的式(Ia)化合物的钠盐、约4.88w/w％的共聚维酮、约1.33w/w％的泊洛沙姆407、21.28w/w％的微晶纤维素、约42.55w/w％的甘露醇、约8.00w/w％的交联羧甲基纤维素钠和约1.50w/w％的硬脂酸镁。

在一些实施方案中，本文公开的片剂进一步包含外膜包衣。在一些实施方案中，包含式(Ia)化合物的钠盐、共聚维酮、泊洛沙姆407、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的片剂还包含外膜包衣。在一些实施方案中，基于未包衣的片剂，外膜包衣提供约1％至约8％的重量增加。在一些实施方案中，基于未包衣的片剂，外膜包衣提供约2％至约6％的重量增加。在一些实施方案中，基于未包衣的片剂，外膜包衣提供约2％至约4％的重量增加。在一些实施方案中，基于未包衣的片剂，外膜包衣提供约4％至约6％的重量增加。在一些实施方案中，基于未包衣的片剂，外膜包衣提供约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％或约8％的重量增加。在一些实施方案中，基于未包衣的片剂，外膜包衣提供约1％的重量增加。在一些实施方案中，基于未包衣的片剂，外膜包衣提供约2％的重量增加。在一些实施方案中，基于未包衣的片剂，外膜包衣提供约3％的重量增加。在一些实施方案中，基于未包衣的片剂，外膜包衣提供约4％的重量增加。在一些实施方案中，基于未包衣的片剂，外膜包衣提供约5％的重量增加。在一些实施方案中，基于未包衣的片剂，外膜包衣提供约6％的重量增加。在一些实施方案中，基于未包衣的片剂，外膜包衣提供约7％的重量增加。在一些实施方案中，基于未包衣的片剂，外膜包衣提供约8％的重量增加。在一些实施方案中，外膜包衣包含II。在一些实施方案中，外膜包衣包含IIWhite。在一些实施方案中，外膜包衣包含II White 85F 18422。

在一些实施方案中，本文公开的片剂可以与食物一起服用。在一些实施方案中，本文公开的片剂在与食物一起服用时(相比于不与食物一起服用时)显示C_max增加。在一些实施方案中，本文公开的片剂在与食物一起服用时(相比于不与食物一起服用时)显示C_max增加约2-10倍。在一些实施方案中，本文公开的片剂在与食物一起服用时(相比于不与食物一起服用时)显示C_max增加约2倍。在一些实施方案中，本文公开的片剂在与食物一起服用时(相比于不与食物一起服用时)显示C_max增加约3倍。在一些实施方案中，本文公开的片剂在与食物一起服用时(相比于不与食物一起服用时)显示C_max增加约4倍。在一些实施方案中，本文公开的片剂在与食物一起服用时(相比于不与食物一起服用时)显示C_max增加约5倍。在一些实施方案中，本文公开的片剂在与食物一起服用时(相比于不与食物一起服用时)显示C_max增加约6倍。在一些实施方案中，本文公开的片剂在与食物一起服用时(与当不与食物一起服用时)显示C_max增加约7倍。在一些实施方案中，本文公开的片剂在与食物一起服用时(相比于不与食物一起服用时)显示C_max增加约8倍。

在一些实施方案中，与本文公开的片剂一起服用的食物包括从低脂肪到高脂肪的任何食物。在一些实施方案中，与本文公开的片剂一起服用的食物包括低脂肪的任何食物。在一些实施方案中，与本文公开的片剂一起服用的食物包括中度脂肪的任何食物。在一些实施方案中，与本文公开的片剂一起服用的食物包括高脂肪的任何食物。在一些实施方案中，与本文公开的片剂一起服用的食物是低脂肪的。在一些实施方案中，与本文公开的片剂一起服用的食物是中度脂肪的。在一些实施方案中，与本文公开的片剂一起服用的食物是高脂肪的。

可以与非活性成分组合以产生剂型的活性成分的量可以根据预期的治疗患者和特定的给药方式而变化。例如，在一些实施方案中，用于对人口服给药的剂型可以包含约1mg至约1000mg的活性材料，所述活性材料与适当和方便量的载体材料(例如非活性成分或赋形剂材料)配制。在某些实施方案中，载体材料占组合物总重量的约5％至约95％。

应当理解，除了上述特别提及的成分之外，考虑到所讨论的组合物的类型，这些实施方案的组合物可以包括本领域常规的其他试剂。例如，适合口服的那些可以包括调味剂。

在某些实施方案中，在一个变体中，包含本文公开的活性成分(例如式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐)的组合物不包含影响活性成分被代谢的速率的试剂。因此应理解，在某些实施方案中，包含式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的组合物不包含会影响(例如减慢、阻碍或延迟)式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或与式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐分开、依次或同时施用的任何其他活性成分的代谢的试剂。还应理解，在某些实施方案中，本文详述的任何方法、试剂盒、制品等不包含会影响(例如减慢、阻碍或延迟)式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或与式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的任一种分开、依次或同时施用的任何其他活性成分的代谢的试剂。

在一方面，本文公开了制备本文公开的悬浮液、溶液、硬明胶或软明胶胶囊和片剂的方法。制备悬浮液、溶液、硬明胶或软明胶胶囊和片剂(由喷雾干燥的分散技术制备)的方法是本领域众所周知的。

在一些实施方案中，本文公开的溶液可通过将各个成分混合在一起并加热所得混合物来制备。

在一些实施方案中，本文公开的硬明胶或软明胶胶囊可通过将各个成分混合在一起并均质化混合物来制备。可将均质化的混合物脱气、加热，然后在加热的同时分配到明胶胶囊中。

在一些实施方案中，可通过将式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合并将混合物喷雾干燥成粉末(然后干燥)来制备本文公开的片剂。干燥后的粉末可以与一种或多种其他药学上可接受的赋形剂混合。可以将所得混合物研磨并压制成片剂。

给药途径

式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐可以通过适合于待治疗病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。将理解的是，优选的途径可以随着例如接受者的病状而变化。在某些实施方案中，肠胃外给予所公开的化合物。在某些实施方案中，所公开的化合物经静脉内、皮下或肌内给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐是皮下施用的。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐经静脉内施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐经肌内施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐经口服施用。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐通过使用注射装置注射给药。在一些实施方案中，注射装置是注射器或包括注射器，其可以手动使用，或作为包含注射器的注射装置的一部分。可以使用各种各样的注射装置，包括但不限于手持式或可穿戴式自动注射器、手持式或可穿戴式手动注射器、体上注射器、西雷特皮下注射器、喷射式注射器或笔式注射器，每个可以重复使用或一次性使用。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐可以用适合于化合物给予的注射器给药。在一些实施方案中，注射器是一次性的。在一些实施方案中，注射器是可重复使用的。在一些实施方案中，注射器预先填充有式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐可以用包括注射器的自动注射器给药。在一些实施方案中，注射器是一次性的。在一些实施方案中，注射器是可重复使用的。在一些实施方案中，注射器预先填充有式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐配制用于皮下给药。在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐配制成溶液或悬浮液。在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐配制为用于皮下施用的溶液。在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐配制为用于皮下施用的悬浮液。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约50mg/mL至约500mg/mL的浓度配制，例如约50mg/mL至约400mg/ml、约50mg/ml至约300mg/ml、约50mg/ml至约200mg/ml、约50mg/ml至约150mg/ml、约50mg/ml至约100mg/ml、约100mg/ml至约500mg/ml、约100mg/ml至约400mg/ml、约100mg/ml至约300mg/ml、约100mg/ml至约200mg/ml、约200mg/ml至约500mg/ml、约200mg/ml至约400mg/ml、约200mg/ml至约300mg/ml、约300mg/ml至约500mg/ml、约300mg/ml至约400mg/ml、或约400mg/ml至约500mg/ml、或约50mg/ml、约100mg/ml、约150mg/ml、约200mg/ml、约300mg/ml、约400mg/ml或约500mg/ml。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约100mg/mL的浓度配制。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约150mg/mL的浓度配制。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约300mg/mL的浓度配制。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约50mg/mL的浓度配制。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约75mg/mL的浓度配制。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约125mg/mL的浓度配制。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约175mg/mL的浓度配制。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)或其药学上可接受的盐以约200mg/mL的浓度配制。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约225mg/mL的浓度配制。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约250mg/mL的浓度配制。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约275mg/mL的浓度配制。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约325mg/mL的浓度配制。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约350mg/mL的浓度配制。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约375mg/mL的浓度配制。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约400mg/mL的浓度配制。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约425mg/mL的浓度配制。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约450mg/mL的浓度配制。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约475mg/mL的浓度配制。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约500mg/mL的浓度配制。

在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐配制成用于口服给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐被配制成硬明胶胶囊。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐被配制成软明胶胶囊。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐被配制成用于口服的硬明胶胶囊。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐被配制成用于口服的软明胶胶囊。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约20mg/mL至约100mg/mL的浓度配制，例如约20mg/mL至约75mg/ml、约20mg/ml至约50mg/ml、约20mg/ml至约30mg/ml、约30mg/ml至约100mg/ml、约30mg/ml至约75mg/ml、约30mg/ml至约50mg/ml、约50mg/ml至约100mg/ml、约50mg/ml至约75mg/ml、或约75mg/ml至约100mg/ml、或约20mg/ml、约30mg/ml、约40mg/ml、约50mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/mlmL或约100mg/ml。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约30mg/mL的浓度配制用于口服给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约50mg/mL的浓度配制用于口服给药。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约10mg/ml至约500mg/mL的浓度配制用于口服给药。

在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约10mg/mL的浓度配制用于口服给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约25mg/mL的浓度配制用于口服给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约75mg/mL的浓度配制用于口服给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约100mg/mL的浓度配制用于口服给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约125mg/ml的浓度配制用于口服给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约150mg/ml的浓度配制用于口服给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约175mg/ml的浓度配制用于口服给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约200mg/ml的浓度配制用于口服给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约225mg/ml的浓度配制用于口服给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约250mg/ml的浓度配制用于口服给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约275mg/ml的浓度配制用于口服给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约300mg/ml的浓度配制用于口服给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约325mg/ml的浓度配制用于口服给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约350mg/ml的浓度配制用于口服给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约375mg/ml的浓度配制用于口服给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约400mg/ml的浓度配制用于口服给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约425mg/ml的浓度配制用于口服给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约450mg/ml的浓度配制用于口服给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约475mg/ml的浓度配制用于口服给药。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约500mg/ml的浓度配制用于口服给药。

给药方案

在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐根据有效的给药方案施用至患者所需的时间或持续时间。在一些实施方案中，给药方案包括施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐至少约1周、约2周、约4周、约8周、12周、约16周、约20周、约24周或约48周或更长时间。

在一些实施方案中，给药方案包括施用式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐至少约1年、2年、3年、4年、5年、10年或更长时间。在一些实施方案中，给药方案包括式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的永久施用。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以每日或间歇的时间表施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每天施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐按月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约每1周、约每2周、约每4周、约每8周、约每12周、约每16周、约每20周、约每24周或约48周施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每4周(或每月)施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每8周(或2个月)施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每12周(或三个月)施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每16周(或四个月)施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每20周(或五个月)施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每24周(或6个月)施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每52周(或每年)施用一次。

在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐皮下施用至患者至少约一个月。在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐皮下或肌内施用至患者至少约2个月，至少约3个月，至少约4个月，或至少约6个月。在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约每月一次皮下施用至患者。在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约每3个月一次皮下或肌内施用至患者。在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约每6个月一次皮下或肌内施用至患者。

在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约每月一次肌内施用至患者。在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约每3个月一次皮下施用至患者。在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约每3个月一次肌内施用至患者。在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约每6个月一次皮下施用至患者。在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约每6个月一次肌内施用至患者。在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约每年一次皮下施用至患者。在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每年约一次肌内施用至患者。

在一些实施方案中，式将(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每天一次口服施用至患者。在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约每1周、约每2周、约每4周、约每8周、约每12周、约每16周、约每20周、约每24周、约每48周或约每年一次口服施用至患者。在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约每1周一次口服施用至患者。在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约每月一次口服施用至患者。在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约每3个月一次口服施用至患者。在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约每6个月一次口服施用至患者。在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐约每年一次口服施用至患者。

式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量或给药频率可以根据治疗医师的判断在治疗过程中进行调整。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以治疗有效量施用于患者(例如人)。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每天施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每月施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每两个月施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每三个月施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每四个月施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)的化合物或式(Ib)或其药学上可接受的盐每六个月施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每年施用一次。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以有效的剂量施用。在一些实施方案中，所述剂量是约1mg至约1000mg的式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，剂量为约1mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg或约150mg的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，剂量为约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mgmg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg或约1000mg的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，剂量为约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mgmg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约2000mg、约2050mg或约3000mg式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量为约1mg至约2500mg。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量为约5mg至约2400mg。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量为约5mg至约2000mg。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量为约5mg至约1500mg。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量为约5mg至约1200mg。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量为约5mg至约1000mg。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量为约5mg至约500mg。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量为约5mg至约300mg。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量为约5mg至约200mg。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量为约5mg至约100mg。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量为约5mg至约50mg。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1mg至约1500mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约5mg至约1200mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约100mg至约1200mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约200mg至约1200mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约300mg至约1200mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约500mg至约1200mg的剂量每日施用一次。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1mg至约200mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约5mg至约200mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约10mg至约200mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约50mg至约200mg的剂量每天施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约100mg至约200mg的剂量每日施用一次。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg或约1500mg的剂量每日施用一次。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1mg的剂量每日施用一次。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约5mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约10mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约15mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约20mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)或其药学上可接受的盐以约25mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)的化合物或式(1b)或其药学上可接受的盐以约50mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约75mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约100mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约125mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约150mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约175mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约200mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约300mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约400mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约500mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约600mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约700mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约800mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约900mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1000mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1100mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1200mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1300mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1400mg的剂量每日施用一次。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1500mg的剂量每日施用一次。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约100mg至约2500mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约100mg至约2400mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约100mg至约2000mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约300mg至约2500mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约500mg至约2500mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约800mg至约2500mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1000mg至约2500mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约100mg至约1200mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐每周以约150mg至约1200mg的剂量施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约200mg至约1200mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约300mg至约1200mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约500mg至约1200mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约600mg至约1200mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约800mg至约1200mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1000mg至约1200mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1125mg、约1150mg、约1175mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg、约2000mg、约2050mg、约2100mg、约2150mg、约2200mg、约2250mg、约2300mg、约2350mg、约2400mg、约2450mg或约2500mg的剂量每周施用。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约100mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约150mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约175mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约200mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约300mg的剂量每周施用。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约400mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约500mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约600mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约700mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约800mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约900mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1000mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐以约1100mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1200mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1300mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1400mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1500mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1600mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1700mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1800mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1900mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约2000mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约2100mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约2200mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约2300mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约2400mg的剂量每周施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约2500mg的剂量每周施用。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约100mg至约3000mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约100mg至约2500mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约100mg至约2400mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约100mg至约2000mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约300mg至约2500mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约500mg至约2500mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约800mg至约2500mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1000mg至约2500mg的剂量每月施用。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约200mg至约2000mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约300mg至约2000mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约400mg至约2000mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约500mg至约2000mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约800mg至约2000mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1000mg至约2000mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1125mg、约1150mg、约1175mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg、约2000mg、约2050mg、约2100mg、约2150mg、约2200mg、约2250mg、约2300mg、约2350mg、约2400mg、约2450mg、约2500mg、约2550mg、约2600mg、约2650mg、约2700mg、约2750mg、约2800mg、约2850mg、约2900mg、约2950mg或约3000mg的剂量每月施用。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约100mg的剂量每月施用。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约150mg的剂量每月施用。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约200mg的剂量每月施用。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约300mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约400mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约500mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约800mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1000mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1100mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1200mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1500mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约1800mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约2000mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约2100mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约2200mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约2300mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约2400mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约2500mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约2600mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约2700mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约2800mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约2900mg的剂量每月施用。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约3000mg的剂量每月施用。

在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐以约600mg的剂量每6个月施用。

在一些实施方案中，本文公开的式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量和/或给药量是口服或肠胃外施用的。在一些实施方案中，本文公开的式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量和/或给药量是口服施用的。在一些实施方案中，本文公开的式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量和/或给药量通过本文公开的一种或多种片剂来施用。在一些实施方案中，本文公开的式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量和/或给药量通过本文公开的一种或多种胶囊来施用。在一些实施方案中，本文公开的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的剂量和/或给药量通过本文公开的一种或多种硬明胶或软明胶胶囊来施用。

在一些实施方案中，本文公开的式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量和/或给药量通过肠胃外施用。在一些实施方案中，本文公开的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的剂量和/或给药量通过注射施用。在一些实施方案中，本文公开的式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量和/或给药量通过皮下注射施用。

联用疗法

在某些实施方案中，提供了一种用于在患有感染或有感染风险的人中治疗或预防HIV感染的方法，包括向该人联合施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如式(Ia)的化合物或式(Ib)或其药学上可接受的盐)与治疗有效量的一种或多种(例如一种、二种、三种或四种；或一种或二种；或一种至三种；或一种至四种)其他治疗剂。在一个实施方案中，提供了一种用于在患有感染或有感染风险的人中治疗HIV感染的方法，包括向该人联合施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与治疗有效量的一种或多种(例如一种、二种、三种或四种；或一种或二种；或一种至三种；或一种至四种)其他治疗剂。

在一些实施方案中，提供了一种用于在患有感染或有感染风险的人中治疗或预防HIV感染的方法，包括向该人联合施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(lb)的化合物或其药学上可接受的盐)与治疗有效量的一种或多种(例如一种、二种、三种或四种；或一种或二种；或一种至三种；或一种至四种)其他治疗剂。在一个实施方案中，提供了一种用于在患有感染或有感染风险的人中治疗HIV感染的方法，包括向该人联合施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与治疗有效量的一种或多种(例如一种、二种、三种或四种；或一种或二种；或一种至三种；或一种至四种)其他治疗剂。

在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与一种或多种(例如一种、二种、三种或四种；或一种或二种；或一种至三种；或一种至四种)其他治疗剂以及药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与一种或多种(例如一种、二种、三种或四种；或一种或二种；或一种至三种；或一种至四种)其他治疗剂以及药学上可接受的赋形剂。

在某些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗HIV感染的方法，该方法包括向有需要的患者联合施用治疗有效量的本文所公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与治疗有效量的一种或多种适合于治疗HIV感染的其他治疗剂。

在某些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗HIV感染的方法，该方法包括向有需要的经历过大量治疗的患者联合施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐)与治疗有效量的一种或多种适合于在经历过大量治疗的患者中治疗HIV感染的其他治疗剂。在一些实施方案中，经历过大量治疗的患者是患有多重耐药性HIV感染的患者。

在某些实施方案中，本公开提供了一种用于在经历过大量治疗的患者中治疗HIV感染的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)。

在某些实施方案中，将本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂组合。在某些实施方案中，将本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与一种其他治疗剂组合。在某些实施方案中，将本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与两种其他治疗剂组合。在其他实施方案中，将本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与三种其他治疗剂组合。在进一步的实施方案中，将本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与四种其他治疗剂组合。一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂可以是选自同一类别治疗剂的不同治疗剂，和/或它们可以选自不同类别的治疗剂。

在一些实施方案中，将本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂组合。在某些实施方案中，将本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与一种其他治疗剂组合。在某些实施方案中，将本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与两种其他治疗剂组合。在其他实施方案中，将本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与三种其他治疗剂组合。在进一步的实施方案中，将本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与四种其他治疗剂组合。一种、两种、三种、四种或更多种其他治疗剂可以是选自同一类别治疗剂的不同治疗剂，和/或它们可以选自不同类别的治疗剂。

HIV组合疗法的施用

在某些实施方案中，将本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与一种或多种其他治疗剂一起施用。本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与一种或多种其他治疗剂的共同施用通常是指同时或依次施用本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)和一种或多种其他治疗剂，使得治疗有效量的本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)和一种或多种其他治疗剂均存在于患者体内。当依次施用时，可以通过两次或更多次施用来给予该组合。

在一些实施方案中，将本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与一种或多种其他治疗剂一起施用。本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与一种或多种其他治疗剂的共同施用通常是指同时或依次施用本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)和一种或多种其他治疗剂，使得治疗有效量的本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)和一种或多种其他治疗剂均存在于患者体内。当依次施用时，可以通过两次或更多次施用来给予该组合。

共同施用包括在单位剂量的一种或多种其他治疗剂施用之前或之后施用单位剂量的本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)。例如，本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)可以在一种或多种其他治疗剂施用的几秒、几分钟或几小时内施用。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)，然后在几秒或几分钟内施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂。或者，首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，然后在几秒或几分钟内施用单位剂量的本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)，然后在数小时(例如1-12小时)后，施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，然后在数小时(例如1-12小时)后，施用单位剂量的本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐)。

在一些实施方案中，共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)。例如，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)可以在一种或多种其他治疗剂施用的几秒、几分钟或几小时内施用。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)，然后在几秒或几分钟内施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂。或者，首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，然后在几秒或几分钟内施用单位剂量的本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)，然后在数小时(例如1-12小时)后，施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂，然后在数小时(例如1-12小时)后，施用单位剂量的本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐)。

为了避免疑问，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与一种或多种其他治疗剂的共同施用可以指与本文所述的一种或多种治疗剂的共同施用。

在某些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与一种或多种其他治疗剂以单一剂型用于同时施用至患者。在某些实施方案中，可以通过适合于待治疗病症的任何途径来施用这种单位剂型。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。在某些实施方案中，所公开的化合物可以肠胃外施用。在某些实施方案中，单位剂型可以静脉内、皮下或肌内施用。在某些实施方案中，单位剂型是口服生物可利用的并且可以口服施用。在某些实施方案中，单位剂型可以是用于口服施用的固体剂型。

在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与一种或多种其他治疗剂以单一剂型用于同时施用至患者。在某些实施方案中，可以通过适合于待治疗病症的任何途径来施用这种单一剂型。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。在某些实施方案中，所公开的化合物可以肠胃外施用。在某些实施方案中，单一剂型可以静脉内、皮下或肌内施用。在某些实施方案中，单一剂型是口服生物可利用的并且可以口服施用。在某些实施方案中，单一剂型可以是用于口服施用的固体剂型。

本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与一种或多种其他治疗剂的组合可以通过适合于待治疗病症的任何途径来施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。在某些实施方案中，所公开的化合物可以肠胃外施用。在某些实施方案中，所公开的化合物可以静脉内、皮下或肌内施用。在某些实施方案中，所公开的化合物是口服生物可利用的并且可以口服施用。

本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与一种或多种其他治疗剂的组合可以通过适合于待治疗病症的任何途径来施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。在某些实施方案中，所公开的化合物可以肠胃外施用。在某些实施方案中，所公开的化合物可以静脉内、皮下或肌内施用。在某些实施方案中，所公开的化合物是口服生物可利用的并且可以口服施用。

在某些实施方案中，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐被配制成片剂，其可以任选地包含一种或多种可用于治疗HIV的其他化合物。在某些实施方案中，片剂可包含一种或多种可用于治疗HIV的其他化合物，例如HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV核苷逆转录酶易位抑制剂、药代动力学增强剂以及它们的组合。

在某些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐被配制成溶液制剂，其可以任选地包含一种或多种可用于治疗HIV的其他化合物。在某些实施方案中，溶液可以包含一种或多种可用于治疗HIV的其他化合物，例如HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV核苷逆转录酶易位抑制剂、药代动力学增强剂以及它们的组合。

在某些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐被配制成悬浮液，其可以任选地包含一种或多种可用于治疗HIV的其他化合物。在某些实施方案中，悬浮液可以包含一种或多种可用于治疗HIV的其他化合物，例如HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂，HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV核苷逆转录酶易位抑制剂、药代动力学增强剂以及它们的组合。

在某些实施方案中，这样的片剂适合于每日施用一次。

HIV组合疗法

在一些实施方案中，将式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的至少一种其他治疗剂一起施用。

在以上实施方案中，其他治疗剂可以是选自以下组抗HIV药物：用于治疗HIV的联用药物，用于治疗HIV的其他药物，HIV核苷逆转录酶易位抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂，HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂，HIV整合酶抑制剂，HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂，HIV进入抑制剂，HIV成熟抑制剂，潜伏期逆转剂，靶向HIV衣壳的化合物，基于免疫的疗法，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，HIV抗体，双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质，HIV pl7基质蛋白抑制剂，IL-13拮抗剂，肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂，蛋白二硫键异构酶抑制剂，补体C5a受体拮抗剂，DNA甲基转移酶抑制剂，HIV vif基因调节剂，Vif二聚化拮抗剂，HIV-1病毒感染因子抑制剂，TAT蛋白抑制剂，HIV-1Nef调节剂，Hck酪氨酸激酶调节剂，混合谱系激酶3(MLK-3)抑制剂，HIV-1剪接抑制剂，Rev蛋白抑制剂，整联蛋白拮抗剂，核蛋白抑制剂，剪接因子调节剂，含COMM域的蛋白1调节剂，HIV核糖核酸酶H抑制剂，逆环素调节剂，CDK-9抑制剂，树突状ICAM-3捕获非整联蛋白1抑制剂，HIV GAG蛋白抑制剂，HIV POL蛋白抑制剂，补体因子H调节剂，泛素连接酶抑制剂，脱氧胞苷激酶抑制剂，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，前蛋白转化酶PC9刺激物，ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂，逆转录酶引发复合物抑制剂，G6PD和NADH氧化酶抑制剂，药代动力学增强剂，HIV基因疗法，HIV疫苗，以及它们的组合。

在一些实施方案中，其他治疗剂选自：免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物偶联物、基因修饰剂、基因编辑剂(例如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)和细胞疗法、例如嵌合抗原受体T细胞CAR-T(例如(axicabtageneciloleucel))和工程化的T细胞受体TCR-T。

在一些实施方案中，其他治疗剂选自下组：HIV的联用药物，治疗HIV的其他药物，HIV核苷逆转录酶易位抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，HIV逆转录酶抑制剂，HIV整合酶抑制剂，HIV非催化性位点(或变构)整合酶抑制剂，HIV进入(融合)抑制剂，HIV成熟抑制剂，潜伏期逆转剂，衣壳抑制剂，基于免疫的疗法，PI3K抑制剂，HIV抗体，双特异性抗体，和“抗体样”治疗性蛋白质，以及它们的组合。

HIV联用药物

联用药物的实例包括(依非韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(埃替格韦、考比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(富马酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨；TDF+FTC)；(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、考比司他和埃替格韦)；(比特格韦、恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺)；地瑞那韦、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩曲他滨和考比司他；依非韦伦、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦和拉米夫定；替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和恩曲他滨；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩曲他滨和利匹韦林；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、恩曲他滨、考比司他和埃替格韦；(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；(硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；(洛匹那韦和利托那韦)；(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿扎那韦和考比司他；硫酸阿扎那韦和考比司他；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞那韦和考比司他；度鲁特韦和利匹韦林；度鲁特韦和利匹韦林盐酸盐；卡博格拉韦和利匹韦林；卡博格拉韦和利匹韦林盐酸盐；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；雷特格韦和拉米夫定；多拉韦林(doravirine)、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯；度鲁特韦+拉米夫定；拉米夫定+阿巴卡韦+齐多夫定；拉米夫定+阿巴卡韦；拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯；拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平；洛匹那韦+利托那韦；洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定；洛匹那韦+利托那韦+齐多夫定+拉米夫定；替诺福韦+拉米夫定；富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+利匹韦林盐酸盐；洛匹那韦、利托那韦、齐多夫定和拉米夫定；Vacc-4x和罗米地辛；以及APH-0812。

其他HIV药物

用于治疗HIV的其他药物的实例包括：乙酰甘露聚糖，阿拉泊韦，BanLec，去铁酮，Gamimune，美登克法林，纳曲酮，Prolastin，REP 9，RPI-MN，VSSP，H1病毒，SB-728-T，1,5-二咖啡酰奎尼酸，rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ，AAV-eCD4-Ig基因疗法，MazF基因疗法，BlockAide，ABX-464，AG-1105，APH-0812，BIT-225，CYT-107，HGTV-43，HPH-116，HS-10234，IMO-3100，IND-02，MK-1376，MK-8507，MK-8591，NOV-205，PA-1050040(PA-040)，PGN-007，SCY-635，SB-9200，SCB-719，TR-452，TEV-90110，TEV-90112，TEV-90111，TEV-90113，RN-18，Immuglo和VIR-576。

HIV核苷逆转录酶易位抑制剂

HIV核苷逆转录酶易位抑制剂(“NRTTI”)的实例包括4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷三磷酸(也称为MK-8591和EFdA)。

HIV蛋白酶抑制剂

HIV蛋白酶抑制剂的实例包括安普那韦、阿扎那韦、布雷卡那韦、地瑞那韦、膦沙那韦、膦沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、奈非那韦甲磺酸盐、利托那韦、沙奎那韦、沙奎那韦甲磺酸盐、tipranavir、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008和TMC-310911。

HIV逆转录酶抑制剂

HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂的实例包括达匹韦林、地拉韦啶、地拉韦啶甲磺酸盐、多拉韦林、依非韦伦、依曲韦林、伦替南、奈韦拉平、利匹韦林、AIC-292、KM-023和VM-1500。非核苷逆转录酶抑制剂的其他实例在美国专利公开号US2016/0250215中公开。

HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂的实例包括阿德福韦、阿德福韦酯、阿夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、和(地达那辛，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿普西他滨、森萨韦定、脱羟肌苷、依韦他滨、替斯汀韦、福沙夫定替多西尔、CMX-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、OCR-5753、乳清酸替诺福韦二吡呋酯、福齐夫定替酯、拉米夫定、磷腈(phosphazid)、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、GS-9131、GS-9148和KP-1461。

在一些实施方案中，HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂的实例包括阿德福韦、阿德福韦酯、阿夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、和(地达那辛，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿普西他滨、森萨韦定、脱羟肌苷、依韦他滨、替斯汀韦、福沙夫定替多西尔、CMX-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、OCR-5753、乳清酸替诺福韦酯、福齐夫定替酯、拉米夫定、磷腈(phosphazid)、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、GS-9131、GS-9148、KP-1461和4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷(EFdA)。

HIV整合酶抑制剂

HIV整合酶抑制剂的实例包括埃替格韦、姜黄素、姜黄素衍生物、癸二酸、癸二酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎宁酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸衍生物、金三羧酸、金三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪蛋白、酪蛋白衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、雷特格韦、度鲁特韦、JTK-351、博克特韦、AVX-15567、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制剂、ledgins、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、茋二磺酸、T-169和卡伯特韦(cabotegravir)。

HIV非催化位点或变构整合酶抑制剂(NCINI)的实例包括CX-05045、CX-05168和CX-14442。

HIV进入抑制剂

HIV进入(融合)抑制剂的实例包括森尼韦罗、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4附着抑制剂、gp120抑制剂和CXCR4抑制剂。

CCR5抑制剂的实例包括阿帕韦罗、维克韦罗、马拉韦罗、森尼韦罗、PRO-140、阿达他韦(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680和vMIP(Haimipu)。

gp4l抑制剂的实例包括阿布韦肽、恩夫韦地、BMS-986197、恩夫韦地生物改良药、恩夫韦地生物类似药、HIV-1融合抑制剂(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚体和西夫韦地。

CD4附着抑制剂的实例包括依巴珠单抗和CADA类似物。

gp120抑制剂的实例包括Radha-10(receptol)3B3-PE38、BanLec、膨润土基纳米药物、福斯特沙韦三甲胺、IQP-0831和BMS-663068。

CXCR4抑制剂的实例包括普乐沙福、ALT-1188、N15肽和vMIP(Haimipu)。

HIV成熟抑制剂

HIV成熟抑制剂的实例包括BMS-955176和GSK-2838232。

潜伏期逆转剂

潜伏期逆转剂的实例包括组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂如velcade、蛋白激酶C(PKC)活化剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、PMA、SAHA(舒伯诺氧异羟肟酸(suberanilohydroxamic acid)或辛二酰基、苯胺化物和异羟肟酸)、IL-15、JQ1、双硫仑、两性霉素B和泛素抑制剂(例如拉格唑拉类似物和GSK-343)。

HDAC抑制剂的实例包括罗米地辛、伏立诺他和帕诺比司他。

PKC活化剂的实例包括吲哚美坦、前列抑素、巨大戟醇B和DAG-内酯。

衣壳抑制剂

衣壳抑制剂的实例包括：衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物，HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂例如偶氮二甲酰胺，HIV p24衣壳蛋白抑制剂，AVI-621，AVI-101，AVI-201，AVI-301和AVI-CAN1-15系列。

基于免疫的疗法

基于免疫的疗法的实例包括toll-样受体调节剂，例如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13；程序性细胞死亡蛋白1(Pd-1)调节剂；程序性死亡配体1(Pd-L1)调节剂；IL-15激动剂；DermaVir；白介素7；氯奎宁(羟氯喹)；前白蛋白(阿地白介素，IL-2)；干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；羟基脲；霉酚酸酯(MPA)及其酯衍生物霉酚酸酯(MMF)；利巴韦林；伦他莫德，聚合物聚乙烯亚胺(PEI)；gepon；伦他莫德；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107，白介素-15/Fc融合蛋白，normferon，聚乙二醇化干扰素α-2a，聚乙二醇化干扰素α-2b，重组白介素-15，RPI-MN，GS-9620和IR-103。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂

PI3K抑制剂的实例包括艾达拉西布，阿贝利西布，布帕西布，CAI乳清酸盐，库潘尼西，杜韦利西布，吉达利塞，来那替尼，panulisib，periposine，pictilisib，pilaralisib，普吉替尼甲磺酸盐，瑞格色替，瑞格色替钠，索诺利塞，taseolisib，AMG-319，AZD-8186，BAY-1082439，CLR-1401，CLR-457，CUDC-907，DS-7423，EN-3342，GSK-2126458，GSK-2269577，GSK-2636771，INB-040093，LY-3023414，MLN-1117，PQR-309，RG-7666，RP-6530，RV-1729，SAR-245409，SAR-260301，SF-1126，TGR-1202，UCB-5857，VS-5584，XL-765和ZSTK-474。

HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白

HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白的实例包括Fab衍生物、bnAB(广泛中和HIV-1抗体)、BMS-936559、TMB-360、以及靶向HIVgp120或gp41的那些、靶向HIV的抗体招募分子、抗CD63单克隆抗体、抗GB病毒C抗体、抗GP120/CD4、CCR5双特异性抗体、抗nef单域抗体、抗-Rev抗体、骆驼科动物衍生的抗CD 18抗体、骆驼科动物衍生的抗-ICAM-1抗体、DCVax-001、gp140靶向抗体、基于gp41的HIV治疗性抗体、人重组mAb(PGT-121)、依巴珠单抗、Immuglo、MB-66。

以这种方式靶向HIV的那些的实例包括bavituximab、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、PGT145、PGT121、MDX010(伊匹单抗)、VRC01、A32、7B2、10E8、VRC-07-523、VRC-HIVMAB080-00-AB、MGD-014和VRC07。

药代动力学增强剂

药代动力学增强剂的实例包括考比司他和利托那韦。

其他治疗剂

其他治疗剂的实例包括在WO 2004/096286(Gilead Sciences)、WO 2006/015261(Gilead Sciences)、WO 2006/110157(Gilead Sciences)、WO 2012/003497(GileadSciences)、WO 2012/003498(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/006738(Gilead Sciences)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2014/100323(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(University of Pennsylvania)、US 2014/0221378(Japan Tobacco)、US 2014/0221380(Japan Tobacco)、WO 2009/062285(BoehringerIngelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792(PharmaResources)、US 20140221356(Gilead Sciences)、US 20100143301(Gilead Sciences)和WO 2013/091096(Boehringer Ingelheim)中公开的化合物。

HIV疫苗

HIV疫苗的实例包括肽疫苗、重组亚单位蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、CD4衍生肽疫苗、疫苗组合、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1251)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、gp120 HIV-1亚型C型单体疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多级联DNA重组腺病毒-5(rAd5)、Pennvax-G、Pennvax-GP、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、聚ICLC辅助疫苗、Tatlmmune、GTU-多重HIV(FIT-06)、gp140ΔV2.TVl+MF-59、rVSVIN HIV-1gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVTAG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001和病毒样颗粒疫苗如假病毒颗粒疫苗、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基于GTU的DNA疫苗、HIVgag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、共轭多肽疫苗、树突状细胞疫苗、基于gag的DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐剂)、Ii-Key/MHC II类表位杂合肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多级联Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺失的HCMV载体HIV gag疫苗、重组肽疫苗(HIV感染)、NCI、rgpl60 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、HIV治疗性疫苗、UBI HIVgp120、Vacc-4x+罗米地辛、gp120多肽变体疫苗、rAd5gag-pol env A/B/C疫苗。

HIV组合疗法

在一个具体实施方案中，将本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)或其药学上可接受的盐)与一种、两种、三种、四种或更多种选自以下的其他治疗剂联用：(依非韦伦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(埃替格韦、考比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(富马酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨；TDF+FTC)；(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、考比司他和埃替格韦)；阿德福韦；阿德福韦酯；考比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦二吡呋酯；富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦艾拉酚胺；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐；(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；雷特格韦；雷特格韦和拉米夫定；马拉韦罗；恩夫韦地；(洛匹那韦和利托那韦)；(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；(硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦和考比司他；阿扎那韦和考比司他；地瑞那韦和考比司他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；度鲁特韦；埃替格韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞那韦；拉米夫定；普罗拉斯(prolastin)；膦沙那韦；膦沙那韦钙依非韦仑；依曲韦林；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙奎那韦；甲磺酸沙奎那韦；阿地白介素；扎西他滨；提拉那韦；阿普那韦；地拉韦啶；甲磺酸地拉韦啶；Radha-108(receptol)；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；依非韦伦、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；磷腈；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；和硫酸阿巴卡韦。

在一些实施方案中，将本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)或其药学上可接受的盐)与一种、两种、三种、四种或更多种选自以下的其他治疗剂联用：(依非韦伦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(埃替格韦、考比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、考比司他和埃替格韦)；阿德福韦；阿德福韦酯；考比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦二吡呋酯；富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦艾拉酚胺；替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐；(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；雷特格韦；雷特格韦和拉米夫定；马拉韦罗；恩夫韦地；(洛匹那韦和利托那韦)；(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；(硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦和考比司他；阿扎那韦和考比司他；地瑞那韦和考比司他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；度鲁特韦；埃替格韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞那韦；拉米夫定；普罗拉斯(prolastin)；膦沙那韦；膦沙那韦钙依非韦仑；依曲韦林；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙奎那韦；甲磺酸沙奎那韦；阿地白介素；扎西他滨；提拉那韦；阿普那韦；地拉韦啶；甲磺酸地拉韦啶；Radha-108(receptol)；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；依非韦伦、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；磷腈；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；和硫酸阿巴卡韦；4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷(EFdA)；和比卡格韦，或它们的药学上可接受的盐。

本领域技术人员将认识到，以上列出的其他治疗剂可包括在以上列出的类别中的一种以上中。特定类别并非旨在限制那些类别中列出的那些化合物的功能性。

在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与至少一种HIV核苷逆转录酶易位抑制剂联用。在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与至少一种HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂联用。在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与至少一种HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂和至少一种HIV非核苷逆转录酶抑制剂联用。在另一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制性化合物联用。在另一个实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂和药代动力学增强剂联用。在某些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与至少一种HIV核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂联用。在另一个实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与两种HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂联用。

在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与一种或两种HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂联用。在一个具体实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与的HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂和HIV非核苷逆转录酶抑制剂联用。在另一个具体实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制性化合物联用。在另一个实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂和药代动力学增强剂联用。在某些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与至少一种HIV核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂联用。在另一个实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与两种HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂联用。

在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、富马替诺韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、比卡格韦(或其药学上可接受的盐)或4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷(EFdA)联用。

在一个具体的实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与至少一种HIV核苷逆转录酶易位抑制剂联用。在一些实施方案中，HIV核苷逆转录酶易位抑制剂是4’-乙炔基-2-氟-2’-脱氧腺苷三磷酸。

在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与HIV整合酶抑制剂联用。在一些实施方案中，HIV整合酶抑制剂是比卡格韦。

在一个具体实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与核苷酸逆转录酶抑制剂联用。在一些实施方案中，核苷酸逆转录酶抑制剂选自下组：替诺福韦，替诺福韦二吡呋酯，富马酸替诺福韦二吡呋酯，替诺福韦艾拉酚胺，替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。

在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、比卡格韦(或其药学上可接受的盐)或4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷(EFdA)联用。

在一个具体实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与选自由硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组成的组的第一其他治疗剂以及选自由恩曲他滨和拉米夫定组成的组的第二其他治疗剂联用。

在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与选自由硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组成的组的第一其他治疗剂以及选自由恩曲他滨和拉米夫定组成的组的第二其他治疗剂联用。

在一个具体实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与选自由替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐组成的组的第一其他治疗剂以及第二其他治疗剂联用，其中第二其他治疗剂是恩曲他滨。在一个具体实施方案中，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐与选自由替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一其他治疗剂以及第二其他治疗剂联用，其中第二其他治疗剂是恩曲他滨。在一个具体实施方案中，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐与选自由富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦二吡呋酯和半富马酸替诺福韦二吡呋酯的第一其他治疗剂以及第二其他治疗剂联用，其中第二其他治疗剂是恩曲他滨。在一些实施方案中，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐与以上公开的第一其他治疗剂和第二其他治疗剂被同时施用。任选地，将式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐与以上公开的第一其他治疗剂和第二其他治疗剂组合成单一剂型，以同时施用于患者。在其他实施方案中，式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐与如上公开的第一其他治疗剂和第二其他治疗剂被依次施用。

在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与选自由替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一其他治疗剂以及第二其他治疗剂联用，其中第二其他治疗剂是恩曲他滨。在一个具体的实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐与选自由替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的第一其他治疗剂以及第二其他治疗剂联用，其中第二其他治疗剂是恩曲他滨。在一个具体实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐与选自由富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦二吡呋酯和半富马酸替诺福韦二吡呋酯的第一其他治疗剂以及第二其他治疗剂联用，其中第二其他治疗剂是恩曲他滨。在一些实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐与如上公开的第一其他治疗剂和第二其他治疗剂被同时施用。任选地，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐与如上公开的第一其他治疗剂和第二其他治疗剂组合成单一剂型，以同时施用于患者。在其他实施方案中，式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐与如上公开的第一其他治疗剂和第二其他治疗剂被依次施用。

在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与比卡格韦或其药学上可接受的盐联用。

本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的任何化合物)可以与一种或多种其他治疗剂以式(Ia)或(Ib)化合物的任何剂量(例如约1mg至约1000mg的化合物)联用。

在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)可以与一种或多种其他治疗剂以式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的任何剂量(例如约1mg至约1000mg的化合物)联用。

在某些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与约5-30mg的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和约200mg恩曲他滨联用。在某些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与约5-10mg、约5-15mg、约5-20mg、约5-25mg、约25-30mg、约20-30mg、约15-30mg或约10-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和约200mg恩曲他滨联用。在某些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与约10mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和约200mg恩曲他滨联用。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与约25mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和约200mg恩曲他滨联用。本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)可以与本文提供的药剂以化合物的任何剂量(例如约1mg至约1000mg的化合物)联用，其程度就如每种剂量组合被分别具体列出一样。

在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)或其药学上可接受的盐)与约5-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替富福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和约200mg恩曲他滨联用。在某些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与约5-10mg、约5-15mg、约5-20mg、约5-25mg、约25-30mg、约20-30mg、约15-30mg或约10-30mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和约200mg恩曲他滨联用。在某些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与约10mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和约200mg恩曲他滨联用。在某些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐与约25mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺和约200mg恩曲他滨联用。本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)可以与本文提供的药剂以化合物的任何剂量(例如约1mg至约1000mg的化合物)联用，其程度就如每种剂量组合被分别具体列出一样。

在某些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与约200-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和约200mg恩曲他滨联用。在某些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与约200-250mg，约200-300mg，约200-350mg，约250-350mg，约250-400mg，约350-400mg，约300-400mg或约250-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和约200mg恩曲他滨联用。在某些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与约300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和约200mg恩曲他滨联用。本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)可以与本文提供的药剂以化合物的任何剂量(例如约1mg至约1000mg的化合物)联用，其程度就如每种剂量组合被分别具体列出一样。

在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与约200-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和约200mg恩曲他滨联用。在某些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与约200-250mg、约200-300mg、约200-350mg、约250-350mg、约250-400mg、约350-400mg、约300-400mg、或约250-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和约200mg恩曲他滨联用。在某些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与约300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯和约200mg恩曲他滨联用。本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)可以与本文提供的药剂以化合物的任何剂量(例如约1mg至约1000mg的化合物)联用，其程度就如每种剂量组合被分别具体列出一样。

在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与约20-80mg的比卡格韦或其药学上可接受的盐联用。在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)与约50mg的比卡格韦或其药学上可接受的盐联用。本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)可以与本文提供的药剂以化合物的任何剂量(例如约1mg至约1000mg的化合物)联用，其程度就如每种剂量组合被分别具体列出一样。

在本文公开的方法的一些实施方案中，所述方法进一步包括施用选自替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和比卡格韦的另一种治疗剂，其中所述另一种治疗剂与式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐同时施用或共同施用。在一些实施方案中，本文公开的方法进一步包括施用选自替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和比卡格韦的另一种治疗剂，其中所述另一种治疗剂与式(Ia)或(式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐同时施用或共同施用。在一些实施方案中，本文公开的方法进一步包括将替诺福韦艾拉酚胺与式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐同时施用或共同施用。在一些实施方案中，本文公开的方法进一步包括将替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐与式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐同时施用或共同施用。在一些实施方案中，本文公开的方法还包括将比卡格韦与式(Ia)或(Ib)化合物或其药学上可接受的盐同时施用或共同施用。

在一个实施方案中，提供了试剂盒，其包含本文公开的化合物(例如式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)以及一种或多种(例如一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)其他治疗剂。

在一些实施方案中，提供了试剂盒，其包含本文公开的化合物(例如式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐)或其药学上可接受的盐以及与其联用的一种或多种(例如一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)其他治疗剂。

试剂盒和制品

本公开涉及包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒。在一个实施方案中，试剂盒包含一种或多种本文所述的其他治疗剂。试剂盒可以进一步包含使用说明书，例如用于抑制HIV逆转录酶的使用说明书，诸如用于治疗HIV感染或AIDS的使用说明书，或用作研究工具的使用说明书。使用说明书通常是书面说明，但是包含说明书的电子存储介质(例如磁盘或光盘)也是可以接受的。

本公开还涉及一种药物试剂盒，其包含一个或多个容器，该容器包含式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐。任选地，与此类容器相关联的可以是政府机构规范药品生产、使用或销售的规定形式的通知。在一些实施方案中，该通知反映了该机构对用于人类施用的制造、使用或销售的批准。可以将每种成分(如果有多种成分)包装在单独的容器中，或者可以在交叉反应和保质期允许的情况下将一些成分组合在一个容器中。试剂盒可以是单位剂型、大包装(例如多剂量包装)或亚单位剂量。试剂盒还可以包含多个单位剂量的化合物和使用说明书，并以足够在药房(例如医院药房和配药房)中存储和使用的数量包装。

还公开了在用于本文所述方法的合适包装中的包含单位剂量的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐的制品。合适的包装是本领域已知的，并且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶、广口瓶、软包装等。制品还可以被灭菌和/或密封。

实施例

实施例1：式(Ia)化合物的合成

N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺酰胺基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS，4aR)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙[3，4]环戊[1，2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(Ia)根据下文所述的方法合成并且也在WO2018/035359中进行描述，其通过引用整体并入本文。上文提供的式(Ia)化合物的化合物结构也可以根据CAS命名或标识为1H-环丙[3，4]环戊[1，2]吡唑-1-乙酰胺，N-[(1S)-1-[3-[4-氯-3-[(甲基磺酰基)氨基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-6-[3-甲基-3-(甲基磺酰基)-1-丁炔-1-基]-2-吡啶基]-2-(3，5-二氟苯基)乙基]-5，5-二氟-3b，4，4a，5-四氢-3-(三氟甲基)-，(3bS，4aR)-；CAS登记号2189684-44-2。

A.化合物(8a)和(8b)的制备

2,2,2-三氟-1-(3-氧代双环[3.1.0]己-2-撑基)乙-1-醇锂(2)的合成：向反应器中装入双环[3.1.0]己-3-酮(1)(95.6g，0.99mol)、2,2,2-三氟乙酸乙酯(113.2mL，0.95mol)和THF(50mL)。将反应混合物冷却至0℃。通过加料漏斗以保持内部温度＜1℃的速率添加LiHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)(1L的1.0M THF溶液，1mol)。完成加料后，经由加料漏斗以稳定的物流加入己烷(235mL)，并搅拌15分钟。通过过滤收集所得固体，用己烷(3×400mL)洗涤，并干燥以提供标题化合物。

2-(3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(3)的合成：向反应器中装入2,2,2-三氟-1-(3-氧代双环[3.1.0]己-2-撑基)乙-1-醇锂(2)(177.2g，0.89mol)和EtOH(乙醇)(779mL)。使温度达到并保持在0℃。通过加料漏斗加入在二噁烷中的HCl(4.0N，443mL)，然后加入固体肼基乙酸乙酯的HCl盐(138.4g，0.90mol)。将反应温度调节至35℃。1小时后，通过减压蒸馏将反应体积减少40％。在剧烈搅拌下加入水(1.3L)，并将温度调节至15℃。过滤收集所得固体，用水(3×500mL)洗涤、然后用己烷(3×400mL)洗涤，干燥，得到标题化合物。MS(m/z)275.1[M+H]⁺.

2-(5-氧代-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1- 基)乙酸乙酯(4)的合成：向反应器中装入2-(3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(3)(291.2g，1.06mol)、乙腈(1.65L)和水(825mL)，向其中加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(17.4g，0.103mol)和NaClO₂(41.0g，0.45mol，要添加的总量的约20％)。将反应混合物加热至50℃，并在2小时内分五份添加剩余的NaClO₂(163.0g，1.80mol)。起始原料消耗完后，将温度调节至20℃，并通过加料漏斗加入亚硫酸氢钠水溶液(40％w/w，350mL)。加入乙酸乙酯(1.75L)，并分离各层。将水层用EtOAc(乙酸乙酯)(500mL)反萃取。合并有机层，并用饱和NaHCO₃水溶液(500mL)和1：1的水/盐水(500mL)洗涤。减压浓缩有机层，并与IP Ac(乙酸异丙酯)(300mL)共蒸发。从IPAc/庚烷的混合物中结晶粗固体。过滤收集所得固体，用庚烷洗涤，干燥，得到标题化合物。MS(m/z)289.0[M+H]⁺.

2-(5-氧代-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1- 基)乙酸(5)的合成：向2-(5-氧代-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(4)(80.40g，278.95mmol)的2-MeTHF(2-甲基四氢呋喃)溶液(167ml)中加入2M氢氧化钠水溶液(167ml)。在室温下搅拌25分钟后，将反应混合物用2-MeTHF稀释，并通过逐滴添加浓HCl使其缓慢酸化。分离有机层，并用另一份2-MeTHF萃取水层。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的油溶于乙酸乙酯。在剧烈搅拌下加入己烷，直到观察到固体形成。通过过滤分离固体并干燥以提供标题化合物。MS(m/z)259.00[M-H]^-.

2-(3-(三氟甲基)-4,4a-二氢螺环[环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-5.2'-[1,3]二硫杂环戊烷]-1(3bH)-基)乙酸(6)的合成：向2-(5-氧代-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(5)(3.0g，11.5mmol)的DCM(二氯甲烷)(25mL)溶液中加入1,2-乙二硫醇(1.07mL，12.68mmol)，然后加入三氟化硼-乙酸络合物(4.0mL，28.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水(60mL)和2-MeTHF(60mL)。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质溶解在乙酸乙酯(2mL)中，并在剧烈搅拌下用己烷(12mL)稀释溶液以提供固体。通过过滤分离固体并干燥以提供标题化合物。MS(m/z)337.12[M+H]⁺.

2-(5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-lH-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑- 1-基)乙酸(7)的合成：在0℃下，向1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(12.75g，44.6mmol)的DCM(35mL)悬浮液中加入氟化氢吡啶(5.0mL)。将悬浮液在0℃下搅拌10分钟。向悬浮液中滴加2-(3-(三氟乙基)-4,4a-二氢螺环[环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-5.2'-[1,3]二硫杂环戊烷]-1(3bH)-基)乙酸(6)(5.00g，14.9mmol)。完成加料后，将反应混合物在0℃下再搅拌15分钟。在剧烈搅拌下将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)中。除去有机层，并用浓HCl将水层酸化至用三批次MTBE(甲基叔丁基醚)萃取水相。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得固体溶于MTBE(16mL)中，并过滤以除去任何所得固体。然后将溶液用2N NaOH(16mL)萃取。在剧烈搅拌下将水层用水(16mL)稀释，并在室温下继续搅拌15分钟。过滤除去所得固体。通过在剧烈搅拌下缓慢滴加浓HCl至来酸化水层以提供固体沉淀。通过过滤分离固体，得到标题化合物。MS(m/z)281.12[M+H]⁺.

2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-lH-环丙[3,4]环戊[1, 2-c]吡唑-1-基)乙酸(8a)和2-((3bR,4aS)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-lH- 环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(8b)的合成：在以下条件下，通过手性SFC将2-(5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸分离成其组成对映体即标题化合物：仪器：Thar350制备型SFC；柱：ChiralPak IC-10u,300×50mmI.D；流动相：35％异丙醇(0.1％NH₃·H₂O)和CO₂；流速：200mL/min；柱温：38℃；UV检测：220nm；样品制备：将化合物溶于异丙醇至注射：每次注射6.5mL。分析型SFC[流动相：A表示CO₂，B表示异丙醇(0.05％DEA)；梯度：B 20％；A；流速：2.35mL/min；柱：Chiralpak IC-3，150×4.6mm，3um；波长：254nm](8a)：t＝3.39分钟，(8b)：t＝2.17分钟。

化合物(8a)：¹HMR(400MHz,氯仿-d)δ4.93(s,2H),2.52–2.43(m,2H),1.44–1.38(m,1H),1.15(m,1H).

B.化合物(12)的制备

7-溴-4-氯-1H-吲唑-3-胺(10)的合成：向EtOH(乙醇)(60mL)中的3-溴-6-氯-2-氟苄腈(9)(13.9g，59.3mmol))中加入肼一水合物(5.77mL)。将反应混合物加热至80℃持续3小时。冷却至环境温度后，添加EtOH(20mL)以进行搅拌。通过过滤分离固体，用冷的EtOH洗涤，并干燥以提供标题化合物。MS(m/z)247.9[M+H]⁺.

7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(11)的合成：向反应器中装入7-溴-4-氯-1H-吲唑-3-胺(10)(397.2g，1.6mol)和Cs₂CO₃(1052g，3.2mol)，然后用DMF(二甲基甲酰胺)(4000mL)稀释。通过加料漏斗向其中缓慢加入2,2,2-三氟甲磺酸三氟乙酯(463.2g，1.9mol)。加料完成后，将反应混合物搅拌1小时，这时缓慢加入H₂O(16L)。加料完成后，将混合物在15℃下搅拌12小时。过滤浆液，并将收集的固体悬浮在DMF(800mL)中。向其中加入H₂O(4800mL)，并通过过滤收集所得固体，并干燥以提供标题化合物。MS(m/z)330.1[M+H]⁺.

4-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)- 1H-吲唑-3-胺(12)的合成：向反应容器中装入7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(11)(15.00g，45.66mmol)、双(频哪醇)二硼(17.39g，68.49mmol)、丙酸钾(15.36g，136.98mmol)、二噁烷(90mL)和DMF(二甲基甲酰胺)(30mL)。加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.64g，0.91mmol)，并将反应溶液通过鼓泡氩气脱气2分钟。将反应混合物加热至105℃持续4小时。冷却至环境温度后，将反应混合物通过硅藻土垫和硅胶垫过滤，同时用EtOAc洗涤。滤液用5％LiCl溶液和盐水洗涤。分离有机层，干燥，并在减压下浓缩。将残余物在60℃下用IPAc/庚烷(1/10)处理，然后冷却至环境温度并搅拌15h。过滤收集固体，干燥，得到标题化合物。MS(m/z)376.7[M+H]⁺¹HMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.69(d,1H),7.06(d,1H),5.55(s,2H),5.45(q,2H),1.32(s,12H).

C.化合物(14)的制备

3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔(14)的合成：向甲烷磺酸钠(18.47g，175.5mmol)和氯化亚铜(I)(1.45g，14.6mmol)在DMF(二甲基甲酰胺)中的搅拌悬浮液(50mL)逐滴加入3-氯-3-甲基丁-1-炔(13)(15.00g，146.3mmol，16.4mL)。将所得反应混合物加热至40℃并搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。用水和盐水洗涤溶液。收集有机层，用硫酸钠干燥，然后过滤。将溶液在真空下浓缩并通过硅胶色谱法纯化以提供标题化合物。熔点：114.8–115.5℃.¹HMR(400MHz,氯仿-d)δ3.04(s,3H),2.58(s,1H),1.67(s,6H).

D.化合物(19)的制备

(S)-N-((3,6-二溴吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成(16)：在NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)(200mL)中合并3,6-二溴吡啶甲醛(15)(76.0g，0.287mol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(36.51g，0.301mol)。向反应混合物中一次性加入作为固体的Cs₂CO₃(41.94g，0.316mol)。将反应混合物搅拌2h，然后冷却至5℃。将水(1.3L)加入到反应混合物中。将得到的悬浮液搅拌1h，通过过滤分离固体，然后用水(5×100mL)洗涤并干燥以提供标题化合物。MS(m/z)368.9[M+H]⁺.

(S)-N-((S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺(17)的合成：向反应容器中装入(S)-N-((3,6-二溴吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(16)(65.5g，177.95mmol)，然后加入DMF(二甲基甲酰胺)(260mL)。将混合物搅拌5分钟直至均匀，并将溶液冷却至8℃。在90分钟内向反应混合物中逐滴加入(3,5-二氟苄基)溴化锌(0.5M的THF(四氢呋喃)溶液，516.04mL)。将混合物再搅拌2.5小时。在10分钟内向该反应混合物中加入在水(640mL)中的5％AcOH(乙酸)，然后一次性加入CPME(环戊基甲基醚)(320mL)。将混合物搅拌5分钟，温热至室温，并分离各层。有机层用5％AcOH(320mL)洗涤，然后用0.5M NaOH(330mL)处理，并用盐水洗涤。收集有机层，用Na₂SO₄干燥，并过滤。向粗混合物中加入MeOH(甲醇)(33mL)。在15分钟内向搅拌的混合物中逐滴加入3M HCl的CPME溶液(128mL)。搅拌1小时后，通过过滤除去沉淀物。滤液用己烷(300mL)稀释，产物用水(450mL)萃取。将水层用8M NaOH碱化，并用CPME(375mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤以提供溶液中的标题化合物，将其直接用于下一反应。MS(m/z)497.0[M+H]⁺.

(S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺(18)的合成：将所得的(S)-N-((S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(17)溶液用CPME稀释至700mL的体积，向其中加入乙腈(350mL)。在室温下经10分钟向该搅拌的混合物中滴加浓HCl(37％，16.4mL)。将浓稠的浆液剧烈搅拌4小时。过滤固体，并用2∶1的CPME∶ACN洗涤，得到标题化合物。MS(m/z)393.3[M+H]⁺.

(S)-(1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(19)的合成：在反应容器中装入2-MeTHF(190mL)、水(190mL)和(S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(18)(46.9g，0.11mol)，然后分批加入NaHCO₃(30.34g，0.36mol)。将反应混合物冷却至5℃，并加入二碳酸二叔丁酯(27.47g，0.13mol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h并且在环境温度下搅拌2h。用水稀释反应混合物，并用MTBE(甲基叔丁基醚)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化，提供标题化合物。MS(m/z)492.8[M+H]⁺.¹HMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.85(d,1H),7.42(d,1H),6.90–6.72(m,3H),5.33(dd,1H),3.10(dd,1H),2.92(dd,1H),1.36(s,9H).

E.(Ia)化合物的制备

(S)-(1-(3-溴-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(20)的合成：向反应器中装入(S)-(1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(19)(50.00g，101.8mmol)、3-甲基-3-甲基磺酰基-丁-1-炔(14)(17.86g，122.2mmol)、DMF(二甲基甲酰胺)(90mL)和Et₃N(三乙胺)(42.5mL，305.4mmol)。将反应混合物加热至50℃。加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(2.14g，3.1mmol)和碘化亚铜(I)(0.58g，3.1mmol)。30分钟后，将反应混合物用MeCN(乙腈)(200mL)稀释，然后逐滴加入7％NH₄Cl(200mL)水溶液。形成浆料并调节至环境温度。3小时后，通过过滤收集固体。滤饼用MeCN/水洗涤两次(1：1，75mL)和用MTBE(甲基叔丁基醚)(75mL)洗涤。将固体干燥以提供标题化合物。MS(m/z)556[M+H]⁺.¹HMR(400MHz,氯仿-d)δ7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.29–7.15(m,1H),6.70–6.55(m,2H),5.79(d,J＝9.0Hz,1H),5.57–5.45(m,1H),3.21–3.05(m,4H),2.99–2.88(m,1H),1.80(s,6H),1.40*(s,7H),1.30*(s,2H).*表示阻转异构体以4.6：1的比例存在。

(S)-(1-(3-(3-氨基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3- (甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(21)的合成：将(S)-(1-(3-溴-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(20)(1000.0mg，1.79mmol)、4-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(12)(808.5mg，2.15mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(65.6mg，0.09mmol)和碳酸铯(876.7mg，2.69mmol)装入圆底烧瓶中并置于氩气下。加入二噁烷(10mL)和水(2mL)，并将悬浮液通过鼓泡氩气脱气60秒。脱气后，将反应烧瓶装上回流冷凝器并加热至80℃过夜。将反应混合物冷却至室温，并除去水层。将有机层在真空下浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化以提供标题化合物。MS(m/z)726.1[M+H]⁺.¹HMR(400MHz,氯仿-d)δ7.69–7.55(m),7.55–7.42(m),7.16–7.06(m),7.07–6.96(m),6.89(d),6.60(tt),6.44(dd),6.20(d),6.16(d),6.08(s),5.69–5.53(m),5.29(s),5.26(d),4.95–4.85(m),4.64(q),4.59–4.46(m),4.36–4.19(m),3.94–3.76(m),3.64–3.54(m),3.18(s),3.17(s),3.01–2.84(m),2.78–2.68(m),1.86–1.82(m),1.38(s),1.34(s),1.26(s),1.23(s),1.15(s).

(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H- 吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(22)的合成：在环境温度下搅拌时将(S)-(1-(3-(3-氨基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(21)(37.89g，52.18mmol)溶解于二氯甲烷(380mL)中。加入三乙胺(21.82mL，156.54mmol)，然后缓慢加入甲磺酰氯(8.08mL，104.36mmol)。反应完成后，加入水(200mL)并搅拌0.5小时。分离有机层，用二氯甲烷萃取水层一次。用水和盐水洗涤合并的有机层，经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩至小体积。加入己烷。倒出液体悬浮液。减压干燥剩余的固体，得到标题化合物。MS(m/z):882.69[M+H]⁺.¹HMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.87(d),7.83(d),7.76(s),7.74(s),7.69(s),7.67(s),7.65(s),7.52–7.47(m),7.46(s),7.37(d),7.33(d),7.11–7.03(m),4.79–4.55(m),4.51(t),4.36(dt),4.20–4.05(m),3.64(s),3.62(s),3.60(s),3.59(s),3.23(s),3.04(d),3.01(d),2.95–2.83(m),1.81(s),1.34(s),1.29(s),0.98(s).

(S)-N-(7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁- 1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(23)的合成：向溶解于二氯甲烷(120mL)中的(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(甲基磺酰基)甲基磺酰胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(22)(39g，44mmol)中加入三氟乙酸(80mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌50分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释并缓慢倒入冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液中。分离有机层，用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩至干，得到标题化合物。MS(m/z):782.84[M+H]⁺.¹HMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61(d),7.54–7.44(m),7.40(d),7.33(d),7.20(d),6.66–6.57(m),6.44(d),6.33(d),6.17(d),4.64(s),3.68(s),3.64(s),3.61(s),3.55(s),3.19(s),3.05(dd),2.85–2.72(m),1.86(s),1.62(s).

N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺酰胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)- 6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2- ((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑- 1-基)乙酰胺(Ia)的合成：将(S)-N-(7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(23)(1757mg，2.25mmol)、2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(8a)(666mg,2.36mmol)和HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(854mg，2.25mmol)装入圆底烧瓶中，并溶于DMF(二甲基甲酰胺)(10.0mL)。向该溶液中以快速滴加速度加入N,N-二异丙基乙胺(0.80mL，4.49mmol)。加完后，将反应混合物在室温下搅拌15分钟，得到未分离的中间体(23b)(MS(m/z)1046.65[M+H]⁺)。向溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(5.0mL)。将混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。收集有机层，先后用两份5％的氯化锂溶液和盐水洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到标题化合物(Ia)，为无定形固体。MS(m/z)968.24[M+H]⁺.¹HMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.87–7.57(m),7.33–7.09(m),6.80–6.70(m),6.54(d),6.47(d),6.37–6.19(m),5.02-4.94(m),4.90–4.70(m),4.70–4.51(m),3.94(dq),3.32-3.28(m),3.23(d),3.07(dd,J＝13.1,7.6Hz),2.93(dd),2.68–2.35(m),1.81(s),1.41(q),1.12–1.00(m).¹⁹FMR(377MHz,甲醇-d₄)δ–63.65,–71.78(t),–72.35(t),–82.75(dd),–105.70(ddd),–111.73––113.10(m).

分离并表征化合物(23b)。¹HMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.20(d),8.99(d),7.96(d),7.83(d),7.80(d),7.76(d),7.45(d),7.41(d),7.31(d),7.02(tt),6.92(m),6.91(d),6.48(m),4.92(m)4.88(d),4.79(d),4.73(d),4.71(m),4.69(m),4.62(m),4.60(m),4.38(dq),4.12(dq),3.68(s),3.66(s),3.63(s),3.58(s),3.26(s),3.12(dd),3.05(dd),2.97(dd),2.78(dd),2.59(m),2.53(m),1.75(s),1.39(m),0.98(m).

实施例2:式(Ib)化合物的合成

N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(Ib)是根据以下描述的方法合成的，并且也在WO 2018/035359中进行了描述，其通过引用整体并入本文。上面提供的式(Ib)化合物的化合物结构也可以根据CAS命名或标识为1H-环丙烷[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1-乙酰胺，N-[(1S)-1-[3-[4-氯-3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-6-[3-甲基-3-(甲基磺酰基)-1-丁炔-1-基]-2-吡啶基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-(3bS,4aR)-；CAS登记号2189684-45-3。

A.化合物(32)的制备

2,2-二氟-1-(3-氧代双环-[3.1.0]己-2-撑基)乙-1-醇锂(25)的合成：根据用于合成化合物(2)的所述方法使用2,2-二氟乙酸乙酯制备标题化合物(25)。¹HMR(400MHz,氯仿-d)δ6.17(t,J＝53.6Hz,1H),2.78-2.73(m,1H),2.44-2.39(m,1H),2.25-2.24(m,1H),1.70-1.69(m,1H),1.22-1.14(m,1H),0.31-0.27(m,1H).

2-(3-(二氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3.4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸钠(26)的合成：将Me-THF(1.32L)加入到4L反应器中，然后加入2,2-二氟-1-(3-氧代双环[3.1.0]己-2-撑基)乙-1-醇锂(25)(247g，1.32mol)。将HCl(4N，在二噁烷中)(0.685L，2.74mol)缓慢加入到混合物中，保持内部温度约为20℃。加入肼基乙酸乙酯盐酸盐(212.05g，1.372mol)后，将所得混合物在20℃下搅拌4小时。将反应混合物加热至50℃过夜。将10N NaOH水溶液(0.548L，5.48mol)缓慢加入到反应混合物中，并将内部温度保持在20℃。添加后，加入300mL MeTHF，并将得到的悬浮液在20℃搅拌3小时。将悬浮液排干并过滤。滤饼用己烷(1L)洗涤，并在真空烘箱中于56℃干燥，得到标题化合物，其直接用于下一步。MS(m/z)229.1[M–Na+H]⁺.

2-(3-(二氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(27)的合成：将来自上一步骤的2-(3-(二氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3.4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(26)装入4L反应器中，然后加入EtOH(3.5L)和浓H₂SO₄(152mL，2.74mol)。将所得混合物在回流下搅拌2小时。将EtOH在真空下减至150mL。然后缓慢加入H₂O(500mL)。收集固体，并先后用水和NaHCO₃洗涤，然后用己烷(500mL)洗涤。将固体在烘箱中在45℃下干燥以获得标题化合物。MS(m/z)257.1[M+H]⁺.

2-(3-(二氟甲基)-5-氧代-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1- 基)乙酸乙酯(28)的合成：根据提出的用于合成化合物(4)的方法使用2-(3-(二氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(27)制备标题化合物(28)。MS(m/z)271.1[M+H]⁺.

2-(3-(二氟甲基)-4,4a-二氢螺环[环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-5,2’-[1,3]二硫杂环戊烷]-1(3bH)-基)乙酸乙酯(29)的合成：向2-(3-(二氟甲基)-5-氧代-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(28)(148.5g，0.55mol)的DCM(2.0L)溶液中一次性加入乙烷-1,2-二硫醇(88.0g，0.94mol)，然后加入BF₃·2AcOH(175.8g,0.94mol)。将反应在室温下搅拌12小时。将系统冷却至0℃，并用饱和NaHCO₃水溶液(1000mL)淬灭。分离有机层，用盐水(500mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化以提供标题化合物。MS(m/z):347.1[M+H]⁺.

2-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑- 1-基)乙酸乙酯(30)的合成：在特氟龙瓶中将DBDMH(99g，0.35mol)的DCM溶液(120mL)冷却至-8℃。在30分钟内逐滴添加HF/Py(120mL)。将反应在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下在15分钟的时间内逐滴加入2-(3-(二氟甲基)-4,4a-二氢螺环[环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-5,2’-[1,3]二硫杂环戊烷]-1(3bH)-基)乙酸乙酯(29)(40g，0.12mol)的DCM溶液(80mL)。将所得混合物搅拌30分钟，然后缓慢温热至-30℃并搅拌1.5小时。将反应混合物缓慢倒入NaHCO₃(500mL)水溶液中并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并的有机层用10％Na₂S₂O₃(500mL)、盐水(500mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，得到粗产物，将通过柱色谱法进一步纯化以提供标题化合物。MS(m/z):293.2[M+H]⁺。

2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(31a)和2-((3bR,4aS)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(31b)的合成：将2-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯在以下条件下通过手性HPLC分离为其组成对映体即标题化合物(31a)和(31b)：柱：ChiralPak AD；流动相：Hex/3C EtOH＝95/5；室温；紫外线检测：250nm。分析型HPLC[流动相：Hex/3C EtOH＝95/5；流速：0.75mL/min；柱：Chiralpak AD-H，150×4.6mm，5um；波长：220nm](31a)：t＝5.30分钟，(31b)：t＝7.00分钟。

化合物(31a)：¹HMR(400MHz,氯仿-d)δ6.63(t,J＝54.8Hz,1H),4.83(s,2H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),2.48-2.45(m,2H),1.38-1.36(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.13-1.12(m,1H).

2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1, 2-c]吡唑-1-基)乙酸(32)的合成：向2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(31a)(26g，89.0mmol)在THF(180mL)、MeOH(90mL)和水(90mL)的溶液中加入LiOH(5.13g，213.5mmol)。将混合物搅拌4小时。浓缩混合物以除去大部分THF和MeOH，并用1N HCl酸化水层以将pH调节至2-3，然后用乙酸乙酯(2×600mL)萃取。分离有机相并合并，用Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩以提供标题化合物。MS(m/z)265.0[M+H]⁺.

B.化合物(34)的制备

7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(33)的合成：向2000mL4颈圆底烧瓶中放入7-溴-4-氯-1H-吲唑-3-胺(10)(130g，527.40mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(1300mL)和Cs₂CO₃(260g，797.99mmol，1.50当量)同时搅拌20分钟，然后加入1,1-二氟-2-碘乙烷(122g，635.59mmol，1.20当量)。将所得混合物在65℃下搅拌过夜，然后冷却至室温，通过加入3L水/冰淬灭，并用3×1.5L乙酸乙酯萃取。合并的有机层用1×1.5L H₂O、1×1.5L盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，并从乙醇中重结晶，得到标题化合物。MS(m/z)312.1[M+H]⁺.

4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)- 1H-吲唑-3-胺(34)的合成：向3000mL净化并保持氮气的惰性气氛的4颈圆底烧瓶中放入7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(33)(80g，257.63mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(800mL)、N,N-二甲基甲酰胺(800mL)、KOAc(76g，774.40mmol，3.00当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(197g，775.78mmol，3.00当量)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(8g，11.40mmol，0.04当量)。将混合物在110℃搅拌4h，然后冷却至室温，通过加入5L水/冰淬灭，并用2×2L乙酸乙酯萃取。合并的有机层用1×1L H₂O、1×1L盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物装到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，得到标题化合物。MS(m/z):358[M+H]⁺.¹H-NMR:(DMSO-d₆,300MHz,ppm):δ7.63-7.66(1H,d),7.00-7.03(1H,d),6.06-6.43(1H,t),5.46(2H,s),4.90-5.01(2H,t),1.34(12H,s).

C.式(Ib)化合物的制备

(S)-(1-(3-(3-氨基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(35)的合成：将(S)-(1-(3-溴-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(20)(300mg，0.53mmol)、4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-3-胺(34)(250mg，0.7mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(14mg，0.016mmol)和碳酸钾(186mg，1.35mmol)装入微波管中并置于氩气下。添加二甲氧基乙烷(2.5mL)和水(0.3mL)，并将反应混合物在微波反应器(Initiator+)中加热至130℃达7分钟。将反应混合物冷却至室温，并在EtOAc和0.1N HCl之间分配。除去水层，在真空下浓缩有机层。所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。MS(m/z)708.20[M+H]⁺).¹HMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.91–7.50(m),7.28–6.89(m),6.88–6.65(m),6.56(dd),6.46–6.17(m),6.08–5.60(m),4.76–4.47(m),4.04–3.73(m),3.73–3.41(m),3.22(s),3.17–2.69(m),1.80(s),1.29(d),0.98(d).

(S)-(1-(3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6- (3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(36)的合成：将(S)-(1-(3-(3-氨基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(35)(700mg，0.99mmol)和4-二甲基氨基吡啶(24mg，0.2mmol)在环境温度下搅拌溶解在吡啶(2mL)中。然后加入环丙烷-1-磺酰氯(222μL，2.2mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌直至反应完成。加水并搅拌1小时，并通过真空过滤收集所得沉淀，然后将其溶于二氯甲烷中，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。MS(m/z):812.44[M+H]⁺.¹HMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.93–7.58(m),7.50–7.15(m),7.00(dd),6.82–6.51(m),6.47–6.29(m),6.18–5.65(m),4.77–4.43(m),4.31–4.08(m),3.99–3.63(m),3.22(s),3.18–2.71(m),1.80(s),1.28(s),1.20–0.76(m).

(S)-N-(7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁- 1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)环丙烷磺酰胺(37)的合成：向(S)-(1-(3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(36)(705mg，0.87mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)。将反应混合物搅拌1小时，然后缓慢倒入到饱和碳酸氢钠溶液中，并用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。MS(m/z):712.34[M+H]+.¹HMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.93-7.58(m),7.50-7.15(m),7.00(dd),6.82-6.51(m),6.47-6.29(m),6.18-5.65(m),4.77-4.43(m),4.31-4.08(m),3.99-3.63(m),3.22(d),3.18-2.71(m),1.80(d),1.28(s),1.20-0.76(m).

N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)- 6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2- ((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑- 1-基)乙酰胺(Ib)的合成：将(S)-N-(7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)环丙烷磺酰胺(37)(514mg，0.72mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(32)(191mg，0.72mmol)、1-羟基苯并三唑(49mg，0.36mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(180mg，0.94mmol)装入圆底烧瓶中并溶解于DMF(10mL)。然后加入正甲基吗啉(0.20mL，1.8mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。加入水并搅拌1小时。通过真空过滤收集得到的沉淀物，然后溶解在二氯甲烷中，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物(Ib)，为TFA盐。MS(m/z)958.88[M+H]⁺.¹HMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.90–7.56(m),7.30–7.07(m),6.91–6.54(m),6.54–6.39(m),6.37–6.21(m),6.16–5.70(m),4.85–4.57(m),4.34–4.12(m),3.87–3.41(m),3.23(s),3.17–3.02(m),3.00–2.77(m),2.57–2.37(m),1.81(s),1.50–0.84(m).

实施例3:制剂

将含有式(Ia)化合物的制剂制成水溶液或口服制剂，并皮下施用于大鼠、犬、食蟹猴和/或恒河猴。

A.10％乙醇/13％水/77％PEG 200溶液(400mg/mL式(Ia))

制备式(Ia)化合物在10％乙醇、13％水和77％PEG 200中的溶液(400mg/mL)。将该溶液以12mg/kg的剂量皮下施用于犬，以50mg/kg的剂量皮下施用于大鼠，并测定药代动力学(PK)曲线。图3显示了式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。在这两个物种中，式(Ia)化合物的血浆浓度保持在20nM的目标谷浓度以上(对应于5的IQ)至少84天(12周)。结果总结在下表1中。

表1.SC施用溶液后式(Ia)化合物的PK参数

式(Ia)：1nM＝0.968ng/mL；d＝天

值是来自3只动物的平均值±SD

B.15％水/85％PEG 300溶液(300mg/mL式(Ia))

制备式(Ia)化合物的游离酸在15％水和85％PEG 300中的溶液(300mg/mL)。将该溶液以50mg/kg的剂量水平和0.167mL/kg的剂量体积皮下施用于雄性Wistar Han大鼠，并测定药代动力学(PK)曲线。图4显示了式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。结果总结在下表2和3中。

表2.大鼠单次SC施用后式(Ia)化合物的PK参数(平均值±SD，n＝3)

给药浓度(mg/mL)	300
		给药体积(mL/kg)	0.167
剂量(mg/kg)	50
		制剂	85∶15w/w PEG 300：水
AUC<sub>0-168h</sub>(μM·h)	13.3±0.3
		AUC<sub>0-336h</sub>(μM·h)	47.6±1.2
AUC<sub>0-672h</sub>(μM·h)	146±6
		AUC<sub>0-1344h</sub>(μM·h)	338±15
AUC<sub>0-1680h</sub>(μM·h)	412±21
		AUC<sub>inf</sub>(μM·h)	NA
t<sub>1/2</sub>(天)	NA
		C<sub>max</sub>(μM)	NA
T<sub>max</sub>(h)	NA

表3.皮下施用后大鼠中式(Ia)化合物的血浆浓度-时间数据(平均值±SD，n＝3)

C.15％水/85％PEG 300溶液(400mg/mL式(Ia))

制备式(Ia)化合物在15％水和85％PEG 300中的溶液(400mg/mL)。将该溶液以12mg/kg的剂量水平和0.04mL/kg的剂量体积皮下施用于雄性比格犬，并测定药代动力学(PK)曲线。图5显示了式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。结果总结在下表4和5中。

表4.单次SC施用后雄性比格犬中式(Ia)化合物的PK参数(平均值±SD，n＝3)

表5.皮下施用后比格犬中式(Ia)化合物的血浆浓度-时间数据(平均值±SD，n＝3)

D.22.6％水/50％PEG 300/1.1％NaOH/26.3％式(Ia)溶液

制备式(Ia)化合物的钠盐在水和PEG 300中的溶液(300mg/mL)，其包含22.6％水/50％PEG 300/1.1％NaOH/26.3％式(Ia)。将该溶液以12mg/kg的剂量水平和0.04mL/kg的剂量体积皮下施用于雄性比格犬，并测定药代动力学(PK)曲线。图6显示了式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。结果总结在下表6和7中。表6a也显示了雄性比格犬的结果。

表6.单次SC给药后雄性比格犬中式(Ia)钠盐化合物的PK参数(平均值±SD，n＝3)

表6a.单次SC给药后雄性比格犬中式(Ia)化合物钠盐的PK参数(平均值±SD，n＝3)

表7.皮下施用后比格犬中式(Ia)化合物钠盐的血浆浓度-时间数据(平均值±SD，n＝3)

E.5％乙醇/20％丙二醇/45％PEG 300/30％0.01N HCl口服制剂

制备包含在5％乙醇、20％丙二醇、45％PEG 300和30％0.01N HCl中的式(Ia)化合物的口服制剂。根据下表8所示的剂量，将该制剂口服施用于雄性大鼠、犬、食蟹猴和恒河猴。血浆PK参数也总结在表8中。式(Ia)化合物在大鼠和犬中显示中等的F％(生物利用度)，在食蟹猴和恒河猴中显示低的F％。式(Ia)化合物缓慢吸收，平均T_max范围为8.7-18.7小时。

表8.向大鼠、犬、食蟹猴和恒河猴单次口服式(Ia)化合物溶液后的血浆PK参数

AUC_0-24h＝从0到24h的血浆浓度-时间曲线下面积；AUC_0-72h＝从0到72h的血浆浓度-时间曲线下面积；AUC_inf＝外推至时间无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积；C_max＝最大血浆浓度；F＝口服生物利用度；ND＝未确定；T_max＝达到最大血浆浓度的时间

a根据AUC_0-72h计算

b根据AUC_0-24h计算

值是来自3只动物的平均值±标准差

F.液体填充胶囊

配制为液体填充胶囊(LFC)的单剂量式(Ia)化合物，以7.5mg固定剂量口服施用于6只雄性比格犬，该胶囊包含100％单辛酰癸酸甘油酯或20％辛酰基己酰基聚氧-8甘油酯和80％单辛酰癸酸甘油酯(表9)。在100mg/mL的式(Ia)化合物中，AUC_inf随着单辛酰癸酸甘油酯含量的增加而增加。对于具有100％单辛酰癸酸甘油酯的制剂，50mg/mL下的AUC_inf高于100mg/mL下的AUC_inf。

表9.以7.5mg固定剂量以液体填充胶囊口服施用于用五肤胃泌素^a,b预处理的禁食的雄性比格犬后式(Ia)化合物的药代动力学

a动物在施用前禁食至少12小时并在施用后喂食4小时

b在施用前约30分钟肌内施用五肽胃泌素(6μg/kg)，以确保胃肠道的酸性pH

c根据AUC_0-72h计算％F，1mg/kg下平均IV AUC_0-72h＝13,467nM·h

值是来自6只动物的平均值±标准偏差

G.9.8w/w％水，65.0w/w％PEG 300和25.2w/w％式(Ia)化合物的溶液(300mg/mL的式(Ia))

制备300mg/ml的式(Ia)化合物的溶液，其具有9.8w/w％的水、65.0w/w％的PEG300和25.2w/w％的式(Ia)的化合物。将该溶液以50mg/kg的剂量皮下施用于大鼠，以12mg/kg的剂量皮下施用于犬，并测定药代动力学(PK)曲线。图7A显示了大鼠中式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图，图7B显示了犬中式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。在大鼠中，式(Ia)化合物的血浆浓度维持在20nM的目标谷浓度以上至少168天(24周)。在犬中，式(Ia)化合物的血浆浓度维持在20nM的目标谷浓度以上至少84天(12周)。结果总结在下表A和B中。

表A.大鼠中皮下(SC)施用溶液后式(Ia)化合物的PK参数

式(Ia)：1nM＝0.968ng/mL；d＝天；h＝小时

值是来自3只动物的平均值±SD

表B.在犬中SC施用溶液后式(Ia)化合物的PK参数

式(Ia)：1nm＝0.968ng/mL；d＝天；h＝小时

值是来自3只动物的平均值±SD

H.27.92w/w％水、58.04w/w％PEG 300、13.47w/w％式(Ia)化合物和1.1w/w％NaOH溶液(150mg/mL的式(Ia)化合物)

制备了150mg/ml的式(Ia)化合物的溶液，其具有27.92w/w％的水、58.04w/w％的PEG 300、13.47w/w％的式(Ia)化合物和1.1w/w％NaOH。将该溶液以50mg/kg的剂量皮下施用于大鼠，以12mg/kg的剂量皮下施用于犬，并测定药代动力学(PK)曲线。图8A显示了大鼠中式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图，图8B显示了犬中式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。在大鼠中，式(Ia)化合物的血浆浓度维持在20nM的目标谷浓度以上至少126天(18周)。在犬中，式(Ia)化合物的血浆浓度维持在20nM的目标谷浓度以上至少56天(8周)。结果总结在下表C和D中。

表C.大鼠中SC施用溶液后式(Ia)化合物的PK参数

式(Ia)：1nm＝0.968ng/mL；d＝天；h＝小时

值是来自3只动物的平均值±SD

表D.在犬中SC施用溶液后式(Ia)化合物的PK参数

式(Ia)：1nM＝0.968ng/mL；d＝天；h＝小时

值是来自3只动物的平均值±SD

I.23.2w/w％水、50.0w/w％PEG 300、25.7w/w％式(Ia)化合物和1.1w/w％NaOH溶液(300mg/mL的式(Ia)化合物)

制备了300mg/ml的式(Ia)化合物的溶液，其具有23.2w/w％水、50.0w/w％PEG300、25.7w/w％式(Ia)化合物和1.1w/w％NaOH。将该溶液以50mg/kg的剂量皮下施用于大鼠，以12mg/kg的剂量皮下施用于犬，并测定药代动力学(PK)曲线。图9A显示了大鼠中式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图，图9B显示了犬中式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。在大鼠中，式(Ia)化合物的血浆浓度维持在20nM的目标谷浓度以上至少126天(18周)。在犬中，式(Ia)化合物的血浆浓度维持在20nM的目标谷浓度以上至少56天(8周)。结果总结在下表E和F中。

表E.大鼠中SC施用溶液后式(Ia)化合物的PK参数

式(Ia)：1nM＝0.968ng/mL；d＝天；h＝小时

值是来自3只动物的平均值±SD

表F.在犬中SC施用溶液后式(Ia)化合物的PK参数

式(Ia)：1nM＝0.968ng/mL；d＝天；h＝小时

值是来自3只动物的平均值±SD

J.30.07w/w％水、64.40w/w％PEG 300、4.68w/w％式(Ia)化合物的钠盐和0.85w/w％泊洛沙姆188溶液(50mg/mL的式(Ia)化合物)

制备了50mg/ml式(Ia)化合物的溶液，其具有30.07w/w％水、64.40w/w％PEG 300、4.68w/w％式(Ia)化合物的钠盐、0.85w/w％泊洛沙姆188。将该溶液以50mg/kg的剂量皮下施用于大鼠，以6mg/kg的剂量皮下施用于犬，并测定药代动力学(PK)曲线。图10A显示了式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图，图10B显示了犬中式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。在大鼠中，式(Ia)化合物的血浆浓度维持在20nM的目标谷浓度以上至少28天(4周)。在犬中，式(Ia)化合物的血浆浓度维持在20nM的目标谷浓度以上至少14天(2周)。结果总结在下表G和H中。

表G.大鼠中SC施用溶液后式(Ia)化合物的PK参数

式(Ia)：1nM＝0.968ng/mL；d＝天；h＝小时

值是来自3只动物的平均值±SD

表H.在犬中SC施用溶液后式(Ia)化合物的pK参数

式(Ia)：1nM＝0.968ng/mL；d＝天；h＝小时

值是来自3只动物的平均值±SD

K.29.21w/w％水、62.55w/w％PEG 300、6.97w/w％式(Ia)化合物的钠盐和1.68w/w％泊洛沙姆188溶液(75mg/mL式(Ia)的化合物)

制备了75mg/ml的式(Ia)化合物的溶液，其具有29.21w/w％水、62.55w/w％PEG300、6.97w/w％式(Ia)化合物的钠盐和1.68w/w％泊洛沙姆188。将该溶液以50mg/kg的剂量皮下施用于大鼠，以6mg/kg的剂量皮下施用于犬，并测定药代动力学(PK)曲线。图11A显示了大鼠中式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图，图11B显示了犬中式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。在大鼠中，式(Ia)化合物的血浆浓度维持在20nM的目标谷浓度以上至少42天(6周)。在犬中，式(Ia)化合物的血浆浓度维持在20nM的目标谷浓度以上至少21天(3周)。结果总结在下表I和J中。

表I.大鼠中SC施用溶液后式(Ia)化合物的PK参数

式(Ia)：1nM＝0.968ng/mL；d＝天；h＝小时

值是来自3只动物的平均值±SD

表J.在犬中SC施用溶液后式(Ia)化合物的PK参数

式(Ia)：1nM＝0.968ng/mL；d＝天；h＝小时

值是来自3只动物的平均值±SD

L.28.36w/w％水、60.73w/w％的PEG 300、9.23w/w％式(Ia)化合物的钠盐和1.68w/w％的泊洛沙姆188溶液(100mg/mL式(Ia)的化合物)

制备了100mg/ml的式(Ia)化合物的溶液，其具有28.36w/w％水、60.73w/w％PEG300、9.23w/w％式(Ia)化合物的钠盐和1.68w/w％泊洛沙姆188。将该溶液以50mg/kg的剂量皮下施用于大鼠，并测定药代动力学(PK)曲线。图12A显示了式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。式(Ia)化合物的血浆浓度维持在20nM的目标谷浓度以上至少28天(4周)。结果总结在下表K中。

表K.大鼠中SC施用溶液后式(Ia)化合物的PK参数

式(Ia)：1nM＝0.968ng/mL；d＝天；h＝小时

值是来自3只动物的平均值±SD

M.28.36w/w％水、60.73w/w％PEG 300、9.23w/w％式(Ia)化合物的钠盐和1.68w/w％泊洛沙姆188溶液(100mg/mL式(Ia)化合物)

制备了100mg/ml的式(Ia)化合物的溶液，其具有28.36w/w％水、60.73w/w％PEG300、9.23w/w％式(Ia)化合物的钠盐和1.68w/w％泊洛沙姆188。将该溶液以6mg/kg的剂量皮下施用于犬，并测定药代动力学(PK)曲线。图12B显示了式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。式(Ia)化合物的血浆浓度维持在20nM的目标谷浓度以上至少14天(2周)。结果总结在下表L中。

表L.在犬中SC施用溶液后式(Ia)化合物的PK参数

式(Ia)：1nM＝0.968ng/mL；d＝天；h＝小时

值是来自3只动物的平均值±SD

N.27.51w/w％水、58.92w/w％PEG 300、11.48w/w％式(Ia)化合物的钠盐和2.09w/w％泊洛沙姆188溶液(125mg/mL式(Ia)化合物)

制备了125mg/ml的式(Ia)化合物的溶液，其具有27.51w/w％水、58.92w/w％PEG300、11.48w/w％式(Ia)化合物的钠盐和2.09w/w％泊洛沙姆188。将该溶液以50mg/kg的剂量皮下施用于大鼠，以6mg/kg的剂量皮下施用于犬，并测定药代动力学(PK)曲线。图13A显示了大鼠中式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图，图13B显示了犬中式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的图。在大鼠中，式(Ia)化合物的血浆浓度维持在20nM的目标谷浓度以上至少28天(4周)。在犬中，式(Ia)化合物的血浆浓度维持在20nM的目标谷浓度以上至少14天(2周)。结果总结在下表M和N中。

表M.大鼠中SC施用溶液后式(Ia)化合物的PK参数

式(Ia)：1nM＝0.968ng/mL；d＝天；h＝小时

值是来自3只动物的平均值±SD

表N.在犬中SC施用溶液后式(Ia)化合物的PK参数

式(Ia)：1nM＝0.968ng/mL；d＝天；h＝小时

值是来自3只动物的平均值±SD

O.26.6w/w％水、56.97w/w％PEG 300、13.39w/w％式(Ia)化合物、0.57w/w％NaOH和2.49w/w％泊洛沙姆188溶液(150mg/mL式(Ia)化合物)

制备了150mg/ml的式(Ia)化合物的溶液，其具有26.6w/w％水、56.97w/w％PEG300、13.39w/w％式(Ia)化合物、0.57w/w％NaOH、2.49w/w％泊洛沙姆188。将该溶液以50mg/kg的剂量皮下施用于大鼠，并测定药代动力学(PK)曲线。图14A显示了式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。式(Ia)化合物的血浆浓度维持在20nM的目标谷浓度以上至少98天(14周)。结果总结在下表O中。

表O.大鼠中SC施用溶液后式(Ia)化合物的PK参数

式(Ia)：1nM＝0.968ng/mL；d＝天；h＝小时

值是来自3只动物的平均值±SD

P.26.6w/w％水、56.97w/w％PEG 300、13.39w/w％式(Ia)化合物、0.57w/w％NaOH和2.49w/w％泊洛沙姆188溶液(150mg/mL式(Ia)化合物)

制备了150mg/ml的式(Ia)化合物的溶液，其具有26.6w/w％水、56.97w/w％PEG300、13.39w/w％式(Ia)化合物、0.57w/w％NaOH和2.49w/w％泊洛沙姆188。将该溶液以6mg/kg的剂量皮下施用于犬，并确测定药代动力学(PK)曲线。图14B显示了式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。式(Ia)化合物的血浆浓度维持在20nM的目标谷浓度以上至少56天(8周)。结果总结在下表P中。

表P.在犬中SC施用溶液后式(Ia)化合物的PK参数

式(Ia)：1nM＝0.968ng/mL；d＝天；h＝小时

值是来自3只动物的的平均值±SD

Q.21.97w/w％水、47.05w/w％PEG 300、25.21w/w％式(Ia)化合物、1.08w/w％NaOH和4.69w/w％泊洛沙姆188溶液(300mg/mL式(Ia)化合物)

制备了300mg/ml的式(la)化合物的溶液，该溶液具有21.97w/w％水、47.05w/w％PEG 300、25.21w/w％式(Ia)化合物、1.08w/w％NaOH和4.69w/w％泊洛沙姆188。将该溶液以50mg/kg的剂量皮下施用于大鼠，以6mg/kg的剂量皮下施用于犬，并测定药代动力学(PK)曲线。图15A显示了大鼠中式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图，图15B显示了犬中式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。在大鼠中，式(Ia)化合物的血浆浓度维持在20nM的目标谷浓度以上至少98天(14周)。在犬中，式(Ia)化合物的血浆浓度维持在20nM的目标谷浓度以上至少56天(8周)。结果总结在下表Q和R中。

表Q.大鼠中SC施用溶液后式(Ia)化合物的PK参数

式(Ia)：1nM＝0.968ng/mL；d＝天；h＝小时

值是来自3只动物的平均值±SD

表R.在犬中SC施用溶液后式(Ia)化合物的PK参数

式(Ia)：1nM＝0.968ng/mL；d＝天；h＝小时

值是来自3只动物的平均值±SD

R.液体填充胶囊

将单剂量的式(Ia)化合物配制成的液体填充胶囊(LFC)以7.5mg固定剂量口服施用于6只比格犬(表S)，并测定药代动力学(PK)曲线，该胶囊含有100％单辛酰癸酸甘油酯。图16显示了式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。式(Ia)化合物的血浆浓度维持在20nM的目标谷浓度以上至少72小时(3天)。

表S.以7.5mg固定剂量向犬口服施用液体填充胶囊后式(Ia)化合物的的PK参数

式(Ia)：1nM＝0.968ng/mL；d＝天；h＝小时

值是来自6只动物的平均值±SD

S.喷雾干燥分散体(SDD)片剂

由式(Ia)化合物的钠盐的喷雾干燥分散体制备的片剂以下表T中所示的组成制备(具有由II White 85F18422制成的外膜包衣，其中外膜包衣的重量提供基于未包衣的片剂的3％的重量增加，并以300mg固定剂量口服施用于6只比格犬(表U)，并测定了药代动力学(PK)曲线。图17显示了式(Ia)化合物的血浆浓度随时间变化的曲线图。式(Ia)化合物的血浆浓度维持在20nM的目标谷浓度以上至少14天(2周)。

表T.300mg固定剂量的SDD片剂的组成

成分	量(w/w％)
		(Ia)化合物的钠盐	20.46
共聚维酮	4.88
		泊洛沙姆407	1.33
微晶纤维素	21.28
		甘露醇	42.55
交联羧甲基纤维素钠	8.00
		硬脂酸镁	1.50

表U.以300mg固定剂量对犬口服SDD片剂后式(Ia)化合物的PK参数

式(Ia)：1nM＝0.968ng/mL；h＝小时

值是来自6只动物的平均值±SD

实施例4：药理学

A.针对HIV临床分离株的活性

针对新鲜分离的、经PHA刺激的人外周血单核细胞(PBMC)中的一组22种HIV-1临床分离株和两种HIV-2分离株，测试了式(Ia)化合物的抗逆转录病毒活性。HIV-1分离株包括来自A、B、C、D、E、F、G、N、O、AE和AG亚型的代表性毒株。感染7天后，通过测量无细胞培养上清液中的逆转录酶活性来确定病毒的产生。式(Ia)化合物显示对所有测试的HIV-1临床分离株具有有效抗病毒活性，平均EC₅₀值为0.05±0.03nM(范围为0.02-0.16nM)(表4)。当针对同一组病毒进行平行测试时，DTG和AZT显示平均EC₅₀值分别为0.70±0.26nM和19.0±13.5nM。式(Ia)化合物对HIV-2的活性相对于对HIV-1的活性低11至20倍，这由其分别对HIV-2毒株CBL-20和CDC310319的较高的EC₅₀值0.57nm和1.02nm得以证明(表10)。这两种HIV-2分离株均对度鲁特韦(DTG)和阿扎那韦(AZT)敏感。

表10.针对HIV临床分离株的抗病毒活性

^aEC₅₀值代表人PBMC中一式三份测量的平均值

B.针对对其他抗逆转录病毒类别具有抗性的病毒的活性

针对一组已知的对HIV PI(ATV和DRV)、NRTI(TFV和FTC)、NNRTI(RPV和EFV)或INSTI(RAL、EVG和DTG)有抗性的HIV-1突变体，在MT-2细胞中使用细胞病抗病毒测定测试了式(Ia)化合物的抗病毒活性。针对PI(表11)、NRTI(表12)、NNRTI(表13)或INSTI(表14)具有抗性的所有测试突变体，式(Ia)化合物具有完全活性。这些结果支持了式(Ia)化合物在治疗对这四类批准的抗逆转录病毒具有抗性的HIV-1变体的感染中的用途。

表11.式(Ia)化合物针对抗PI病毒药的活性

^aATV＝阿扎那韦(PI)；DRV＝地瑞那韦(DRV)；EFV＝依非韦仑(NNRTI)；EVG＝埃替格韦(INSTI)

^b数据代表一式三份进行的三个独立实验的平均值(±s.d.)

^c突变体/野生型EC₅₀比率

表12.式(Ia)化合物针对抗NRTI病毒的活性

^aTFV＝替诺福韦(NRTI)；FTC＝恩曲他滨(NRTI)；EVG＝埃替格韦(INSTI)；ATV＝阿扎那韦(PI)

^b数据代表一式三份进行的三个独立实验的平均值(±s.d.)

^c突变体/野生型EC₅₀比率

表13.式(Ia)化合物针对抗NNRTI病毒的活性

^aRPV＝利匹韦林(NNRTI)；EFV＝依非韦仑(NNRTI)；ATV＝阿扎那韦(PI)

^b数据代表一式三份进行的三个独立实验的平均值(±s.d.)

^c突变体/野生型EC₅₀比率

表14.式(Ia)化合物针对抗INSTI病毒的活性

^aRAL＝雷特格韦(INSTI)；EVG＝埃替格韦(INSTI)；DTG＝度鲁特韦(INSTI)；EFV＝依非韦仑(NNRTI)；ATV＝阿扎那韦(PI)

^b数据代表一式三份进行的三个独立实验的平均值(±s.d.)

^c突变体/野生型EC₅₀比率

C.与其他抗逆转录病毒药联用的活性

在HIV-1IIIb感染的MT-2细胞中评估了式(Ia)化合物与选定的批准的抗HIV药物替诺福韦艾拉酚胺(TAF)、依非韦伦(EFV)、度鲁特韦(DTG)和地瑞那韦(DRV)联用的抗病毒活性。使用MacSynergy II软件通过Prichard和Shipman方法分析式(Ia)化合物的联用效果。联用测定的结果表示为平均联用体积(μM²％)，该平均值是在一式三份进行的三个独立实验在95％置信水平下计算得出的(表15)。联用效果定义为：

·高度协同：>100μM2％

·中度协同：>50μM2％和<100μM2％

·加和作用：<50μM2％和>-50μM2％

·中度拮抗：<-50μM2％和>-100μM2％

·高度拮抗：<-100μM2％

式(Ia)化合物与EFV、DTG或DRV的联用显示高度协同的抗HIV活性。当式(Ia)化合物与TAF联用时略有协同作用。式(Ia)化合物与其本身联用，TAF与EVG联用，利巴韦林与d4T联用，分别用作加和作用、协同作用和拮抗作用对照。

表15.式(Ia)化合物与其他抗逆转录病毒药联用的抗病毒活性

^aTAF＝替诺福韦艾拉酚胺(NRTI)；EFV＝依非韦仑(NNRTI)；DTG＝度鲁特韦(INSTI)；DRV＝地瑞那韦(PI)；EVG＝埃替格韦(INSTI)；RBV＝利巴韦林；d4T＝司他夫定

^b协同/拮抗作用量代表一式三份进行的三个独立实验的平均值(±s.d.)。

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