托哌酮的施用方法
阅读说明：本技术 托哌酮的施用方法 (Methods of administering tolperisone ) 是由 J·卡隆 J·拉瑟 于 2018-11-19 设计创作，主要内容包括：本公开提供了用托哌酮的每日方案治疗受试者的方法,所述每日方案对肌肉痉挛或痉挛综合征有效。所述方案有效而又不损害认知功能,并且可改善认知功能,如通过各种认知和警觉性测试所测量的。(The present disclosure provides methods of treating a subject with a daily regimen of tolperisone effective for a muscle spasm or spasm syndrome. The regimen is effective without impairment of cognitive function and can improve cognitive function as measured by various cognitive and alertness tests.)
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年11月17日提交的美国临时申请号62/587,950,的优先权的权益，所述申请的内容在此以引用方式整体并入。
技术领域
本公开涉及托哌酮的施用方法。本公开还涉及用托哌酮的每日方案治疗受试者的方法，所述每日方案对肌肉痉挛或痉挛综合征有效而不损害受试者的认知功能。所述方案还可有效地治疗肌肉痉挛或痉挛综合征，同时改善受试者的认知功能。
背景技术
托哌酮是中枢性肌肉松弛剂，其已用于痉挛状态(spasticity)和肌肉痉挛的对症治疗(Martindale,The Extra Pharmacopoeia,第30版,第1211页)。托哌酮还被用于治疗包括痛经、更年期症状、破伤风和山黧豆中毒(neurolatyrism)的疾患。
托哌酮的化学结构如下所示。
从上述结构可以看出，托哌酮含有手性中心(如星号所示)。将托哌酮手性分离为其R(-)和S(+)对映体已有所描述(参见，例如，JP-A-53-40779)。
外消旋的托哌酮可以盐酸盐的形式商购购得，并且以诸如和
已显示托哌酮表现出在中枢和外周神经系统中的膜稳定作用(Ono,H.,eta/.,J.Pharmacobio.Dynam.1984,7,171-178)。盐酸托哌酮不仅用于改善与痉挛性瘫痪相关的不同症状，而且用于改善来源于诸如颈椎综合征、关节炎症和背痛的疾病或疾患的肌张力。还描述了托哌酮用于治疗神经性疼痛和与各种神经系统病症相关的疼痛的用途(参见，例如，美国专利申请号2006/0004050)。
一般来讲，中枢性肌肉松弛剂可降低增加的肌张力，并且在使用时通常具有镇静作用。例如，医师在开具骨骼肌松弛剂处方如盐酸环苯扎林(以
因此，需要允许医师确定托哌酮的每日治疗方案的治疗方法，所述每日治疗方案对治疗肌肉痉挛或痉挛综合征最有效而不损害患者的认知功能。除了是用于治疗肌肉痉挛或痉挛综合征的高效的非镇静药物外，本发明人现在还惊讶地发现，托哌酮在测量施用药物后受试者的警觉性的测试中改善了认知功能。本文所述的警觉性的一种有用量度是药物对受试者在驾驶测试期间保持警觉的能力的影响。
发明内容
在一个方面，本公开提供了一种治疗患有肌肉痉挛或痉挛综合征的患者的方法，其中基于患者的常规日常活动，选择托哌酮或其药学上可接受的盐的最佳每日治疗方案来治疗肌肉痉挛或痉挛综合征而不损害认知功能。
在另一方面，本公开提供了一种治疗患有肌肉痉挛或痉挛综合征的患者的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的托哌酮或其药学上可接受的盐，并且其中也看到了患者认知功能上的改善。
在另一方面，本公开提供了一种治疗患有肌肉痉挛或痉挛综合征的患者的方法，所述方法包括(1)评估患者的常规日常活动，(2)确定所述活动中的一项或多项是否可能或正在通过施用对治疗肌肉痉挛或痉挛综合征有效但也已知具有镇静作用的药物而受损，以及(3)用托哌酮或其药学上可接受的盐替代所述药物，并且施用对治疗肌肉痉挛或痉挛综合征有效而不损害患者常规日常活动的量的托哌酮或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，对患者的评估导致医师停止用具有镇静作用的肌肉松弛剂(例如环苯扎林)治疗，而代之以开具托哌酮来治疗肌肉痉挛或痉挛综合征。
在某些实施方案中，肌肉痉挛或痉挛综合征为中风后痉挛状态。
在某些实施方案中，肌肉痉挛或痉挛综合征为一种或多种急性肌肉骨骼疾患。
在某些其他实施方案中，肌肉痉挛或痉挛综合征为颈部和/或背部的急性肌肉痉挛。
在某些其他实施方案中，托哌酮提供了对因肌肉痉挛急性发作而引起的颈部和/或背部疼痛的缓解。
附图说明
图1描述了驾驶模拟的结果，其中主要终点为横向位置标准偏差(SDLP)。在此测试中，托哌酮和安慰剂给出了相等的结果，证实托哌酮是非镇静的。然而，环苯扎林的施用引起明显受损的效果。
图2示出了来自驾驶模拟的进一步数据，其中提供了托哌酮和环苯扎林与安慰剂在效果上的平均差值。
图3示出了三天施用期后托哌酮和环苯扎林的平均血浆浓度。
具体实施方式
本文引用的所有公布、专利和专利申请，无论是同上或同下，出于所有目的据此以引用方式整体并入。
定义
必须指出的是，除非上下文另有明确规定，否则如本说明书中所用，单数形式“一种/个(a)”、“一种/个(an)”和“该(the)”包括复数指示物。
在描述和要求保护本发明时，将根据以下所述的定义使用以下术语。
术语“托哌酮”以及本文中提及的其他化学化合物包括其任何药学上可接受的形式的化合物，包括本文所述的化合物的异构体(诸如非对映异构体和对映异构体)、盐、溶剂化物和多晶型物、特定的结晶形式以及外消旋混合物和纯异构体(如果适用的话)。
“药学上可接受的赋形剂或载体”是指可任选地包括在本发明的组合物中并且在施用时不对患者产生显著的不利毒理作用的赋形剂。
“药学上可接受的盐”包括但不限于氨基酸盐；用无机酸制备的盐，诸如氯化物盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、溴化物盐和硝酸盐；或由任何上述者的对应无机酸形式制备的盐，例如，盐酸盐等；或用有机酸制备的盐，诸如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐、水杨酸盐和硬脂酸盐，以及依托酸盐(estolate)、葡庚糖酸盐和乳糖酸盐(lactobionate)。类似地，含有药学上可接受的阳离子的盐包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵(包括取代的铵)。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的情况可发生或可未发生，使得描述包括情况发生的例子和情况未发生的例子。
某个特征或实体的“基本上不存在”或“基本上不含”意指几乎完全或完全不存在所述特征或实体。如本文所用，基本上不存在或基本上不含4-MMPPO的托哌酮制剂含有小于约10ppm的4-MMPPO。
已在“干燥条件”下储存的托哌酮组合物是已在受控的湿度条件(相对湿度为5％至25％)下和在约18至25℃范围内的温度下储存的托哌酮组合物。托哌酮组合物可为活性药物成分(API)、或包含托哌酮和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物(粉末等)、或成品，例如胶囊、片剂等。组合物包含在密封容器如瓶、泡罩、小袋或其组合中。组合物也可在诸如二氧化硅的干燥剂的存在下储存，所述干燥剂通常封装在适于吸收水蒸气的包装中。
“无水的”是指基本上不存在水的材料。
术语“受试者”、“个体”或“患者”在本文中可互换使用，并且是指脊椎动物，优选哺乳动物。哺乳动物包括但不限于人类。
其他定义可在以下各节中找到。
托哌酮
用作本公开的一部分的托哌酮可商购获得，或可通过本领域已知的多种方法合成。参见，例如，美国专利申请公布号2006/0041141；Ditriech等人,(1999)J.LabeledCpd.Radiopharm,42:1125-1134；日本专利号04005283 19920109；日本专利号5403248019790309；日本专利号54036274 19790316；日本专利号54030178 19790306；日本专利号54027571 19790301；Kazuharu等人,(1994)Chem.Pharm.Bulletin 42(8)1676；日本专利号20,390(1965)；以及Hung.专利号144,997(1956)，其各自以引用方式整体并入本文。
诸如
美国专利号9,675,598(出于所有目的在此以引用方式整体并入)公开了检测低于约0.001％重量(10ppm)的4-MMPPO水平的方法。据信，所述方法能够检测低至至少0.5ppm的4-MMPPO水平。
美国专利号9,675,598公开了制备基本上不含4-MMPPO的托哌酮制剂的方法。因此，可例如通过重结晶和酸处理来制备含有低于约10ppm的4-MMPPO的托哌酮制剂(参见下文的实施例1至5)。
优选地，本文所述的托哌酮和托哌酮组合物在干燥条件下储存。如本文所用，干燥条件是指温度在约18至23℃的范围内并且相对湿度为5％至25％。组合物也可在诸如二氧化硅的干燥剂的存在下储存，所述干燥剂通常封装在适于吸收水蒸气的包装中。
在一个优选的实施方案中，本文的托哌酮组合物包含呈酸加成盐形式的托哌酮(例如，外消旋托哌酮盐酸盐)。在另一个优选的实施方案中，本文的托哌酮组合物还将包含附加量的酸性添加剂或赋形剂，以建立比由以酸加成盐形式的托哌酮提供的环境更酸性的环境。此类添加剂包括乙酸、琥珀酸、己二酸、丙酸、柠檬酸、甲苯磺酸、甲磺酸等。优选的酸是具有多于一个酸性质子的二酸或更高的酸(例如，二酸、三酸等)。优选地，用作托哌酮组合物的稳定剂的酸将具有小于约3的pKa。优选地，酸为无水的。特别优选的酸包括柠檬酸和琥珀酸。
托哌酮也可合并在玻璃状基质中；玻璃形成剂在本领域中是众所周知的，并且可有效地防止托哌酮的化学降解，特别是导致4-MMPPO形成的降解。
托哌酮的用途和治疗方案
托哌酮是作用于中枢神经系统的中枢性肌肉松弛剂，并且主要用于治疗肌张力和肌紧张的升高，以及肢端的某些循环问题。已发现托哌酮可降低实验性张力过强和去大脑僵直，以及抑制网状脊髓反射易化(reticulospinal reflex facilitation)而不影响皮层功能。它还可改善外周血流量(
托哌酮可用于治疗许多疾患。例如，可向患有以下疾患中的一种或多种的受试者施用托哌酮，所述疾患包括：肌肉痉挛、痉挛综合征、肌肉酸痛、肌强直、痛经、更年期症状、破伤风、山黧豆中毒、骨关节炎或类风湿性关节炎(当与非甾体抗炎药联合施用时)、风湿性疾病、纤维肌痛综合征、职业和运动相关应激、背痛、神经系统疾病引起的痉挛状态、多发性硬化症、脊髓病、脑脊髓炎、中风、肌肉高压、肌肉挛缩、脊髓自动症、闭塞性血管疾病(例如，闭塞性动脉硬化、糖尿病性血管病、闭塞性血栓性血管炎、雷诺氏病、弥漫性硬皮病)、血管神经支配损伤引起的病症(手足发绀症、间歇性血管神经性步行困难(intermittentangioneurotic dysbasis))、神经性疼痛，以及在个别情况下，血栓形成后的静脉和淋巴循环病症、糖尿病神经病变、疱疹后神经痛和腿部溃疡(crural ulcer)(药品说明书)。
可施用托哌酮的受试者包括儿童(3个月至18岁)和成人(18岁及以上)。
当治疗肌肉痉挛或痉挛综合征时，发明人现已发现，基于对受试者的常规日常活动的理解并测量与受试者的认知功能有关的参数，可准确地计算出托哌酮的最佳每日方案。例如，可使用功能测试如数字符号替换测试(DSST)来评估认知功能。所测量的常规日常活动的实例包括驾驶能力、儿童看护能力和常规日常功能。
受试者的警觉性水平可通过评估其驾驶表现来方便地测量。在一方面，可通过在施用托哌酮之前和之后测量驾驶参数来评估受试者的警觉性。可使用公路驾驶测试来测量驾驶表现，或更方便地使用计算机模拟来测量驾驶表现，例如像使用CRDDS-MiniSim上的驾驶场景(例如，乡村警觉分散性注意力(Country Vigilance-Divided Attention)驾驶场景；CVDA)。警觉性的另一种量度(与主观嗜睡程度有关)是Karolinska嗜睡量表(KSS)，其提供对特定时间点的警觉性/嗜睡的评估。已发现KSS与脑电图和行为变量相关。
发明人还惊讶地发现，托哌酮的施用对认知功能具有积极作用，并且特别地，当测试时，诸如当测试驾驶表现并测量反应时间时，改善了受试者的警觉性。例如，根据实施例8中的表8，当将托哌酮与安慰剂在计算机模拟的驾驶测试中进行比较时，大多数次要驾驶终点量度没有统计学显著差异。这证实了与其他肌肉松弛剂(诸如环苯扎林)不同，托哌酮对受试者无显著镇静作用，并且不引起瞌睡。然而，与用安慰剂或环苯扎林治疗相比，托哌酮在一个测试参数，即反应时间中显示出统计学上的显著改善。在此对受试者警觉性的测试中，反应时间是一个特别有用的量度。可以预期，施用托哌酮后的反应时间将优于施用环苯扎林后的反应时间。然而，完全令人意外的是，与用安慰剂治疗相比，托哌酮显示出优越的反应时间。
因此，在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗患有肌肉痉挛或痉挛综合征的患者的方法，其中基于患者的常规日常活动，选择托哌酮或其药学上可接受的盐的最佳每日治疗方案来治疗肌肉痉挛或痉挛综合征而不损害认知功能。
在一些实施方案中，选择托哌酮或其药学上可接受的盐的最佳每日治疗方案来治疗肌肉痉挛或痉挛综合征而不损害认知功能，其特征在于与治疗之前相比，Karolinska嗜睡量表评分没有增加。在一些实施方案中，选择托哌酮或其药学上可接受的盐的最佳每日治疗方案来治疗肌肉痉挛或痉挛综合征而不损害认知功能，其特征在于与治疗之前相比，Karolinska嗜睡量表评分增加不超过1分。在一些实施方案中，选择托哌酮或其药学上可接受的盐的最佳每日治疗方案来治疗肌肉痉挛或痉挛综合征而不损害认知功能，其特征在于与治疗之前相比，Karolinska嗜睡量表评分增加不超过2分。在一些实施方案中，选择托哌酮或其药学上可接受的盐的最佳每日治疗方案来治疗肌肉痉挛或痉挛综合征而不损害认知功能，其特征在于与治疗之前相比，Karolinska嗜睡量表评分增加不超过3分。
在一些实施方案中，选择托哌酮或其药学上可接受的盐的最佳每日治疗方案来治疗肌肉痉挛或痉挛综合征而不损害认知功能，其特征在于与治疗之前相比，计算机模拟中的横向位置标准偏差(SDLP)增加小于约10％。在一些实施方案中，选择托哌酮或其药学上可接受的盐的最佳每日治疗方案来治疗肌肉痉挛或痉挛综合征而不损害认知功能，其特征在于与治疗之前相比，计算机模拟中的SDLP增加小于约5％。在一些实施方案中，选择托哌酮或其药学上可接受的盐的最佳每日治疗方案来治疗肌肉痉挛或痉挛综合征而不损害认知功能，其特征在于与治疗之前相比，计算机模拟中的SDLP无显著增加。在一些实施方案中，选择托哌酮或其药学上可接受的盐的最佳每日治疗方案来治疗肌肉痉挛或痉挛综合征而不损害认知功能，其特征在于与安慰剂治疗的患者相比，计算机模拟中的SDLP无显著增加。
在一些实施方案中，选择托哌酮或其药学上可接受的盐的最佳每日治疗方案来治疗肌肉痉挛或痉挛综合征而不损害认知功能，其特征在于与治疗之前相比，计算机模拟中的车道超出(lane exceedance)增加小于约10％。在一些实施方案中，选择托哌酮或其药学上可接受的盐的最佳每日治疗方案来治疗肌肉痉挛或痉挛综合征而不损害认知功能，其特征在于与治疗之前相比，计算机模拟中的车道超出增加小于约5％。在一些实施方案中，选择托哌酮或其药学上可接受的盐的最佳每日治疗方案来治疗肌肉痉挛或痉挛综合征而不损害认知功能，其特征在于与治疗之前相比，计算机模拟中的车道超出无显著增加。在一些实施方案中，选择托哌酮或其药学上可接受的盐的最佳每日治疗方案来治疗肌肉痉挛或痉挛综合征而不损害认知功能，其特征在于与安慰剂治疗的患者相比，计算机模拟中的车道超出无显著增加。
在一些实施方案中，选择托哌酮或其药学上可接受的盐的最佳每日治疗方案来治疗肌肉痉挛或痉挛综合征而不损害认知功能，其特征在于与治疗之前相比，计算机模拟中的总碰撞增加小于约10％。在一些实施方案中，选择托哌酮或其药学上可接受的盐的最佳每日治疗方案来治疗肌肉痉挛或痉挛综合征而不损害认知功能，其特征在于与治疗之前相比，计算机模拟中的总碰撞增加小于约5％。在一些实施方案中，选择托哌酮或其药学上可接受的盐的最佳每日治疗方案来治疗肌肉痉挛或痉挛综合征而不损害认知功能，其特征在于与治疗之前相比，计算机模拟中的总碰撞无显著增加。在一些实施方案中，选择托哌酮或其药学上可接受的盐的最佳每日治疗方案来治疗肌肉痉挛或痉挛综合征而不损害认知功能，其特征在于与安慰剂治疗的患者相比，计算机模拟中的总碰撞无显著增加。
在其他实施方案中，本公开提供了一种治疗患有肌肉痉挛或痉挛综合征的患者的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的托哌酮或其药学上可接受的盐，并且其中也看到了患者认知功能上的改善(例如，警觉性的改善)。
在一些实施方案中，患者认知功能的改善的特征在于，与用托哌酮或其药学上可接受的盐治疗之前测量的反应时间相比，反应时间(即，对刺激作出响应的时间)改善了至少约20％。在一些实施方案中，患者认知功能的改善的特征在于，与用托哌酮或其药学上可接受的盐治疗之前测量的反应时间相比，反应时间改善了至少约10％。在一些实施方案中，患者认知功能的改善的特征在于，与用托哌酮或其药学上可接受的盐治疗之前测量的反应时间相比，反应时间改善了至少约5％。在一些实施方案中，患者认知功能的改善的特征在于，与用安慰剂治疗的同一患者相比，用托哌酮或其药学上可接受的盐治疗时的患者的反应时间显著改善。
在一些实施方案中，使用汽车驾驶刺激来测量反应时间，例如，测量开始改变汽车方向以避免碰撞的时间、开始制动以降低速度的时间和/或在超出车道后开始移回正确车道的时间。可在计算机模拟的驾驶测试期间方便地进行这些测量。
此外，发明人已经发现，在夜间给药后的早晨，以治疗有效剂量施用托哌酮不产生宿醉作用。与用有镇静作用的肌肉松弛剂建立的治疗方案(例如，当向受试者施用环苯扎林时)相比，这在治疗患有肌肉痉挛或痉挛综合征的受试者中提供了实质性的优势。
在一些实施方案中，与在稳态血浆浓度下治疗之前相比，患者在用托哌酮治疗后没有经历实质性的镇静。在其他实施方案中，与在Tmax血浆浓度下治疗之前相比，患者在用托哌酮治疗后没有经历实质性的镇静。
在一些实施方案中，患者在用托哌酮治疗后没有经历实质性的镇静，其特征在于与治疗之前相比，Karolinska嗜睡量表评分没有增加。在一些实施方案中，患者在用托哌酮治疗后没有经历实质性的镇静，其特征在于与治疗之前相比，Karolinska嗜睡量表评分增加不超过1分。在一些实施方案中，患者在用托哌酮治疗后没有经历实质性的镇静，其特征在于与治疗之前相比，Karolinska嗜睡量表评分增加不超过2分。在一些实施方案中，患者在用托哌酮治疗后没有经历实质性的镇静，其特征在于与治疗之前相比，Karolinska嗜睡量表评分增加不超过3分。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗患有肌肉痉挛或痉挛综合征的患者的方法，所述方法包括(1)评估患者的常规日常活动，(2)确定所述活动中的一项或多项是否可能或正在通过施用对治疗肌肉痉挛或痉挛综合征有效但也已知具有镇静作用的药物(例如，环苯扎林)而受损，以及(3)用托哌酮或其药学上可接受的盐替代所述药物，并且施用对治疗肌肉痉挛或痉挛综合征有效而不损害患者常规日常活动的量的托哌酮或其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，本公开提供了一种治疗患有肌肉痉挛或痉挛综合征的患者的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的托哌酮或其药学上可接受的盐，并且其中所述患者先前用肌肉松弛剂(例如，环苯扎林)治疗，但由于所述肌肉松弛剂的镇静作用而停止治疗。
患者的常规日常活动的实例可优选地包括驾驶。在本公开的特定实施方案中，使用计算机模拟的驾驶测试来确定肌肉松弛剂对驾驶表现的影响。
在一个实施方案中，本公开提供了一种治疗本文所述的一种或多种肌肉疾患的方法，所述方法包括向对其有需要的患者施用治疗有效量的托哌酮或其药学上可接受的盐或水合物，其中在所述治疗之后，与所述治疗之前相比，患者没有经历驾驶表现的实质性变化。
可使用本领域技术人员已知的任何合适的方法来测量驾驶表现。在某些实施方案中，通过计算机模拟中的横向位置标准偏差、计算机模拟中的车道超出或计算机模拟中的总碰撞来测量驾驶表现。
在一些实施方案中，患者在稳态血浆浓度下在治疗之前和之后没有经历驾驶表现的实质性变化。在其他实施方案中，患者在Tmax血浆浓度下在治疗之前和之后没有经历驾驶表现的实质性变化。
在一些实施方案中，患者在治疗之前和之后没有经历驾驶表现的实质性变化，其特征在于，与所述治疗之前相比，计算机模拟中横向位置标准偏差(SDLP)增加小于约10％。在一些实施方案中，患者在治疗之前和之后没有经历驾驶表现的实质性变化，其特征在于，与所述治疗之前相比，计算机模拟中SDLP增加小于约5％。在一些实施方案中，患者在治疗之前和之后没有经历驾驶表现的实质性变化，其特征在于，与所述治疗之前相比，计算机模拟中SDLP无显著增加。在一些实施方案中，患者在治疗之前和之后没有经历驾驶表现的实质性变化，其特征在于，与安慰剂治疗的患者相比，计算机模拟中SDLP无显著增加。
在一些实施方案中，患者在治疗之前和之后没有经历驾驶表现的实质性变化，其特征在于，与所述治疗之前相比，计算机模拟中车道超出增加小于约10％。在一些实施方案中，患者在治疗之前和之后没有经历驾驶表现的实质性变化，其特征在于，与所述治疗之前相比，计算机模拟中车道超出增加小于约5％。在一些实施方案中，患者在治疗之前和之后没有经历驾驶表现的实质性变化，其特征在于，与所述治疗之前相比，计算机模拟中车道超出无显著增加。在一些实施方案中，患者在治疗之前和之后没有经历驾驶表现的实质性变化，其特征在于，与安慰剂治疗的患者相比，计算机模拟中车道超出无显著增加。
在一些实施方案中，患者在治疗之前和之后没有经历驾驶表现的实质性变化，其特征在于，与所述治疗之前相比，计算机模拟中总碰撞增加小于约10％。在一些实施方案中，患者在治疗之前和之后没有经历驾驶表现的实质性变化，其特征在于，与所述治疗之前相比，计算机模拟中总碰撞增加小于约5％。在一些实施方案中，患者在治疗之前和之后没有经历驾驶表现的实质性变化，其特征在于，与所述治疗之前相比，计算机模拟中总碰撞无显著增加。在一些实施方案中，患者在治疗之前和之后没有经历驾驶表现的实质性变化，其特征在于，与安慰剂治疗的患者相比，计算机模拟中总碰撞无显著增加。
在一些实施方案中，所治疗的患者没有经历次日残留效应(即，没有宿醉作用)。
在一些实施方案中，本文所述的一种或多种肌肉疾患为肌肉痉挛或痉挛综合征。在某些其他实施方案中，肌肉痉挛或痉挛综合征为中风后痉挛状态。
在其他实施方案中，肌肉痉挛或痉挛综合征为一种或多种急性肌肉骨骼疾患。在某些其他实施方案中，所述一种或多种急性肌肉骨骼疾患为颈部和/或背部的急性肌肉痉挛。
在其他实施方案中，托哌酮提供了对因肌肉痉挛急性发作而引起的颈部和/或背部疼痛的缓解。
在一些实施方案中，托哌酮与镇痛剂共同施用以治疗因肌肉痉挛引起的颈部和/或背部疼痛。合适的镇痛剂在本领域中是众所周知的，并且包括抗炎剂，诸如NSAID(例如，阿司匹林、塞来昔布(celecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(ibuprofen)、托美汀(tolmetin)和萘普生(naproxen))和阿片类(例如，羟考酮(oxycodone)或氢可酮(hydrocodone))。托哌酮和镇痛剂可以单一剂型施用，或优选地以单独的剂型同时地或在剂量之间任何方便的时间间隔内分开地施用。
在一些实施方案中，托哌酮可表现出与镇痛剂的相加或协同作用。当镇痛剂为阿片类时，这可以是特别有利的并且可产生阿片类节约效应(opioid-sparing effect)。因此，本公开的特定实施方案提供了一种治疗因肌肉痉挛引起的颈部和/或背部疼痛的方法，所述方法通过与止痛药(例如，阿片类药物)联合治疗，向受试者施用治疗有效量的托哌酮，其中与有效治疗患有背部或颈部疼痛性肌肉痉挛的患者(还未施用托哌酮)所需的剂量相比，以减少的剂量施用止痛药(例如，阿片类药物)。
本文所述的驾驶研究(例如，计算机模拟的驾驶研究)是特别有用的测试，使监管机构能够基于其治疗肌肉痉挛或痉挛综合征的有效性和通过驾驶研究测量的镇静作用的组合，确定正在开发的药物是否适合向批准上市的方向发展。当与具有已知镇静作用的活性对照药物一起使用时，本研究是一个非常有效的模型。
因此，一个实施方案提供了一种确定用于治疗患有肌肉痉挛或痉挛综合征的患者的药物的适合性的方法，所述方法包括进行驾驶模拟研究，以及将药物的镇静作用与用于治疗肌肉痉挛或痉挛综合征的标准疗法(例如，环苯扎林)进行比较。
托哌酮剂量
通常，对于成人的托哌酮的治疗有效量将在约10至约3000mg/天之间的总每日剂量范围内，优选地，为25至2000mg/天之间的量，更优选地，为约50至约1800mg/天之间的量。成人的典型剂量范围包括约150至约1200mg/天范围内的总每日剂量，优选地约450至约900mg/天以治疗痉挛状态以及约150至450mg/天以治疗肌肉痉挛。在某些实施方案中，优选的是在一天的过程中的分剂量，例如，推荐的每日剂量分为五剂、或四剂、或三剂、或两剂。优选的剂量包括每天三次施用约50mg至450mg的剂量。剂量可方便地选自50mg/天、100mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天、350mg/天、400mg/天、450mg/天、500mg/天、550mg/天、600mg/天或更多。
根据剂量和要治疗的确切疾患，施用可在一天至几天、几周、几个月或更长时间内进行。示例性给药方案将持续至少约一天、一周、约1至4周、1至3个月、1至6个月、1至50周、1至12个月或更长时间。
在一些实施方案中，施用托哌酮约1周、约2周、约3周、约4周、约6周、约8周、约10周、约12周、约24周或约50周的时间。
在一些实施方案中，每天一次、每天两次、每天三次或每天四次，并且特别地每天三次施用托哌酮。
对于3个月至18岁大的儿童的剂量范围为约1至25mg/kg/天，优选约2至15mg/天，分约2至4个分剂量，优选3个剂量。对于儿童的示例性推荐剂量范围包括5至10mg/kg/天和2至4mg/kg/天，分2至3个分剂量。
在本公开的一个特定实施方案中，以50mg、100mg、150mg或200mg单位剂量每天三次(TID)施用托哌酮至总每日剂量为150至600mg/天。
此外，可限制向受试者施用的托哌酮组合物的剂量以防止受试者过度暴露于4-MMPPO。因此，在另一个特定的实施方案中，总每日剂量导致患者每天暴露于小于约20μg、优选小于约10μg并且更优选小于约1.5μg的4-MMPPO。
托哌酮制剂
除了包含托哌酮外，本发明的制剂还可任选地包含一种或多种其他组分。
除托哌酮外，本发明的组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。示例性赋形剂包括但不限于聚乙二醇(PEG)、氢化蓖麻油(HCO)、cremophor(聚乙氧基化蓖麻油)、碳水化合物、淀粉(例如，玉米淀粉)、无机盐、抗微生物剂、抗氧化剂、粘合剂/填料、表面活性剂、润滑剂(例如，硬脂酸钙或硬脂酸镁)、助流剂(诸如滑石粉)、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、稀释剂、缓冲剂、酸、碱、膜包衣、其组合等。
本发明的组合物可包括一种或多种碳水化合物，诸如糖、衍生糖诸如糖醇(alditol)、醛糖酸(aldonic acid)、酯化糖和/或糖聚合物。具体的碳水化合物赋形剂包括，例如：单糖，诸如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖，诸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，诸如棉子糖、松三糖、麦芽糊精、葡聚糖、淀粉等；以及糖醇，诸如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨醇(葡萄糖醇)、吡喃糖基山梨醇、肌肉肌醇等。
本发明的组合物中还适用的是马铃薯基和玉米基淀粉，诸如淀粉乙醇酸钠，和直接可压缩的改性淀粉。
其他代表性赋形剂包括无机盐或缓冲剂，诸如柠檬酸、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠及其组合。
托哌酮组合物还可包括抗微生物剂，例如，用于防止或阻止微生物生长。适用于本发明的抗微生物剂的非限制性实例包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、十六烷基氯化吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、硫柳汞(thimersol)及其组合。
如本文所提供的组合物还可含有一种或多种抗氧化剂。抗氧化剂用于防止氧化，从而防止托哌酮或制剂中的其他组分的变质。适用于本发明的抗氧化剂包括，例如，抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠及其组合。
其他赋形剂包括表面活性剂，诸如聚山梨酸酯(例如"Tween 20"和"Tween 80")、以及普郎尼克类(pluronics)诸如F68和F88(两者均可购自BASF、Mount Olive、NewJersey)、脱水山梨糖醇酯、脂质(例如磷脂，诸如卵磷脂和其他磷脂酰胆碱以及磷脂酰乙醇胺)、脂肪酸和脂肪酯、类固醇(诸如胆固醇)和螯合剂(诸如EDTA)、锌和其他此类合适的阳离子。
此外，如前所述，本发明的组合物可任选地包含一种或多种酸。可使用的酸的非限制性实例包括选自由以下组成的组的那些酸：盐酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、琥珀酸、己二酸、丙酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苹果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、富马酸及其组合。
在一个优选的实施方案中，本文提供的组合物不存在碱性组分。
组合物中任何单个赋形剂的量将根据赋形剂的作用、活性剂(即，托哌酮)的剂量要求以及组合物的特殊需要而变化。通常，通过常规实验确定任何单个赋形剂的最佳量，即通过制备包含不同量的赋形剂(从低到高)的组合物、检查稳定性和其他参数、然后确定在没有显著不利影响的情况下获得最佳性能的范围。
然而，通常，赋形剂存在于组合物中的量将为约1重量％至约99重量％、优选约5重量％至约98重量％、更优选约15重量％至约95重量％的赋形剂。通常，本发明的托哌酮组合物中存在的赋形剂的量选自以下：至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或甚至95重量％。
用于施用的示例性制剂包括当前市场上的那些，例如，和
托哌酮可以缓释制剂提供。参见，例如，实施例9和国际专利公布号WO 2005/094825。控释或缓释制剂通常通过将托哌酮掺入载体或媒介物(诸如脂质体)、不可吸收的不可渗透性聚合物(诸如乙烯乙酸乙烯酯共聚物和
一种示例性控释制剂包括阴离子和阳离子聚合物的混合物，诸如Eudragit RS、Eudragit L和Eudragit S。此外，托哌酮可被包封、吸附到颗粒载体或与颗粒载体结合。颗粒载体的实例包括衍生自聚甲基丙烯酸甲酯聚合物的那些，以及衍生自聚(丙交酯)和聚(丙交酯-共-乙交酯)(称为PLG)的微粒。参见，例如，Jeffery等人,Pharm.Res.(1993)10:362-368；和McGee等人,J.Microencap.(1996)。片剂或囊片也可用不溶于水的聚合物包衣，例如
前述药物赋形剂与其他赋形剂一起描述于"Remington:The Science&Practiceof Pharmacy",第19版,Williams&Williams,(1995)、the"Physician's Desk Reference",第52版,Medical Economics,Montvale,NJ(1998)以及Kibbe,A.H.,Handbook ofPharmaceutical Excipients,第3版,American Pharmaceutical Association,Washington,D.C.,2000中。
托哌酮剂型
本文所述的托哌酮可被配制成适合于施用的任何形式。口服剂型包括片剂、锭剂、胶囊剂、糖浆剂、口服混悬液、乳剂、颗粒剂和丸剂。替代制剂包括气雾剂、透皮贴剂、凝胶剂、霜剂、软膏剂、栓剂、可重构的粉剂或冻干剂、以及液体制剂。关于液体药物组合物，设想有溶液和混悬液。优选地，以适合于口服施用的形式提供托哌酮。
例如，可任选地与一种或多种辅助成分或添加剂通过压制或模制来制备片剂。例如，通过在合适的压片机中压制任选地与粘合剂(例如，聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)和/或表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式的活性成分(诸如粉末或颗粒)来制备压制的片剂。
例如，通过在适合的压片机中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备模制片。片剂可任选地进行包衣或刻痕，并且可被配制来提供活性成分的缓慢或受控释放，使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素来提供所需的释放曲线。片剂可任选地提供有包衣，诸如薄膜、糖包衣或肠溶包衣，以提供在肠道部分而不是在胃中的释放。用于制造片剂和胶囊的方法、设备和外包制造商在本领域中是众所周知的。
本发明的组合物也可以适合于兽医应用的形式制备。
托哌酮施用
施用托哌酮的治疗制剂的方法包括但不限于口服、肠胃外(包括动脉内、脊柱内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、肌内和皮内)、直肠、鼻、局部(包括透皮、气雾剂、口腔和舌下)、***、鞘内和吸入途径。优选的途径将根据接受者的疾患和年龄、所治疗的特定疾患以及是否将托哌酮与镇痛剂组合使用、所用药物的特定组合而变化。
优选的施用途径是肌内、静脉内和口服。在特别优选的实施方案中，口服施用托哌酮。
实施例
以下实施例说明了本发明的某些方面和优点，然而，本发明决不被视为限于以下描述的特定实施方案。
除非另有说明，否则本发明的实施将基于本文提供的指导，采用本领域技术范围内的药物制剂、分离、药理学等技术。参见，例如，Handbook of PharmaceuticalManufacturing Formulations,S.K.Niazi(编),CRC Press,2004；Goodman&Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,第9版,Hardman,J.G.,Gilman,A.G.,Limbird,L.E.(编),McGraw-Hill,New York,1995；Basic and Clinical Pharmacology,第18版,Katzung,B.G.(编),Appleton&Lange,Norwalk,CN,2001。
在以下实施例中，已做出努力来确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。以下实施例中的每个都被认为对本领域普通技术人员执行本文所述的一个或多个实施方案具有指导意义。
实施例1：托哌酮的标准重结晶
含有大于0.5重量％水平的4-MMPPO的托哌酮(下文称为“粗品托哌酮”)被用作下文中重结晶实验的起始材料。将粗品托哌酮在回流下溶解于85:15(v/v)的2-丁酮(甲基乙基酮)和异丙醇的混合物中30分钟。将所得溶液冷却至80℃，并趁热过滤溶液。然后，将过滤的溶液冷却至5℃，并另外搅拌7小时。通过过滤分离所得结晶沉淀，之后用甲基乙基酮洗涤。在45至85℃下的真空中干燥重结晶材料。基于HPLC-MS/MS分析，重结晶的托哌酮具有0.14重量％的4-MMPPO。
实施例2：托哌酮的多级重结晶
重复以上实施例1中所用的方法，不同之处在于进行了多级(重复)重结晶。
表1：重复重结晶后的4-MMPPO含量，非酸化溶剂
从表1的结果可以看出，自溶剂/溶剂体系(诸如甲基乙基酮和异丙醇)的多次重结晶可有效提供基本上不存在4-MMPPO的托哌酮。
实施例3：托哌酮重结晶后酸洗
将粗品托哌酮在回流下溶解于85:15的2-丁酮(MEK)和异丙醇的混合物中12小时。将温度降低至80℃，并趁热过滤溶液。将过滤的溶液冷却至5℃，并在5℃下搅拌7h。通过过滤分离出结晶沉淀，并用1％盐酸/异丙醇混合物洗涤，随后在45至85℃下的真空中干燥。基于HPLC-MS/MS分析，在重结晶产物中检测到4-MMPPO的含量在1.5ppm至10ppm范围内。
实施例4：使用酸化溶剂体系对托哌酮进行重结晶
将粗品托哌酮在回流下溶解于85:15(v/v)的2-丁酮(MEK)和异丙醇的混合物中，同时加入1％盐酸，持续12小时。将温度降低至80℃，并趁热过滤溶液。将溶液冷却至5℃，并在5℃下搅拌7h。通过过滤分离出结晶沉淀，用异丙醇洗涤，随后在45至85℃下的真空中干燥，其中优选较低的干燥温度。托哌酮在酸存在下的重结晶期间显示出增强的稳定性。当在重结晶混合物中加入1％(v/v)浓盐酸水溶液时，最终重结晶的托哌酮产物中4-MMPPO水平降至6.6ppm以下。
实施例5：使用酸化溶剂体系对托哌酮进行多次重结晶
将粗品托哌酮在回流下溶解于85:15(v/v)的2-丁酮(MEK)和异丙醇的混合物中，同时加入1％盐酸，持续12小时。将温度降低至80℃，并趁热过滤溶液。将溶液冷却至5℃，并在5℃下搅拌7h。通过过滤分离出结晶沉淀，用异丙醇洗涤，随后在45至85℃下的真空中干燥，其中优选较低的温度。重复上述重结晶过程4次。
表2：使用酸化溶剂重复重结晶后的4-MMPPO含量
从表2的结果可以看出，在酸化条件下的第一次重结晶表现出最显著的4-MMPPO的去除和托哌酮的纯化。
实施例6：即时释放胶囊制剂
制备无水柠檬酸、2-丁酮和异丙醇的溶液。将本文所述的含有低于10ppm的4-MMPPO的盐酸托哌酮转移到造粒机中，向其中放入已制备好的溶液。将此混合物均质化，随后在60℃或更优选在40℃的干燥机中干燥。将形成的颗粒通过1.8mm的筛网进行筛分。加入二氧化硅和滑石粉，并同样混合。随后，将混合物进一步与硬脂酸镁混合。制备了直径为8mm并且重量为155.8g至172.2g的片剂。在55至60℃的温度下，在包衣罐中用乙醇/水、染料和添加剂中的羟丙甲纤维素/邻苯二甲酸羟丙甲纤维素悬浮液对最终颗粒进行包衣。随后将包衣的片剂在室温下干燥。
实施例7：控释制剂
将本文所述的含有低于10ppm的4-MMPPO的托哌酮在混合器中以盐酸盐的形式造粒，其中溶液由丁酮中的Eudragit RS和添加无水柠檬酸组成。随后，将Eudragit S和Eudragit L均匀掺入；将混合物干燥并筛分。向经筛分的颗粒中加入压片助剂，并且将颗粒压片。压制出了直径为8mm并且重量为190mg的片剂。随后，将片剂用由溶解于丁醇中的Eudragit L、染料和各种辅助剂组成的膜材料包衣(“成膜”)。
控释片剂的实例在下面的表3a中，并且经包衣的速释片剂的实例在下面的表3b中：
表3a
表3b
实施例8：驾驶模拟研究和认知功能测试
方法：这是一项随机化、安慰剂对照、多剂量的3元交叉研究，是针对31名男性和女性健康志愿者每日三次(TID)施用多剂量150mg托哌酮膜衣片(根据本文所述和参考的方法制备)的安全性和认知作用的研究。治疗组包括450mg托哌酮(即，TID施用150mg的片剂)、30mg环苯扎林(即，TID施用10mg的片剂)和安慰剂。环苯扎林10mg片剂由各个研究点采购(本研究使用批号307574和McKesson产品编号554907/生产编号00378075101)。受试者在三个治疗期内每种治疗接受3天。受试者作为门诊患者参与约3周，每周3天作为隔夜门诊参与者。在治疗期1(第2次访视)之前的28天内对受试者进行了筛选，以使其有资格参与研究。满足所有纳入/排除标准的受试者在第1天进入诊所，评估其是否继续有资格。受试者通过驾驶模拟器和认知功能测试进行了实践性测试。第1天的早晨对受试者给药。在第1天的第二剂量后约一小时，对受试者进行认知测试，之后进行驾驶模拟器检查。在第2天早晨，给药前，对受试者重新进行认知测试和驾驶检查，以评估残留的次日效应。在第3天早晨，施用上午(AM)研究药物后，对受试者重复进行认知测试和驾驶检查，以评估3天给药的积累效应。受试者在第3天出院，指示其在第7天和第14天返回诊所，以第二和第三次治疗重复上述过程。在第17天从诊所出院后1周(±3天)进行了电话随访，以评估持续的安全性。参与研究的总持续时间为约4周(4至8周)，包括筛选和随访。
评估标准：药效学量度包括通过SDLP测量的模拟驾驶表现，其使用认知研究公司驾驶模拟器(Cognitive Research Corporation Driving Simulator)-MiniSim(CRCDS-MiniSim)、Karolinska嗜睡量表、CogScreen符号数字编码(CogScreen Symbol DigitCoding，SDC)测试、自我感觉的驾驶安全性问卷视觉模拟量表(VAS)以评估受试者的动机和对其驾驶表现的自我评价，以及对单剂量血浆药物水平与驾驶表现之间关系的评估。在第1至第3天、第8至第10天、第15至第17天的每次上午给药之前以及在第1天、第8天和第15天的驾驶后测试(驾驶后15至30分钟)之前，抽取用于测定血浆托哌酮浓度的血液样品。在第3天、第10天和第17天，在开始驾驶后1.5与2小时之间(约上午10:30至上午11:00)抽取驾驶后测试收集的血液样品。通过监测和记录不良事件、生命体征测量值、临床实验室异常、心电图(ECG)、妊娠试验和体检来评估安全性。
药效学分析：使用对序列、周期和治疗具有固定效应的混合模型的重复度量对主要终点SDLP进行分析，对受试者进行重复观察。使用非结构化协方差结构和Kenward-Roger自由度。如果非结构化协方差结构无法收敛，则采用方差分量协方差结构。此外，使用McNemar检验比较了SDLP中受试者成对差异绝对值大于4.4cm(等于先前发现的在CRCDS中安慰剂与0.05％血液酒精含量(BAC)之间的)。使用最大选择的McNemar检验，还测试了SDLP中受试者成对差异的关于托哌酮的对称性。还提供了用于周期和序列效应的显著性测试的P值。最小二乘平均值的差异的成对比较(假设检验)和差异的95％置信区间将被提供用于：
在以下时间点测量初始剂量效应：
-第1天下午(PM)剂量后，环苯扎林对安慰剂；
-第1天下午剂量后，托哌酮对安慰剂，以及
-第1天下午剂量后，托哌酮对环苯扎林。
在以下时间点测量次日残留剂量效应：
-第2天上午剂量前，环苯扎林对安慰剂；
-第2天上午剂量前，托哌酮对安慰剂；以及
-第2天上午剂量前，托哌酮对环苯扎林。
在以下时间点测量稳态剂量效应：
-第3天上午剂量后，环苯扎林对安慰剂；
-第3天上午剂量后，托哌酮对安慰剂；以及
-第3天上午剂量后，托哌酮对环苯扎林。
提供了每个时间点和治疗组的SDLP的汇总统计(平均值、标准偏差(SD)、中位数、最小值、最大值)。还提供了驾驶模拟器数据的数据列表。
药代动力学分析：在第1至第3天的每次上午给药前以及第1天和第3天的驾驶后测试(驾驶后15至30分钟)之前，抽取用于测定血浆托哌酮和环苯扎林浓度的血液样品。通过相关性评估了初始剂量效应、次日残留剂量效应和稳态剂量效应血浆药物水平与驾驶表现(即，SDLP的主要终点)之间的关系。Spearman和Pearson相关性都有报告。
安全数据：安全分析是基于安全人群。使用描述性统计汇总了安全性量度，并且针对每个受试者将其列出。使用MedDRA词库将不良事件逐字映射到优选术语和身体系统。使用WHOdrug词库(2016年9月1日)将先前的药物和伴随药物逐字映射到优选术语和ATC分类。
测试详情：
CRCDS-MiniSim上的CRCDS乡村警觉分散性注意力(CVDA)驾驶场景
62.1英里(100km)、单调的双车道高速公路驾驶任务包括次级视觉警觉任务(DA)。已证明，单调的乡村警觉(Country Vigilance)场景对检测疲劳或嗜睡对驾驶表现的影响是敏感的。此场景可用于测量睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性原发性失眠的影响，并且对CNS抑制剂(例如，酒精和镇静抗组胺药)敏感。使用此方法获得的结果与使用公路驾驶测试获得的结果相当。驾驶表现的终点包括：
-车道超出；包括数量、最大值和持续时间；
-平均速度、速度偏差、超速计数、超速比；
-过大Ay(超过转弯速度阈值)；
-总碰撞(即，车道超出>4英尺)；以及
-分散性注意力量度：正确响应、遗漏错误、委托错误、反应时间、反应时间的标准偏差。
数字符号替换测试(CogScreen符号数字编码)
此测试用于测量注意力、视觉扫描、工作记忆和信息处理速度。SDC是发现于WAIS-R数字符号(WAIS-R Digit Symbol)子测试和符号数字模态测试(Symbol DigitModalities Test)中的常规符号替换任务的计算机模拟。在
-正确响应的数量；
-响应准确性；以及
-反应时间的标准偏差。
Karolinska嗜睡量表(KSS)测试
使用Karolinska嗜睡量表(KSS)评估主观嗜睡程度。这是受试者对情境性嗜睡的自我报告量度，并且提供了在特定时间点对警觉性/嗜睡的评估。已发现KSS与脑电图和行为变量相关。受试者根据以下量表指定其警觉性对比嗜睡的程度：
(1)“极度警觉”
(2)
(3)“警觉”
(4)
(5)“不嗜睡也不警觉”
(6)
(7)“嗜睡”
(8)
(9)“极度嗜睡-要和睡意斗争”
在模拟驾驶测试之前和之后立即进行KSS评估。受试者自我报告其KSS评估，并且将分数记录在病例报告表中。
安全性量度
首席研究员(Principal Investigator)负责监测受试者的安全性并报告所有不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)。研究人员审查了与主观主诉有关的受试者自愿信息，并且审查了所有实验室发现并特别针对需要住院治疗、手术、实验室随访或计划外找医师就诊的受试者进行了询问。在用研究药物治疗期间，对每个试验受试者进行了有关AE的询问。所有AE均记录在受试者的原始文件以及适当的病例报告表(CRF)中。所述研究员在AE CRF页面上详细评估并记录了任何AE，包括事件描述、发病日期、严重程度、时间进程、持续时间和结果、AE与研究药物的关系，以及被认为“可能”与研究药物和采取的任何措施无关的事件的替代病因。
结果：
在下表中，p值>0.05表示药物与安慰剂的效果无统计学上显著的差异。
图1是比较托哌酮、环苯扎林和安慰剂的SDLP数据的条形图。下表4提供了用于生成条形图的数据：
表4：横向位置标准偏差(SDLP)
图2比较了托哌酮和环苯扎林SDLP与安慰剂的平均差值。
图3比较了托哌酮和环苯扎林的平均血浆浓度随时间的变化。相关性分析总体显示托哌酮的血浆浓度与驾驶表现、认知功能或自我报告的量度之间没有关系。托哌酮的一个例外是符号数字编码测试上的表现与血浆浓度之间的显著关系，使得较高浓度与测试中的更好表现相关。对于环苯扎林，在第2天发现血浆水平与总碰撞之间以及血浆水平与自我报告的嗜睡之间的显著关系，均表明显著的次日残留效应。
下面的表5提供用于数字符号替换测试(CogScreen符号数字编码)的比较数据。
表5-符号数字编码(SDC)认知研究版本
下表6和表7是CRCDS-MiniSim上CVDA驾驶情境的数据输出。
表6-车道超出(在车道外行驶的范围)
表7-总碰撞
还测量了其他次要驾驶终点。表8示出了次要驾驶终点的治疗比较的p值。
表8-次要驾驶终点：治疗比较的p值
车道超出
车道超出的主要量度是车道超出的数量，一种对车道位置控制的指示(即，驾驶员保持在其车道内的能力)，如通过车辆左前或右前轮胎超过右或左车道边界的次数来测量。与安慰剂相比，环苯扎林(Cyc)治疗后的车道超出数量显著更高(第1天和第2天p<0.001，第3天p＝0024)。托哌酮(Tol)与安慰剂之间的车道超出数量没有显著差异(p＝.818、p＝.849、p＝.524；分别为第1天、第2天、第3天)。在所有三个时间点上，Tol与Cyc在车道超出数量方面的差异都很显著(第1天和第2天p<.001；第3天p＝.024)。通过相关量度评估车道超出的严重程度，包括车道超出最大值(即，车辆从车道中心行驶的最大横向偏差)和超出持续时间(即，驾驶员修正车辆返回行驶车道所需的时间)。对于这两个量度，在第1天和第2天，与安慰剂相比，Cyc的表现显著较差。相比之下，在任何时间点，与安慰剂相比，Tol的车道超出最大值和超出持续时间未见到显著增加。
速度相关测量指标(平均速度、速度偏差、超速计数和超速比)
速度偏差是对镇静药物的作用敏感的速度量度，其显示与安慰剂相比，Cyc在第1天和第2天的速度可变性显著更高(分别为p<.001和p＝.0015)。与安慰剂相比，Tol对速度可变性的影响在所有三个测试日中都不显著(p>.153)。其他速度控制量度主要评估高速驾驶行为的趋势，并且通常对镇静不太敏感。Tol或Cyc的平均速度与安慰剂无显著差异。另一方面，与安慰剂相比，超速计数(即，驾驶员超出公布的55mph时速限制7mph的次数)不受Tol的显著影响，但Cyc有显著影响(p＝0.021、p＝0.029、p＝0.033；分别为第1天、第2天和第3天)。通过计算超出速度限制5.5mph以上的驾驶时间相对于总驾驶时间的百分比，获得符合速度限制的另一个量度，速度比。与安慰剂相比，Tol对速度比无显著影响。相比之下，Cyc对限于第1天的速度比有显著影响(p＝.027)。在第2天和第3天，Cyc对速度比无显著影响。
其他驾驶安全性量度：过大Ay和碰撞
通过横向g力测量的转弯速度过大(过大Ay)(即，超过0.25g)包括在驾驶研究中，作为一般驾驶安全性的量度。与安慰剂相比，给药Tol后，过大Ay无显著增加。相比之下，Cyc在第1天对过大Ay有显著影响(p＝0.015)并且在第二天有影响的趋势(p＝0.098)。总碰撞定义为车辆完全偏离车道，代表与其他车辆碰撞和路外车祸的总和，以及车道偏离超过4英尺的次数(即，类似车祸的事件)。与安慰剂相比，Tol或Cyc的总碰撞无显著增加，但与安慰剂相比，Cyc的总碰撞在第1天有增加的趋势(p＝0.094)。
分散性注意力(正确响应、遗漏错误、委托错误、反应时间以及反应时间的标准偏 差)：
CRCDS驾驶场景包括多任务或分散性注意力的嵌入式量度。分散性注意力任务生成准确性的量度(即正确响应、遗漏错误、委托错误、准确性百分比)和响应速度的量度(即反应时间和反应时间可变性)。对于Tol和Cyc，与安慰剂相比，治疗对正确响应的数量无显著影响。对遗漏错误(即，注意力不集中)数量的分析显示，在用Tol或Cyc治疗后，这些错误没有增加。对委托错误(即，响应抑制失败)数量的分析还显示，与安慰剂相比，Tol和Cyc没有显著的治疗组差异。
分散性注意力测试的反应时间是从分散性注意力的目标刺激出现到受试者响应所历经时间的量度。对于这种反应时间的量度，与安慰剂相比，用Tol治疗的患者在第1天的响应显著更快(p＝.0155)。Tol或Cyc的其他治疗比较不显著，但在第1天，Tol与Cyc之间的差异显著(p<.001)，并且在第2天接近显著(p＝.099)。反应时间可变性(即，反应时间的标准偏差)显示基本相同的治疗效果，其中在第1天Tol后的可变性显著降低(p＝0.034)，但没有其他治疗组差异。
Karolinska嗜睡量表(KSS)测试
在KSS测试中，受试者报告在第1天给药环苯扎林后主观嗜睡显著更多(p<.001)。受试者没有报告在第2天或第3天服用环苯扎林感到更困。在给药托哌酮后，在任何时间点自我报告的嗜睡都无显著增加。在第1天，环苯扎林后报告的嗜睡比托哌酮后显著更多(p<0.001)，并且在第3天观察到相同的趋势。详细的KSS结果在下表9中示出。
表9-Karolinska嗜睡量表(KSS)
安全性
在研究期间，21位受试者报告了总共49次治疗引发的不良事件(TEAE)。所报告的TEAE数量最高的治疗是环苯扎林(n＝21)，其次是托哌酮(n＝15)和安慰剂(n＝13)。大多数TEAE的强度为轻度或中度。在环苯扎林治疗组期间，受试者报告有一次严重的头晕AE。总体而言，4名受试者在完成研究之前停止，包括一名受试者是由于在托哌酮治疗组给药第一天后突然出现了克罗恩病的中度AE和3名受试者撤回了同意书。在此研究中没有报告SAE。下表10列出了所记录的与治疗相关的不良事件。
表10-治疗引发的不良事件
安慰剂
托哌酮450mg
环苯扎林30mg
心脏
0
0
1
胃肠道病症
3
1
4
一般：迟钝
0
0
1
神经系统病症
注意力
0
1
0
头晕
2
1
3
头痛
0
1
0
昏睡
0
0
1
欲睡
2
5
10
精神科(失眠)
0
0
1
呼吸道
0
1
0
皮肤
1
0
0
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