多硫酸化多糖治疗骨髓病变
阅读说明：本技术 多硫酸化多糖治疗骨髓病变 (Polysulfated polysaccharides for the treatment of myelopathy ) 是由 拉维·克里希南 保罗·伦尼 于 2018-08-06 设计创作，主要内容包括：本发明涉及多硫酸化多糖及其组合物在治疗哺乳动物的肌肉骨骼系统中与骨髓病理学相关的疾病或病症的医药用途。特别地,本发明涉及多硫酸化多糖例如戊聚糖多硫酸盐在治疗经磁共振成像(MRI)评估的骨髓水肿病变或脊柱Modic终板退变中的用途。(The present invention relates to the medical use of polysulfated polysaccharides and compositions thereof in the treatment of diseases or conditions associated with myelopathology in the musculoskeletal system of a mammal. In particular, the invention relates to the use of polysulfated polysaccharides such as pentosan polysulfate in the treatment of edematous lesions of the bone marrow assessed by Magnetic Resonance Imaging (MRI) or degeneration of the Modic end plate of the spine.)
技术领域
本发明涉及多硫酸化多糖及其组合物在治疗哺乳动物的肌肉骨骼系统中与骨髓病理学相关的疾病或病症的医药用途。特别地，本发明涉及多硫酸化多糖在治疗经磁共振成像(MRI)评估的骨髓水肿病变或脊柱Modic终板退变中的用途。
背景技术
骨髓水肿病变
骨髓水肿病变(BMEL)是在软骨下骨中发生的病变，其通过MRI进行检测，以描绘出骨关节炎患者中包括疼痛([1]-[3])和软骨退化([4]-[7])等症状的严重程度。通常使用脂肪抑制的质子密度或T2加权序列来评估BMEL。在脂肪抑制的T2加权和脂肪抑制的质子密度加权序列中，BMEL表现为高强度信号[8]。
与BMEL相关的MRI信号被认为是由于小梁微骨折区域血液和组织液(包括浸润性巨噬细胞)的浓度增加以及骨髓内的塌陷而引起的[8]。不断改进的空间分辨率和多平面重建为3D快速自旋回波序列，特别是对于软骨成像，提供了潜在的作用[9]。
越来越多的数据表明，BMEL在关节炎病症(例如包括膝关节炎在内的骨关节炎病症)的发病机理中起着重要的作用。
膝骨关节炎
膝骨关节炎(OA)是一种以膝关节周围的骨骼病变、关节软骨进行性丧失、关节间隙变窄以及最终的整个关节衰竭为特征的疾病。膝骨关节炎会导致膝部疼痛、严重性肢体残疾并降低生活质量。流行病学研究的结果表明，在美国约有1200万年龄在50岁以上的有膝骨性关节炎症状的患者，其中估计有700万人患有BML。
膝骨关节炎患者的BMEL可能表现为膝部MRI的信号强度增加的区域，在已确定的疾病中，BMEL与膝关节疼痛[2]、疾病严重程度和疾病进展相关，所述疾病进展包括膝骨关节炎的放射学进展[10]和基于MRI检测到的软骨损失(cartilage loss)([5]，[11])。此外，在进行性骨关节炎(progressive osteoarthritis)中，BMEL更可能持续性存在，并随着软骨损失的增加而增大[5]。并且，已显示BMEL的严重程度与膝关节置换术的风险相关[12]。
BMEL与疼痛和软骨损失的密切联系提高了靶向该结构病变以监测膝骨关节炎进展和治疗效果的制药兴趣([13]-[15])。
慢性下背痛
慢性下背痛(CLBP)的定义为长达至少三个月的持续性或间歇性下背痛。CLBP或一般被称为背痛，是一种致残且与医疗保健利用率的提高相关从而代价高昂的疾病。一些患有CLBP的患者表现出Modic退变(MC)，MRI显示出其在脊椎上发生可见的脊椎骨骨髓的变化。
在I型、II型和III型MC的三个分类中，I型退变在T1加权成像(T1WI)时呈低信号，而在T2加权成像(T2WI)时则呈现高信号，并表现出骨髓水肿和炎症。II型退变在T1WI时呈高信号，在T2WI时呈现等强度信号或稍高信号，并与正常的红色造血骨髓转化为黄色的脂肪骨髓有关，从而导致骨髓缺血。III型Modic退变在T1WI和T2WI时均呈现低信号，并呈现为软骨下骨硬化。
也有报道存在I/II混合型和II/III混合型的Modic退变，表明这些退变可以从一种类型转换为另一种类型[15A]。
在I型、II型和III型MC的三个分类中，I型特别与下背痛、持续的症状和不良预后相关。流行病学研究的结果表明，在美国患有CLBP的成年人约有900万，其中约有160万患有I型MC。
在美国，CLBP所消耗的经济成本约估在每年122亿美元至906亿美元之间。造成这种经济影响的因素包括长期的功能丧失、随之导致的工作效率的损失、治疗的费用和伤残赔偿金。
CLBP患者可能会出现MC。根据已发表的研究显示，MC在MRI上显示出脊椎发生可见的脊椎骨髓的变化，并且与下背痛有关。各项研究的结果表明，MC尤其是I型MC的存在，与下背痛、预示的持续性症状和病假相关，并且与不良预后有关。这些发现表明，MC是药物干预的潜在靶标。
多硫酸化多糖
肝素以及结构上相关的多硫酸化多糖，例如戊聚糖多硫酸盐、壳聚糖多硫酸盐、岩藻聚糖等，多年来已被用作抗凝剂[16-21]。戊聚糖多硫酸盐(PPS)是一种效果比肝素[16，18，20]弱的抗凝剂，但已被用在术后和预防中作为血栓溶解剂[21]。通过口服和鞘内途径施用PPS已被用于治疗间质性膀胱炎(膀胱炎症)[22-24]。实际上，PPS是处方规定用于间质性膀胱炎的药物中的活性剂。还有研究描述了PPS在治疗诸如哮喘、过敏性鼻炎和/或慢性阻塞性肺疾病(COPD)等炎症中的潜在用途，以及PPS在骨质疏松症中的应用[26]；以及PPS在骨髓水肿中的应用[27]。
目前，BMEL的治疗选择多种多样，而改善临床结果的相关报道有限。骨关节炎患者中BMEL的标准治疗方法包括镇痛药或抗炎药，并结合减轻负重和进行物理治疗直至症状消失[28]。然而，已发现非甾体类抗炎药(NSAID)和皮质类固醇对骨骼愈合和软骨代谢具有负面影响([29]-[32])。连续接受糖皮质激素治疗的受试者，无论是外伤还是自发性骨折的风险均有所增加[31]。需要不会产生这些负面影响的药物，来扩大可为骨髓病理学提供新的和改良药物的药物储备。
发明概述
本发明基于意外的发现，即在患者中使用PPS的治疗显示BMEL的体积减少，并且在某些情况下BMEL完全消失，并且在随访报道中没有治疗后的不良事件。因此，PPS可能是NSAID和皮质类固醇的一种改进的替代药物，其具有潜在的疾病改良活性。该发现暗示了PPS作为治疗患者的BMEL和关节积液以及患者的MC的选择的潜在效力。这一发现还暗示了PPS在患有BMEL和关节积液且患有关节炎(例如骨关节炎)的患者中的潜在治疗效果。这一发现进一步暗示了PPS在治疗患有MC并遭受背痛折磨(例如CLBP)的患者中的潜在效力。
本发明的一个方面提供了一种治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物骨髓水肿病变的方法，该方法包括向需要此类治疗的哺乳动物施用多硫酸化多糖或其可接受的盐的步骤。
本发明的另一方面提供了一种治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物脊柱ModicI型终板退变(Modic Endplate Change)的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用多硫酸化多糖或可接受的盐的步骤。
本发明的另一方面提供了一种治疗患有经磁共振成像(MRI)评估的脊柱Modic I型终板退变的哺乳动物背痛的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用多硫酸化多糖或可接受的盐的步骤。
本发明的另一方面提供了一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐，以及可接受的赋形剂，所述组合物治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物骨髓水肿病变。
本发明的另一方面提供了一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐，以及可接受的赋形剂，所述组合物用于治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物骨髓水肿病变。
本发明的另一方面提供了一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐，以及可接受的赋形剂，所述组合物治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物脊柱Modic I型终板退变。
本发明的另一方面提供了一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐，以及可接受的赋形剂，所述组合物用于治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物脊柱ModicI型终板退变。
本发明的另一方面提供了一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐，以及可接受的赋形剂，所述组合物治疗患有经磁共振成像(MRI)评估的脊柱Modic I型终板退变的哺乳动物的背痛。
本发明的另一方面提供了一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐，以及可接受的赋形剂，所述组合物用于治疗患有经磁共振成像(MRI)评估的脊柱Modic I型终板退变的哺乳动物的背痛。
本发明的另一方面提供了一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物骨髓水肿病变中的用途。
本发明的另一方面提供了一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在制备治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物骨髓水肿病变的药物中的用途。
本发明的另一方面提供了一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物脊柱Modic I型终板退变中的用途。
本发明的另一方面提供了一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在制备治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物脊柱Modic I型终板退变的药物中的用途。
本发明的另一方面提供了一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在治疗患有经磁共振成像(MRI)评估的脊柱Modic I型终板退变的哺乳动物背痛中的用途。
本发明的另一方面提供了一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在制备治疗患有经磁共振成像(MRI)评估的脊柱Modic I型终板退变的哺乳动物背痛的药物中的用途。
除非本发明另有定义，否则与本申请结合使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员所通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，复数术语应包括单数。因此，如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指称，除非上下文另有明确指示。例如，“一个细胞”指代包括多个细胞的群体。
关于本发明所提供的定义，除非另有说明或根据上下文推知隐含说明，否则定义的术语和短语包括所提供的含义。除非另有明确说明或根据上下文显而易见，否则以下术语和短语不排除相关领域技术人员所获知的含义。提供这些定义旨在帮助描述特定的实施例，而不是旨在限制所要求保护的发明，因为本发明的范围仅由权利要求书限制。
在整个说明书中，本发明的各个方面和组成可以以范围的格式呈现。使用了范围的格式是为了方便起见，并且不应将其解释为对本发明范围的僵化的限制。因此，除非特别指出，否则对范围的描述应被视为已明确公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，对范围1-5的描述应被认为具有具体公开的子范围，例如1-2、1-3、1-4、2-3、2-4、2-5、3-4等，以及在所述范围内单个的和部分的数字，例如1、2、3、4和5。这与公开范围的广度无关。如果需要特定的值，这些将在说明书中指出。
术语“可接受的赋形剂”包括在生理上相容并且对本发明所述的化合物或其用途无害的赋形剂或药剂，例如溶剂、稀释剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。将此类载体和试剂用于制备药物活性物质的组合物在本领域中是众所周知的(参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition；LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005)。
术语“可接受的盐”包括但不限于无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐等；金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属，例如钙盐、镁盐等；以及有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N'-二苄基乙二胺盐等。
碱盐(base salt)包括但不限于与药学上可接受的阳离子所形成的盐，所述药学上可接受的阳离子例如钠、钾、锂、钙、镁、锌、铵、烷基铵如由三乙胺形成的盐、烷氧基铵如与乙醇胺形成的盐、以及由乙二胺、胆碱或氨基酸(如精氨酸、赖氨酸或组氨酸)形成的盐。关于可接受的盐的类型及其形成的常规信息是本领域技术人员已知的，例如如”Handbookof Pharmaceutical salts”P.H.Stahl,C.G.Wermuth,1st edition,2002,Wiley-VCH中所述。
术语“给药和/或施用”某种化合物应理解为是指向需要治疗的个体提供本发明的化合物。
如本发明所用的术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产品。
在整个说明书中，单词“包括”或诸如“包含”或“含有”之类的变体应理解为暗示包括所陈述的元件、整体或步骤，或元件、整体或步骤组成的组，但不排除任何其他元件、整体或步骤，或元件、整体或步骤组成的组。
本发明针对于哺乳动物受试者的治疗。“哺乳动物”受试者的治疗也可以称为“患者”或“个体”的治疗。“哺乳动物”受试者已具有一种或多种特定症状的临床表现，表明其需要治疗，正在治疗某种疾病或已经被诊断出患有待治疗的疾病。
因此，除非另被明确指出，否则应将本发明理解为适用于人类和其他非人类哺乳动物。人类可以是男性或女性。其他非人类哺乳动物可能是灵长类动物、牲畜和农场动物(例如羊、马、牛、猪)、家养宠物(例如猫和狗)、表演动物(例如赛马、骆驼、灵缇犬)、实验室试验动物(例如小鼠、兔子、大鼠、豚鼠)，以及通常存在于野外但也可能存在于动物园、野生动物园等而可能易于被治疗的哺乳动物。
本发明所用的术语“治疗”及其变体是指被设计成在临床病理过程中改变受试者的自然病程的临床干预。理想的治疗效果包括降低疾病的进展速度、改善或减轻疾病的状态以及缓解或改善预后。例如，如果实现以上治疗结果中的一项或多项，则可以成功地“治疗”受试者。如本发明所用，术语“治疗”及其变体涵盖了“预防”的含义，“预防”应被理解为是指旨在避免临床病理过程的发展的临床干预。
“有效量”包括“治疗有效”量，其是指实现特定疾病(例如骨髓水肿)的可检测的改善的至少最低的浓度或用量。本发明的有效量可以根据诸如疾病状态、患者的年龄、性别和体重以及PPS在个体中引起期望反应的能力等因素而发生变化。有效量也是其中PPS治疗的有益作用超过其任何毒性或有害作用的用量。“有效量”还包括“预防有效”量，其是指产生所期望的预防结果时所需的药物用量或药物施用速率。
具体实施方式
本发明涉及一种治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物骨髓水肿病变的治疗方法，该方法包括向需要此类治疗的哺乳动物施用多硫酸化多糖或其可接受的盐的步骤。
优选地，所述哺乳动物患有关节炎病症。所述关节炎病症优选选自类风湿性关节炎或骨关节炎。优选地，关节炎病症是类风湿性关节炎。优选地，关节炎病症是骨关节炎。优选地，所述骨关节炎发生于选自由踝、髋、膝、肩、脊柱和腕组成的组的关节中。所述骨关节炎优选发生于膝中。优选地，所述骨关节炎发生于脊柱(脊椎病)中。
本发明涉及一种治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物脊柱Modic I型终板退变的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用多硫酸化多糖或其可接受的盐的步骤。
本发明涉及一种治疗患有经磁共振成像(MRI)评估的脊柱Modic I型终板退变的哺乳动物的背痛的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用多硫酸化多糖或其可接受的盐的步骤。
优选地，所述背痛选自由一般背痛、急性背痛、慢性背痛组成的组。所述背痛优选自由一般下背痛、急性下背痛和慢性下背痛组成的组。优选地，所述背痛是慢性下背痛。脊柱Modic I型终板退变优选与脊柱中的脊柱Modic II型终板退变相关。优选地，脊柱ModicI型终板退变与脊柱的Modic III型终板退变相关。
本发明涉及一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐，以及可接受的赋形剂，所述组合物治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物骨髓水肿病变。
本发明涉及一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐，以及可接受的赋形剂，所述组合物用于治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物骨髓水肿病变。
优选地，所述哺乳动物患有关节炎病症。所述关节炎病症优选选自类风湿性关节炎或骨关节炎。优选地，所述关节炎病症是类风湿性关节炎。优选地，所述关节炎病症是骨关节炎。优选地，所述骨关节炎发生于选自由踝、髋、膝、肩、脊柱和腕组成的组的关节中。所述骨关节炎优选发生于膝中。优选地，所述骨关节炎发生于脊柱(脊椎病)中。
本发明涉及一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐，以及可接受的赋形剂，所述组合物治疗经磁共振成像(MI)评估的哺乳动物脊柱Modic I型终板退变。
本发明涉及一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐，以及可接受的赋形剂，所述组合物用于治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物脊柱Modic I型终板退变。
本发明涉及一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐，以及可接受的赋形剂，所述组合物治疗患有经磁共振成像(MRI)评估的脊柱Modic I型终板退变的哺乳动物的背痛。
本发明涉及一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐，以及可接受的赋形剂，所述组合物用于治疗患有经磁共振成像(MRI)评估的脊柱Modic I型终板退变的哺乳动物的背痛。
优选地，所述背痛选自由一般背痛、急性背痛、慢性背痛组成的组。所述背痛优选自由一般下背痛、急性下背痛和慢性下背痛组成的组。优选地，所述背痛是慢性下背痛。所述脊柱Modic I型终板退变优选与脊柱Modic II型终板退变相关。优选地，所述脊柱ModicI型终板退变与脊柱的Modic III型终板退变相关。
本发明涉及一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物骨髓水肿病变中的用途。
本发明涉及一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在制备治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物骨髓水肿病变的药物中的用途。
优选地，所述哺乳动物患有关节炎病症。所述关节炎病症优选选自类风湿性关节炎或骨关节炎。优选地，所述关节炎病症是类风湿性关节炎。优选地，所述关节炎病症是骨关节炎。优选地，所述骨关节炎发生于选自由踝、髋、膝、肩、脊柱和腕组成的组的关节中。所述骨关节炎优选发生于膝中。优选地，所述骨关节炎发生于脊柱(脊椎病)中。
本发明涉及一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物脊柱Modic I型终板退变中的用途。
本发明涉及一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在制备治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物脊柱Modic I型终板退变的药物中的用途。
本发明涉及一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在治疗患有经磁共振成像(MRI)评估的脊柱Modic I型终板退变的哺乳动物的背痛中的用途。
本发明涉及一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在制备治疗患有经磁共振成像(MRI)评估的脊柱Modic I型终板退变的哺乳动物的背痛的药物中的用途。
优选地，所述背痛选自由一般背痛、急性背痛、慢性背痛组成的组。所述背痛优选自由一般下背痛、急性下背痛和慢性下背痛组成的组。优选地，所述背痛是慢性下背痛。所述脊柱Modic I型终板退变优选与脊柱Modic II型终板退变相关。优选地，所述脊柱ModicI型终板退变与脊柱的Modic III型终板退变相关。
本
具体实施方式
本发明涉及一种治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物骨髓水肿病变的治疗方法，该方法包括向需要此类治疗的哺乳动物施用多硫酸化多糖或其可接受的盐的步骤。
优选地，所述哺乳动物患有关节炎病症。所述关节炎病症优选选自类风湿性关节炎或骨关节炎。优选地，关节炎病症是类风湿性关节炎。优选地，关节炎病症是骨关节炎。优选地，所述骨关节炎发生于选自由踝、髋、膝、肩、脊柱和腕组成的组的关节中。所述骨关节炎优选发生于膝中。优选地，所述骨关节炎发生于脊柱(脊椎病)中。
本发明涉及一种治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物脊柱Modic I型终板退变的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用多硫酸化多糖或其可接受的盐的步骤。
本发明涉及一种治疗患有经磁共振成像(MRI)评估的脊柱Modic I型终板退变的哺乳动物的背痛的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用多硫酸化多糖或其可接受的盐的步骤。
优选地，所述背痛选自由一般背痛、急性背痛、慢性背痛组成的组。所述背痛优选自由一般下背痛、急性下背痛和慢性下背痛组成的组。优选地，所述背痛是慢性下背痛。脊柱Modic I型终板退变优选与脊柱中的脊柱Modic II型终板退变相关。优选地，脊柱ModicI型终板退变与脊柱的Modic III型终板退变相关。
本发明涉及一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐，以及可接受的赋形剂，所述组合物治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物骨髓水肿病变。
本发明涉及一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐，以及可接受的赋形剂，所述组合物用于治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物骨髓水肿病变。
优选地，所述哺乳动物患有关节炎病症。所述关节炎病症优选选自类风湿性关节炎或骨关节炎。优选地，所述关节炎病症是类风湿性关节炎。优选地，所述关节炎病症是骨关节炎。优选地，所述骨关节炎发生于选自由踝、髋、膝、肩、脊柱和腕组成的组的关节中。所述骨关节炎优选发生于膝中。优选地，所述骨关节炎发生于脊柱(脊椎病)中。
本发明涉及一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐，以及可接受的赋形剂，所述组合物治疗经磁共振成像(MI)评估的哺乳动物脊柱Modic I型终板退变。
本发明涉及一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐，以及可接受的赋形剂，所述组合物用于治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物脊柱Modic I型终板退变。
本发明涉及一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐，以及可接受的赋形剂，所述组合物治疗患有经磁共振成像(MRI)评估的脊柱Modic I型终板退变的哺乳动物的背痛。
本发明涉及一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐，以及可接受的赋形剂，所述组合物用于治疗患有经磁共振成像(MRI)评估的脊柱Modic I型终板退变的哺乳动物的背痛。
优选地，所述背痛选自由一般背痛、急性背痛、慢性背痛组成的组。所述背痛优选自由一般下背痛、急性下背痛和慢性下背痛组成的组。优选地，所述背痛是慢性下背痛。所述脊柱Modic I型终板退变优选与脊柱Modic II型终板退变相关。优选地，所述脊柱ModicI型终板退变与脊柱的Modic III型终板退变相关。
本发明涉及一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物骨髓水肿病变中的用途。
本发明涉及一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在制备治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物骨髓水肿病变的药物中的用途。
优选地，所述哺乳动物患有关节炎病症。所述关节炎病症优选选自类风湿性关节炎或骨关节炎。优选地，所述关节炎病症是类风湿性关节炎。优选地，所述关节炎病症是骨关节炎。优选地，所述骨关节炎发生于选自由踝、髋、膝、肩、脊柱和腕组成的组的关节中。所述骨关节炎优选发生于膝中。优选地，所述骨关节炎发生于脊柱(脊椎病)中。
本发明涉及一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物脊柱Modic I型终板退变中的用途。
本发明涉及一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在制备治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物脊柱Modic I型终板退变的药物中的用途。
本发明涉及一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在治疗患有经磁共振成像(MRI)评估的脊柱Modic I型终板退变的哺乳动物的背痛中的用途。
本发明涉及一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在制备治疗患有经磁共振成像(MRI)评估的脊柱Modic I型终板退变的哺乳动物的背痛的药物中的用途。
优选地，所述背痛选自由一般背痛、急性背痛、慢性背痛组成的组。所述背痛优选自由一般下背痛、急性下背痛和慢性下背痛组成的组。优选地，所述背痛是慢性下背痛。所述脊柱Modic I型终板退变优选与脊柱Modic II型终板退变相关。优选地，所述脊柱ModicI型终板退变与脊柱的Modic III型终板退变相关。
本发明内容还进一步思考了如上所述的方法、组合物和用途，其中所述多硫酸化多糖优选选自由高分子量肝素、低分子量肝素、乙酰肝素硫酸盐、戊聚糖多硫酸盐、软骨素多硫酸盐、壳聚糖多硫酸盐、皮肤素多硫酸盐舒洛地特(dermatan polysulfatesulodexide)、葡聚糖硫酸盐、多硫酸化菊粉、硫酸化乳糖酸酰胺、硫酸化双醛糖酸酰胺、蔗糖八硫酸盐、岩藻聚糖-1、岩藻聚糖-2、硫酸化β-环糊精、硫酸化γ-环糊精和小的硫酸化的化合物组成的组，所述小的硫酸化的化合物包括但不限于肌醇六硫酸盐。
优选地，多硫酸化多糖选自由高分子量肝素、低分子量肝素、戊聚糖多硫酸盐(PPS)、软骨素多硫酸盐和壳聚糖多硫酸盐组成的组。
所述戊聚糖多硫酸盐(PPS)优选选自由戊聚糖多硫酸钠(NaPPS)、戊聚糖多硫酸镁(MgPPS)、戊聚糖多硫酸钙(CaPPS)和戊聚糖多硫酸锌(ZnPPS)组成的组。
优选地，所述戊聚糖多硫酸盐(PPS)是戊聚糖多硫酸钠(NaPPS)。
在一个优选的实施方案中，NaPPS由德国格雷茨里德(Geretsried)的Bene-PharmaChem GmbH&Co KG公司制备，符合美国FDA和欧洲共同体EMEA的规定。
本领域技术人员将认识到，适于通过多种途径进行给药的PPS和PPS组合物可通过参考该领域的标准教科书，例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21stEdition；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005来制备。这些组合物包括注射剂、口服剂(包括含有胃肠道药物吸收增量剂和增强剂的片剂和胶囊制剂)、静脉内制剂等。
优选地，所述治疗是通过肌内(IM)或皮下(SC)途径、静脉内(IV)、关节内(IA)或关节周围注射，局部、通过栓剂或口服进行施用。
优选地，治疗是通过以每剂量约1-2mg/kg哺乳动物的有效量向哺乳动物施用多硫酸化多糖或其可接受的盐。
优选地，治疗是通过以每剂量约2mg/kg哺乳动物的有效量向哺乳动物施用多硫酸化多糖或其可接受的盐。有效量优选为每剂量约1.0-2.0mg/kg受试者。在某些实施方案中，有效量为约1.0-1.5mg/kg、1.5-2.0mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg或2.0mg/kg。在某些实施方案中，有效量是介于约25mg-4000mg之间的固定剂量。在某些实施方案中，有效量是介于约25mg-300mg之间的固定剂量。在某些实施方案中，有效量是约25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg或300mg的固定剂量。在某些实施方案中，有效量是约350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、2000mg、3000mg或4000mg的固定剂量。
优选地，所述治疗是通过注射施用。治疗优选通过皮下(SC)注射进行施用。治疗优选通过肌内(IM)注射进行施用。
优选地，根据每天一次、每周两次或每周三次给药的治疗方案施用于人。优选通过每周两次的治疗方案施用于人。优选地，根据每周两次给药的治疗方案施用于人，两次给药之间的间隔最少为三天，最长为四天。优选根据每周两次给药、连续六周的治疗方案施用于人。优选地，在所述治疗方案中施用的多硫酸化多糖的总剂量为约200-4000mg。
因此，对于体重较重或体重较轻的个体，将相应地调整剂量。可以根据受试者所经历的疼痛的严重程度来调整治疗方案。在一些受试者经历高水平疼痛的情况下，最好尽快达到PPS的治疗负荷。这可能需要例如每天施用约1.0mg/kg或更多的PPS，直至疼痛消失。
当通过注射进行施用时，通常由护士/医生在临床情况下进行。本领域技术人员将理解，成功治疗的关键是向受试者施用足够的PPS以在组织病变附近实现最佳治疗剂量。由于已知PPS会积聚在结缔组织中，因此可以随着时间的推移出现负荷，例如在4-5天内每日剂量为1mg PPS/kg。可以预期的是，对于严重的慢性病例，受试者每年可能需要一个以上的疗程，每年可能需要两个或三个疗程。
从安全性的角度来看，在较长的时间段内，应选择较低的剂量范围(1-2mg PPS/kg或约25-50mg的固定剂量)，并减少给药频率。这是因为PPS是已知的抗凝剂，并且较高的剂量(>3mg PPS/kg或约150-200mg的固定剂量)可能会使基础APT升高，从而可能会促进任何开放性伤口出血。
尽管优选通过注射进行施用，但是PPS的口服制剂或局部给药制剂可以用在初次IM或SC PPS治疗后的随访(维持剂量)中。这也将适用于口服施用。对于通过静脉输注的施用，优选以每天0.5-1mg PPS/kg的较低剂量进行。
本发明还考虑了其他治疗剂与多硫酸化多糖的联合给药。当将其他治疗剂与本发明的化合物组合使用时，它们可以按照例如《医师案头参考》(PDR)中指出的或本领域普通技术人员另外确定的用量进行使用。
应当理解的是，对于任何特定患者而言，具体的剂量水平和给药频率可以有所变化，并且取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、患者的年龄、体重、总体的健康状况、性别、饮食、施用的方式和时间、排泄率、药物的组合、特定疾病的严重程度以及接受治疗的受试者。例如，应当理解的是，大型动物需要更大的剂量。为了进行说明，像马这样的大型动物可能需要约4000mg的固定剂量。
可以通过使用MRI来确定本发明治疗，或者换句话说，对骨髓水肿病变(BMEL)的诊断的适合性。例如，在MRI T1加权图像上信号强度降低，而在T2加权图像上信号强度提高。临床结果可通过BMEL的MRI评估或使用患者报告的结果测量仪器进行检测。可以使用患者报告的疼痛和/或功能结果。其中包括检测疼痛的数字评价量表(NRS)[33]，检测功能的Lysholm膝关节评分[34]，检测疼痛、症状、功能和生活质量的膝关节损伤和骨关节炎结果评分(KOOS)[35]，以及检测下背功能的Oswestry功能障碍指数(也称为Oswestry下背痛功能障碍问卷)[36]。
优选地，哺乳动物中的疼痛在治疗后得到减轻。优选地，经数字评价量表(NRS)确定哺乳动物中的疼痛得到减轻。
优选地，哺乳动物的功能在治疗后得到改善。经Lysholm膝关节评分确定哺乳动物的功能得到改善。
优选地，经磁共振成像评估骨髓水肿病变或脊柱Modic终板退变的存在得到减轻。经磁共振成像评估骨髓水肿病变或脊柱Modic终板退变的存在得到消退。
附图说明
图1.实施例1中的患者研究的MRI图像。
3T质子密度脂肪饱和图像的冠状面(A)和矢状面(B)显示治疗前的内侧间室骨水肿，在胫骨侧更为明显。
质子密度脂肪饱和图像的轴面(C)的髌上囊水平显示有膝关节积液。
3T质子密度脂肪饱和图像的冠状面(D)和矢状面(E)显示了相应的治疗后内侧间室骨水肿的分辨率。质子密度脂肪饱和图像的轴面(F)的髌上囊水平表明膝关节积液的大小有所减少。
图2.实施例2的病史的特定MRI图像。
A：PPS治疗前MRI显示了关节腔内BME病变(箭头)积液(箭头)；高NRS疼痛评分＝8；Lysholm得分：37(膝关节功能差)。
B：PPS治疗后MRI显示BME病变和积液完全消失；疼痛NRS＝0(疼痛消退)；lysholm得分：65(膝关节功能正常)。
示例性实施方案
1.一种治疗通过经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物骨髓水肿病变的治疗方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用多硫酸化多糖或其可接受的盐的步骤。
2.如示例性实施方案1所述的方法，其中所述哺乳动物患有骨关节炎。
3.如示例性实施方案2所述的方法，其中所述骨关节炎发生于选自由踝、髋、膝、肩、脊柱(脊椎病)和腕组成的组的关节中。
4.如示例性实施方案3所述的方法，其中所述骨关节炎发生于膝中。
5.如示例性实施方案3所述的方法，其中所述骨关节炎发生于脊柱中(脊椎病)。
6.一种治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物脊柱Modic I型终板退变的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用多硫酸化多糖或其可接受的盐的步骤。
7.一种治疗患有经磁共振成像(MRI)评估的脊柱Modic I型终板退变的哺乳动物的背痛的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用多硫酸化多糖或其可接受的盐的步骤。
8.如示例性实施方案7所述的方法，其中所述背痛选自由一般背痛、急性背痛和慢性背痛组成的组。
9.如示例性实施方案8所述的方法，其中所述背痛选自由一般的下背痛，急性下背痛和慢性下背痛组成的组。
10.如示例性实施方案9所述的方法，其中所述背痛是慢性下背痛。
11.如示例性实施方案6～10任一项所述的方法，其中所述脊柱Modic I型终板退变与所述脊柱中的脊柱Modic II型终板退变相关。
12.如示例性实施方案6～10任一项所述的方法，其中所述脊柱Modic I型终板退变与所述脊柱的Modic III型终板退变相关。
13.一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐以及可接受的赋形剂，所述组合物用于治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物骨髓水肿病变。
14.一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐以及可接受的赋形剂，所述组合物用于治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物骨髓水肿病变。
15.如示例性实施方案13或14所述的组合物，其中所述哺乳动物患有骨关节炎。
16.如示例性实施方案15所述的组合物，其中所述骨关节炎发生于选自由踝、髋、膝、肩、脊柱(脊椎病)和腕组成的组的关节中。
17.如示例性实施方案16所述的组合物，其中所述骨关节炎发生于膝中。
18.如示例性实施方案16所述的组合物，其中所述骨关节炎发生于脊柱中(脊椎病)内。
19.一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐以及可接受的赋形剂，所述组合物治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物脊柱Modic I型终板退变。
20.一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐以及可接受的赋形剂，所述组合物用于治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物脊柱Modic I型终板退变。
21.一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐以及可接受的赋形剂，所述组合物治疗患有经磁共振成像(MRI)评估的脊柱Modic I型终板退变的哺乳动物的背痛。
22.一种组合物，其包含多硫酸化多糖或其可接受的盐以及可接受的赋形剂的组合物，所述组合物用于治疗患有经磁共振成像(MRI)评估的脊柱Modic I型终板退变的哺乳动物背痛。
23.如示例性实施方案21或22所述的组合物，其中所述哺乳动物的背痛选自由一般背痛、急性背痛和慢性背痛组成的组。
24.如示例性实施方案23所述的组合物，其中所述背痛选自由一般下背痛、急性下背痛和慢性下背痛组成的组。
25.如示例性实施方案24所述的组合物，其中所述背痛是慢性下背痛。
26.如示例性实施方案19～25任一项所述的组合物，其中所述脊柱Modic I型终板退变与所述脊柱中的脊柱Modic II型终板退变相关。
27.如示例性实施方案19～25任一项所述的组合物，其中所述脊柱Modic I型终板退变与所述脊柱的Modic III型终板退变相关。
28.一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在治疗经磁共振成像(MT)评估的哺乳动物骨髓水肿病变中的用途。
29.一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在制备治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物骨髓水肿病变的药物中的用途。
30.如示例性实施方案28或29所述的用途，其中所述哺乳动物患有骨关节炎。
31.如示例性实施方案30所述的用途，其中所述骨关节炎发生于选自由踝、髋、膝、肩、脊柱(脊椎病)和腕组成的组的关节中。
32.如示例性实施方案31所述的用途，其中所述骨关节炎发生于膝中。
33.如示例性实施方案31的用途，其中所述骨关节炎发生于脊柱中(脊椎病)。
34.一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物脊柱Modic I型终板退变中的用途。
35.一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在制备治疗经磁共振成像(MRI)评估的哺乳动物脊柱Modic I型终板退变的药物中的用途。
36.一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在治疗患有经磁共振成像(MRI)评估的脊柱Modic I型终板退变的哺乳动物的背痛中的用途。
37.一种多硫酸化多糖或其可接受的盐在制备治疗患有经磁共振成像(MRI)评估的脊柱Modic I型终板退变的哺乳动物的背痛的药物中的用途。
38.如示例性实施方案36或37所述的用途，其中所述背痛选自由一般背痛、急性背痛和慢性背痛组成的组。
39.如示例性实施方案38所述的用途，其中所述背痛选自由一般下背痛、急性下背痛和慢性下背痛组成的组。
40.如示例性实施方案39所述的用途，其中所述背痛是慢性下背痛。
41.如示例性实施方案34～40任一项所述的用途，其中所述脊柱Modic I型终板退变与所述脊柱中的脊柱Modic II型终板退变相关。
42.如示例性实施方案34～40任一项所述的用途，其中所述脊柱Modic I型终板退变与所述脊柱的Modic III型终板退变相关。
43.如示例性实施方案1～12任一项所述的方法，如示例性实施方案13～27任一项所述的组合物或如示例性实施方案28～42任一项所述的用途，其中多硫酸化多糖选自由高分子量肝素、低分子量肝素、乙酰肝素硫酸盐、戊聚糖多硫酸盐、软骨素多硫酸盐、壳聚糖多硫酸盐、皮肤素多硫酸盐舒洛地特、葡聚糖硫酸盐、多硫酸化菊粉、硫酸化乳糖酸酰胺、硫酸化双醛糖酸酰胺、酸蔗糖八硫盐、岩藻聚糖-1、岩藻聚糖-2、硫酸化β-环糊精、硫酸化γ-环糊精和小的硫酸化的化合物组成的组，所述小的硫酸化的化合物包括但不限于不限于肌醇六硫酸盐。
44.如示例性实施方案43所述的方法、组合物或用途，其中所述多硫酸化多糖选自高分子量肝素、低分子量肝素、戊聚糖多硫酸盐(PPS)、软骨素多硫酸盐和壳聚糖多硫酸盐。
45.如示例性实施方案44所述的方法、组合物或用途，其中所述戊聚糖多硫酸盐(PPS)选自由戊聚糖多硫酸钠(NaPPS)、戊聚糖多硫酸镁(MgPPS)、戊聚糖多硫酸钙(CaPPS)和戊聚糖多硫酸锌(ZnPPS)组成的组。
46.如示例性实施方案45所述的方法、组合物或用途，其中所述戊聚糖多硫酸盐(PPS)是戊聚糖多硫酸钠(NaPPS)。
47.如示例性实施方案1～46任一项所述的方法、组合物或用途，其中治疗是通过肌内(IM)或皮下(SC)途径、静脉内(IV)、关节内(IA)或关节周围注射，局部、通过栓剂或口服进行施用。
48.如示例性实施方案1～47任一项所述的方法、组合物或用途，其中所述治疗是通过以每剂量约1-2mg/kg哺乳动物的有效量或约25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg或300mg的有效量作为固定剂量向所述哺乳动物施用所述多硫酸化多糖或其可接受的盐。
49.如示例性实施方案1～48任一项所述的方法、组合物或用途，其中所述治疗是通过以每剂量约2mg/kg哺乳动物的有效量向所述哺乳动物施用所述多硫酸化多糖或其可接受的盐。
50.如示例性实施方案47～49任一项所述的方法、组合物或用途，其中所述治疗是通过注射施用。
51.如示例性实施方案50所述的方法、组合物或用途，其中所述治疗是通过皮下(SC)注射进行施用。
52.如示例性实施方案47～51任一项所述的方法、组合物或用途，其中根据每天一次、每周两次或每周三次给药的治疗方案施用于人。
53.如示例性实施方案52所述的方法、组合物或用途，其中根据每周两次给药的治疗方案施用于人。
54.如示例性实施方案53所述的方法、组合物或用途，根据每周两次给药的治疗方案施用于人，两次给药之间的间隔最少为三天，最长为四天。
55.如示例性实施方案54所述的方法、组合物或用途，其中根据每周两次给药、连续六周的治疗方案施用于人。
56.如示例性实施方案55所述的方法、组合物或用途，在所述治疗方案中施用的多硫酸化多糖的总剂量为约200-4000mg。
57.如示例性实施方案1～56任一项所述的方法、组合物或用途，其中所述哺乳动物中的疼痛在治疗后得到减轻。
58.如示例性实施方案57所述的方法、组合物或用途，其中经数字评价量表(NRS)确定所述哺乳动物中的疼痛得到减轻。
59.如示例性实施方案1～58任一项所述的方法、组合物或用途，其中所述哺乳动物的功能在治疗后得到改善。
60.如示例性实施方案59所述的方法、组合物或用途，其中经如本文所述的Lysholm膝关节评分确定所述哺乳动物的功能得到改善。
61.如示例性实施方案1～60任一项所述的方法、组合物或用途，其中经磁共振成像评估骨髓水肿病变或脊柱Modic终板退变的存在得到减轻。
62.如示例性实施方案1～60任一项所述的方法、组合物或用途，其中经磁共振成像评估骨髓水肿病变或脊柱Modic终板退变的存在得到消退。
实施例
实施例1-戊聚糖对患有骨髓水肿病变的膝骨关节炎患者(n＝35)疼痛和功能的临 床疗效对MRI的影响
实施例1是根据TGA特殊准入计划(B)对接受PPS治疗的患有膝关节骨髓水肿病变和骨关节炎的患者的安全性、耐受性和结果的研究。(因为可注射的PPS并不是澳大利亚的注册产品，因此根据特殊准入计划(SAS)的规定从澳大利亚政府卫生署-治疗用品管理局获得了使用PPS对患者进行治疗的批准。)
研究中的患者具有以下特征：
·高疼痛分数
·关节功能评分低
·患有骨髓水肿病变和关节积液的MRI证据
·目前正在等待全膝关节置换术的Kellgren-Lawrence(3-4)OA受试者
·包括关节内注射皮质类固醇的护理标准失败
该方案具有以下特点：
·治疗：每周2次肌肉内注射，2mg/kg，共3周(共注射6次)
·在PPS治疗期间所有患者均未接受NSAID治疗
·在最后一次注射PPS过2-4周后，对PPS治疗前后的疼痛和功能的治疗结果进行评分
·所有患者治疗前均患有软骨下BML。
表1显示了包括BMEL评估、疼痛和功能结果评分在内的临床疗效。
表1.临床疗效
表1图例
数字评价量表(NRS)[33]为11分制(0-10)。无痛状态为0，最严重的疼痛为10。
Lysholm膝关节评分[34]是根据Lysholm膝关节评分量表的八个功能性组成的结果计算得出的范围为0-100的总得分：跛行(5分)，支撑(5分)，交锁(15分)，不稳定(25分)，疼痛(25分)，肿胀(10分)，爬楼梯(10分)和下蹲(5分)。总分分为以下等级：95-100表示功能优异，84-94表示功能良好，65-83表示功能中等，<65表示功能差。
总之，在TGASAS(B)的规定下使用PPS对患有膝关节骨髓水肿病变和骨关节炎的患者进行治疗未报告有不良事件。PPS的标准四周疗程可明显减少BMEL并改善疼痛和活动性的评分。
在进一步的工作中，采用2mg/kg PPS的剂量或150mg的固定剂量给药和治疗方案，通过每周两次缓慢的SC注射、连续施用6周，出乎意料的是，通过磁共振成像的评估，BMEL的体积持续降低，在某些情况下，BMEL完全降低。
实施例2-膝骨关节炎的病例报告
总结
实施例2详细描述了一名患有膝骨关节炎的70岁女性的病例，其膝关节的疼痛程度高，在数字评价量表(NRS)中的得分为8，且其功能受限，表现出较差的37分的Lysholm膝关节评分。膝关节的MRI扫描显示有股骨内侧髁和胫骨内侧平台有软骨下骨髓水肿(BML)。每周两次对该患者进行肌肉内注射戊聚糖多硫酸钠(PPS)的疗程，持续3周。治疗两周后的MRI扫描显示，股骨内侧髁和胫骨内侧平台的骨髓水肿完全消失，并且疼痛随之消失(NRS疼痛评分为0)，Lysholm膝关节评分改善了43％。此外，PPS治疗后的MRI扫描也显示关节积液明显减少。这些MRI的解释证实了PPS治疗干预所改善的临床疗效指标。
病历
一名70岁女性，有关节镜半月板部分切除术史，并以左膝疼痛为主要表现，目前正在等待接受全膝膝关节置换术。关节镜检查时，该患者对关节内皮质醇的施用反应不佳。使用3-Tesla质子密度涡轮自旋回波脂肪饱和的采集并按TR 3000ms TE 30ms进行的膝部MRI扫描证实了在负重的股骨内侧髁和胫骨内侧平台的软骨下BML与局灶性全厚骨软骨缺损相关。股骨内侧髁的BML尺寸为11×7×12mm(CC×横切×AP)，胫骨内侧平台的BML尺寸为8×8×8mm(CC×横切×AP)。此外，在髌上囊水平的轴向质子密度脂肪饱和成像显示有膝关节积液和内侧半月板(身体和后角)的复发性撕裂。经患者同意后，由数字评价量表(NRS)确定疼痛评估的评分[33]，由Lysholm膝关节评分确定功能能力的评估[34]。在治疗前，NRS疼痛评分非常不好，评分在10分(范围0-10)中得到8分，Lysholm膝关节评分为100分中的37分，在爬楼梯和跛行时的困难反映了其膝盖功能不佳。
由于PPS是一种弱抗凝剂，其活性仅为肝素活性的1/15，因此在开始治疗之前以及在使用戊聚糖多硫酸钠治疗期间，通过评估患者的全血细胞计数、APTT、凝血酶原时间、肝功能检查、肾功能检查和血清钙来监测其安全性。在整个治疗过程中和后续随访期间定期检查患者的临床状况。
经过评估，该患者被认为适合在SAS下采用戊聚糖多硫酸钠(PPS)的治疗。每周两次给患者施用2mg/kg的PPS，两次给药之间最少间隔3天，最多间隔4天。在三周的时间内对臀大肌进行六次肌肉内注射(每周两次)。在注射方案完成后的第10、24和38天进行三次随访。首次注射PPS的五周后，使用3-Tesla质子密度脂肪饱和的SPACE采集按TR 1200ms TE28ms进行MRI的扫描，证明了股骨内侧髁和胫骨内侧平台的骨髓水肿完全消退。另外，在髌上囊水平的轴向成像显示膝积液的大小有所减小。在最后一次注射的四周后，患者的Lysholm膝关节功能改善了43％，得分为65，NRS疼痛评分为0，患者从疼痛中恢复过来。PPS的治疗期间和随访期间，患者未出现任何药物相关的或非药物相关的不良反应。
讨论和结论
使用3-Tesla质子密度脂肪饱和的SPACE采集并按TR 1200ms TE 28ms进行的MRT结果表明，肌肉内注射PPS的治疗过程中在股骨内侧髁和胫骨内侧平台产生了BML的完全消退(见图1和图2)。另外，在髌上囊水平的轴向成像显示膝关节积液的大小减小。此外，该患者没有因使用PPS引起任何不良反应。
综上所述，通过PPS进行的治疗表现出BMEL的完全消退，并且没有患者随访的治疗后不良事件。该病例报告的结果暗示了PPS可作为治疗BMEL和关节积液的一种选择的潜在效力，也暗示了PPS作为治疗患有骨关节炎等关节炎患者的BMEL和关节积液的一种选择的潜在效力。
实施例3-慢性下背痛的病例报告
患者GW，一名52岁的男性，患有慢性下背痛，在脊柱L3/L4和L4/L5区域的MRI扫描中表现有Modic I型，尽管目前采用标准的NSAID治疗Mobic的护理，但仍存在无法解决的持续性疼痛。
PPS治疗之前的基线NRS疼痛评分为7分的高分。患者每周两次皮下注射150mg固定剂量的PPS，共4周(即总共8次注射)。在第4次注射后不久，患者的疼痛有所改善，在第8次注射后(治疗完成)疼痛明显减轻，记录的NRS疼痛评分较低，为2-3。在治疗过程中，患者放弃了任何其他治疗干预。PPS的治疗过程中和治疗后均未发生不良事件。
在后续工作中，每周两次连续2周缓慢SC注射2mg/kg的PPS或150mg固定剂量的治疗方案，通过磁共振成像评估的Modic病变的分辨率出乎意料的一致。
本领域技术人员应当认识到，在不脱离本发明的广泛的整体范围的情况下，可以对上述实施例进行多种变化和/或修改。因此，在所有方面来说本实施例都应被认为是说明性的而不是限制性的。
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