阅读说明：本技术 制备(s)-2-乙酰氧基丙酰氯的连续方法 (Continuous process for the preparation of (S) -2-acetoxypropionyl chloride ) 是由 S·塞拉吉奥尼 P·德卢古 A·莫提亚罗 A·纳德伊 S·斯瓜塞罗 R·维拉蒂 C·F· 于 2013-12-04 设计创作，主要内容包括：本发明涉及在乙酸中由乳酸的水溶液和乙酸酐开始制备(S)-2-乙酰氧基丙酸的连续方法。(S)-2-乙酰氧基丙酸用于制备(S)-2-乙酰氧基丙酰氯,一种对于制备碘帕醇必需的中间化合物,并且必须工业化生产具有高纯度和适合的品质,以用于生产按照药典要求的碘帕醇。因此,根据本发明的连续方法,还包括用亚硫酰氯将(S)-2-乙酰氧基丙酸氯化的步骤,以得到相应的(S)-2-乙酰氧基丙酰氯,将它进一步蒸馏,以得到对于其用于制备非离子化碘化造影剂如碘帕醇合适的纯度特征。(The invention relates to a continuous process for preparing (S) -2-acetoxypropionic acid starting from an aqueous solution of lactic acid and acetic anhydride in acetic acid. (S) -2-acetoxypropionic acid is used for preparing (S) -2-acetoxypropionyl chloride, an intermediate compound necessary for preparing iopamidol, and must be industrially produced with high purity and suitable quality for producing iopamidol according to pharmacopoeia requirements. Thus, the continuous process according to the present invention further comprises the step of chlorinating the (S) -2-acetoxypropionic acid with thionyl chloride to obtain the corresponding (S) -2-acetoxypropionyl chloride, which is further distilled to obtain the purity characteristics suitable for its use in the preparation of non-ionized iodinated contrast agents such as iopamidol.)

制备(S)-2-乙酰氧基丙酰氯的连续方法

本申请是申请日为2013年12月4日、申请号为201380065023.4、发明名称为“制备(S)-2-乙酰氧基丙酰氯的连续方法”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于X射线碘化化合物的造影剂合成中的关键试剂的制备。

背景技术

碘帕醇(Merck索引，第十三版，2001年，5073号)(N,N'-二[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[[(2S)-2-羟基-1-氧基丙基]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(见下式)是通过X射线诊断调查中广泛使用的造影剂。

它的合成从八十年代起是已知的，并且公开在GB1472050中。从那时起，已经发展了其制备用的替代方法，例如由5-硝基间苯二甲酸开始，适当地例如通过催化氢化的方法还原成相应的氨基衍生物，且然后在苯环上碘化，以便形成相应的2,4,6-三碘衍生物。这个物质，例如在亚硫酰氯的存在下，然后转化成相应的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的二氯化物(参见，即：WO 96/037458、WO 96/037459、WO 96/016927e WO 96/036590)。

从5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(I)的二氯化物及其变体(例如参见：WO 96/037460、US 5,362,905、WO 97/047590、WO 98/24757、WO 98/028259和WO 99/058494)合成碘帕醇的方法可以示意性地表示如下：

(I)在(S)-2-乙酰氧基丙酰氯(acetyloxypropionic acid chloride)的存在下转化成相应的式(II)化合物。如此制备的式(II)中间化合物，然后在2-氨基-1,3-丙二醇(丝氨醇)存在下转化成式(III)的乙酰-碘帕醇。

最后，式(III)化合物水解，随后将所得产物纯化，提供分离的式(IV)的碘帕醇化合物(欧洲药典6.0版，01/2008:1115)。

即使不同的方法变体已经公开并用于碘帕醇制备，对于所有合成通用的一种关键试剂仍旧是(S)-2-乙酰氧基丙酰氯，其纯度对于实现最终产物的药典要求是决定性的。

这种试剂的制备例如公开在EP773925中，其中起始试剂是在乙酸中的乳酸钠，在HCl和乙酸酐存在下进行；然后用亚硫酰氯氯化如此获得的(S)-2-乙酰氧基丙酸中间体，以得到相应的氯化物。乳酸钠，可商购获得但是非常昂贵，首先必须通过加入氯化氢气体来原位转化成乳酸，然后乙酰化。HCl的加入导致形成氯化钠，它必须通过机械手段(通常通过过滤)来除去。这些步骤已经总结在EP2230227(现有技术讨论)中。

现有技术还公开了(S)-2-乙酰氧基丙酸合成及其氯化的几种变体。例如，ZhangJ.等，Fine and Specialty Chemicals,2011,6:26-29，公开了由乳酸开始，使用乙酰氯作为乙酰化剂制备(S)-2-乙酰氧基丙酰氯。低的产率使得不能工业规模发展。

WO2012/155676公开了从在甲苯中的乳酸(85％)合成(S)-2-乙酰氧基丙酸，在作为催化剂的乙酸和硫酸存在下，该反应需要在回流下进行若干小时。

US2,299,595描述了在乙酸酐和乙酸存在下从乳酸(纯的或者以80％水溶液形式)合成(S)-2-乙酰氧基丙酸的一些途径。在这些途径中，试剂被大量过量使用，即使当使用例如HCl或H₂SO₄酸催化剂和/或将有机溶剂加入至反应以除去水的时候。产率变化非常大，并且无论如何都不超过80％。

US2004/0110974描述了从在乙酸中85％乳酸与H₂SO₄以连续方式合成(S)-2-乙酰氧基丙酸；然而，不存在乙酰化剂如乙酰氯或乙酸酐，乙酰化需要高的反应温度，这导致形成二聚物和聚合副产物。

因此，这些途径大部分都相当低效地进行，并且有大量的试剂废弃物(waste)。事实上，当在起始试剂中存在水时，即使以非常小的量，反应效率大大降低。此外，在现有技术方法中，没有在起始反应中循环过量试剂。