一种邻位二胺类化合物的合成方法

文档序号：1443779 发布日期：2020-02-18 浏览：23次 >En<

阅读说明：本技术 一种邻位二胺类化合物的合成方法 (Synthesis method of ortho-diamine compound ) 是由毛建友关海星于 2019-10-09 设计创作，主要内容包括：本发明涉及有机合成技术领域,具体公开了一种邻位二胺类化合物的合成方法,反应方程式为：<Image he="178" wi="700" file="DDA0002227282120000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物,在碱存在的条件下,反应生成式(Ⅰ)所示邻位二胺类化合物。本发明提供了一种新的邻位二胺类化合物的合成方法,采用一锅法合成了邻位二胺类化合物,减少了反应步骤,提高了产物收率；本发明提供的合成方法所用原料简单经济,不使用过渡金属催化剂,更加经济、绿色环保；操作步骤较为简便,无需极端的升温或降温,更易于操作和控制；本发明方法的底物适应性广,可以用于多种邻位二胺类化合物的合成。(The invention relates to the technical field of organic synthesis, and particularly discloses a synthesis method of an ortho-diamine compound, wherein the reaction equation is as follows: the compound shown in the formula (2) and the compound shown in the formula (3) react in the presence of alkali to generate the ortho-diamine compound shown in the formula (I). The invention provides a novel synthesis method of an ortho-diamine compound, which adopts a one-pot method to synthesize the ortho-diamine compound, reduces reaction steps and improves the productYield; the synthesis method provided by the invention has the advantages that the raw materials are simple and economic, a transition metal catalyst is not used, and the synthesis method is more economic, green and environment-friendly; the operation steps are simple and convenient, extreme temperature rise or temperature reduction is not needed, and the operation and control are easy; the method has wide substrate adaptability and can be used for synthesizing various ortho-diamine compounds.)

一种邻位二胺类化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种邻位二胺类化合物的合成方法。

背景技术

邻位二胺类化合物及其衍生物是一类重要的有机分子骨架，广泛存在于化工原料和药物活性分子中。目前此类化合物的合成方法主要有以下几种。

第一种，以烯烃为原料，在铁催化下，采用三甲基硅基叠氮为氮源，得到双叠氮产物，再经还原剂还原得到目标产物，反应式如下(Shou-JieShen,Cheng-Liang,ZhuDeng-Fu,LuHaoXu；ACS Catal.2018,85,4473-4482)：

第二种，以亚胺为原料，在碘化钐(SmI₂)及六甲基磷酰三胺(HMPA)的存在下，二聚成为邻二胺中间体，经盐酸甲醇溶液酸解得到目标产物，反应式如下(Yu-WuZhong，KenjiIzumi，Ming-HuaXu，Guo-Qiang Lin，Org.Lett.2004，625，4747-4750)：

第三种，以苯胺、乙烯基***和硝基烷烃为原料，在钯催化剂催化下得到硝基化合物中间体，再经还原反应得到目标产物。反应式如下(Lu Ouyang，Lingzhi Zhan，JianxiaoLi，Qiaoyu Zhang，Chaorong Qi，Wanqing Wu，Huanfeng Jiang，Org.Lett.2018，203，550-553)：

第四种，以氮杂三元环和伯/仲胺为原料，经加热得到目标产物。反应式如下(Yi-Yong Huang,Zong-Chao Lv,Xing Yang,Zhao-Lei Wang,Xiao-XueZou,Zhen-Ni Zhao，FeiChen，Green Chem.,2017,19,924-927)：

对以上四种合成方法进行分析可知，第一种合成方法由于叠氮化合物合成困难，具有潜在的***危险，大大限制了该方法的应用，并且此方法也不适用于工业化大量生产。第二种方法和第三种方法都用到了贵金属催化剂，增加了生产成本，且由于大量的金属残留和大量的固体废物，给化合物的纯化和环保带来非常大的压力。同时，硝基类或卤代类反应底物也非常昂贵，也是限制以上两种方法应用的一个不可忽视的原因。第四种方法的原料难于合成。

因此，开发新的邻位二胺类化合物及其衍生物的合成工艺，以替代以上现有的合成工艺，对实现邻位二胺类化合物及其衍生物的工业化生产具有重要意义。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种邻位二胺类化合物的合成方法，不需要使用贵金属催化剂，具有原料便宜易得、生产操作简单的优点。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：一种邻位二胺类化合物的合成方法，反应方程式为：

式(Ⅰ)中，

R₁任选自苯基、取代苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、喹啉基、苯并呋喃基，其中取代苯基的取代基任选自甲基、甲氧基、卤素、三氟甲氧基、苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基；

R₂、R₃任选自***啉基、硫代吗啉基、哌啶基、1-甲基哌嗪基、甲基、乙基、苄基；

R₄任选自吡啶基、异喹啉基；

式(Ⅰ)所示化合物的合成方法：式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物，在碱存在的条件下，反应生成式(Ⅰ)所示邻位二胺类化合物；

反应所用的碱为二(三甲基硅基)氨基锂，二(三甲基硅基)氨基钠和二(三甲基硅基)氨基钾中的一种或多种。

作为一种优选的实施方式，反应时还需要加入添加剂，所用的添加剂为五甲基二乙烯三胺(PMDTA)和/或四甲基乙二胺(TMEDA)。加入添加剂可以提升收率，dr值(非对映体比值)也升高。

可选地，反应时所用的溶剂为四氢呋喃、异丙醚、***、乙二醇二甲醚、叔丁基甲醚、环戊基甲醚中的任一种或多种。

进一步优选地，所述溶剂为异丙醚。

作为一种优选的实施方式，所述反应物的摩尔比为：式(2)所示的化合物:式(3)所示的化合物:碱＝1:(0.75～1.5):2。

作为一种优选的实施方式，所述反应物的摩尔比为：式(2)所示的化合物:式(3)所示的化合物:碱:添加剂＝1:(0.75～1.5):2:1。

作为一种优选的实施方式，反应温度为0～50℃，优选为10℃。

作为一种优选的实施方式，反应时间为6～24h，优选为12h。

本发明的有益效果是：本发明提供了一种新的邻位二胺类化合物的合成方法，采用一锅法合成了邻位二胺类化合物，减少了反应步骤，提高了产物收率；本发明提供的合成方法所用原料简单经济，不使用过渡金属催化剂，更加经济、绿色环保；操作步骤较为简便，无需极端的升温或降温，更易于操作和控制；本发明方法的底物适应性广，可以用于多种邻位二胺类化合物的合成。

本发明方法具有原料便宜易得，生产操作简单，不需要贵金属，环保安全的优点。大大降低了生产成本，同时，实验操作简单，可开发为工业化生产方法。

本发明对合成条件，例如反应溶剂、所用碱、添加剂、以及反应温度和时间等进行了筛选优化，进一步提高了反应收率。

具体实施方式

下面通过实施例，对本发明的技术方案进行详细说明。

实施例1

目标化合物的结构式：

在手套箱中将二(三甲基硅基)氨基钠(NaN(SiMe₃)₂,73.2mg,0.4mmol)与五甲基二乙烯三胺(42μL,0.2mmol)加入微波管中，然后加入异丙醚(2.0mL)和苯甲醛(20.3μL，0.2mmol)；等待10分钟，用微量注射器加入4-(吡啶-2-基甲基)吗啉(26.7mg,0.15mmol)，加盖从手套箱取出，在10℃下反应12小时，升温至室温。启盖并加三滴水淬灭反应，减压去除溶剂，粗产品柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝10:10：1)，即可得产品2-吗啉代-1-苯基-2-(吡啶-2-基)乙-1-胺(52.1mg，92％收率，非对映体比值dr值6.0:1)。产品的比移值Rf＝0.34(乙酸乙酯：甲醇＝5:1)，产品的氢谱和碳谱核磁共振谱数据分别为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.53(d,J＝5.5Hz,1H),7.43–7.39(m,1H),7.30–7.23(m,2H),7.15–6.98(m,4H),6.79(d,J＝7.7Hz,1H),4.75(d,J＝10.4Hz,1H),3.83–3.65(m,5H),2.79–2.66(m,2H),2.51(dt,J＝8.8,4.0Hz,2H),2.13(s,2H)；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ:155.7,148.7,142.9,135.4,128.0,127.9,126.9,124.8,122.0,77.3,67.7,54.1,49.9。

实施例2

目标化合物的结构式：

用4-甲基苯甲醛(24μL，0.20mmol)代替实施例1中的苯甲醛，其余操作与实施例1相同，最终以73％的收率(43.4mg)以4.2:1的非对映体比值得到2-吗啉代-2-(吡啶-2-基)-1-(对甲苯基)乙-1-胺，产物的比移值Rf＝0.38(乙酸乙酯：甲醇＝5:1)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱数据分别为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.53(d,J＝5.5Hz,1H),7.45–7.41(m,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,2H),7.08–7.00(m,1H),6.92(d,J＝7.9Hz,2H),6.81(d,J＝7.7Hz,1H),4.71(d,J＝10.5Hz,1H),3.83–3.64(m,5H),2.77–2.65(m,2H),2.53–2.40(m,5H),2.19(s,3H)；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ:155.7,148.7,139.6,136.5,135.4,128.8,127.9,124.7,122.0,76.5,67.6,53.7,49.9,21.0。

实施例3

目标化合物的结构式：

用4-甲氧基苯甲醛(26μL，0.20mmol)代替实施例1中的苯甲醛，其余操作与实施例1相同，最终以70％的收率(43.8mg)以6.7:1的非对映体比值得到1-(4-甲氧基苯基)-2-吗啉代-2-(吡啶-2-基)乙-1-胺，产物的比移值Rf＝0.31(乙酸乙酯：甲醇＝3:1)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱数据分别为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.53(d,J＝5.7Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),7.06–6.99(m,1H),6.80(d,J＝7.7Hz,1H),6.65(d,J＝8.7Hz,2H),4.70(d,J＝10.5Hz,1H),3.77(m,2H),3.73–3.64(m,6H),2.70(m,2H),2.50(m,2H),2.14(br,2H)；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ:158.4,155.8,148.7,135.4,134.8,129.0,124.8,121.9,113.4,76.8,67.7,55.1,53.3,49.7。

实施例4

目标化合物的结构式：

用4-苯氧基苯甲醛(36μL，0.20mmol)代替实施例1中的苯甲醛，其余操作与实施例1相同，最终以79％的收率(43.8mg)以4.5:1的非对映体比值得到2-吗啉代-1-(4-苯氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)乙-1-胺，产物的比移值Rf＝0.44(乙酸乙酯：甲醇＝5:1)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱数据分别为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.54(d,J＝4.8Hz,1H),7.45(m,1H),7.33–7.19(m,4H),7.05(t,J＝6.6Hz,2H),6.90–6.71(m,5H),4.75(d,J＝10.4Hz,1H),3.84–3.64(m,6H),2.78–2.65(m,2H),2.51(m,2H),2.25(br,2H)；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ:157.4,155.9,155.7,148.8,137.9,135.5,129.7,129.4,125.0,123.1,122.1,118.7,118.6,77.4,67.7,53.6,49.9。

实施例5

目标化合物的结构式：

用萘甲醛(31.2mg，0.20mmol)代替实施例1中的苯甲醛，其余操作与实施例1相同，最终以77％的收率(51.3mg)以5.6:1的非对映体比值得到2-吗啉代-1-(萘-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙-1-胺，产物的比移值Rf＝0.48(乙酸乙酯：甲醇＝5:1)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱数据分别为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.52(d,J＝6.5Hz,1H),7.73(s,1H),7.70–7.64(m,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(m,1H),7.40–7.32(m,3H),6.97(m,1H),6.80(d,J＝7.7Hz,1H),4.94(d,J＝10.5Hz,1H),3.94–3.67(m,5H),2.85–2.69(m,2H),2.61–2.46(m,2H),2.34(br,2H)；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ:155.4,148.7,140.3,135.5,133.2,132.6,127.8,127.7,127.5,127.2,126.0,125.7,125.5,124.8,122.1,76.4,67.7,54.1,49.8。

实施例6

目标化合物的结构式：

用4-氯苯甲醛(24μL，0.20mmol)代替实施例1中的苯甲醛，其余操作与实施例1相同，最终以80％的收率(50.6mg)以6.0:1的非对映体比值得到1-(4-氯苯基)-2-吗啉代-2-(吡啶-2-基)乙-1-胺，产物的比移值Rf＝0.4(乙酸乙酯：甲醇＝5:1)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱数据分别为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.54(d,J＝5.6Hz,1H),7.46–7.44(m,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.10–7.04(m,3H),6.78(d,J＝7.7Hz,1H),4.76(d,J＝10.4Hz,1H),3.77(m,2H),3.73–3.66(m,2H),3.64(d,J＝10.4Hz,1H),2.76–2.65(m,2H),2.49(m,2H),2.10(br,2H)ppm；¹³C{¹H}NMR(101MHz,CDCl₃)δ:155.3,148.8,141.7,135.7,132.5,129.5,128.2,125.0,122.3,77.5,76.7,67.7,53.5。

参照实施例1的方法，将反应底物进行变化，分别合成了一系列邻位二胺类衍生物，收率均能达到中等以上，证明此方法底物及官能团适用性广，收率良好，反应高效快捷。合成的衍生物具体见下表中实施例7-24所示。表1中的取代基R₁-R₄为下式(Ⅰ)所示的取代基。