阅读说明：本技术 3-[5-(1-萘基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2h-1-苯并吡喃-2-酮的衍生物的用途 (Use of derivatives of 3- [5- (1-naphthylamino) -1,3, 4-thiadiazol-2-yl ] -2H-1-benzopyran-2-one ) 是由 李书艳 张鹏翼 于 2019-07-21 设计创作，主要内容包括：本发明公开一类已知化合物3-[5-(1-萘基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮的衍生物在制备ALK抑制剂中的用途。本发明的化合物与目前已被发现的ALK抑制剂具有完全不同的骨架结构,可作为潜在的非小细胞肺癌药物先导化合物在治疗ALK融合阳性非小细胞肺癌以及对抗其耐药性方面具有很高的社会价值和临床意义,并具有广阔的应用前景。(The invention discloses application of derivatives of a known compound 3- [5- (1-naphthylamino) -1,3, 4-thiadiazole-2-yl ] -2H-1-benzopyran-2-one in preparation of an ALK inhibitor. The compound has completely different skeleton structures with the ALK inhibitor discovered at present, can be used as a potential lead compound of the non-small cell lung cancer medicament, has high social value and clinical significance in the aspects of treating ALK fusion positive non-small cell lung cancer and resisting the drug resistance of the ALK fusion positive non-small cell lung cancer, and has wide application prospect.)

3-[5-(1-萘基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2H-1-苯并吡喃- 2-酮的衍生物的用途

技术领域

本发明涉及一类已知化合物的用途，确切讲本发明涉及一类3-[5-(1-萘基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮的衍生物在制备ALK抑制剂中的用途。

背景技术

肺癌是世界上死亡率最高的恶性肿瘤之一，在我国肺癌已经成为最常见的癌症，同时也是癌症死亡的首要原因。我国的肺癌患者中，非小细胞肺癌 (NSCLC)患者约占85％。间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK) 基因融合突变是非小细胞肺癌常见的一种驱动基因，约占非小细胞肺癌的5.1％，在不吸烟人群和年轻患者中发生率较高。ALK抑制剂是一种用于治疗ALK基因融合突变引起的非小细胞肺癌的常用靶向药物，根据美国国家综合癌症网络 (NCCN)发布的《NCCN非小细胞肺癌指南-2019.V3》，克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼和布格替尼被推荐为ALK融合阳性患者的一线治疗药物，中国临床肿瘤学会(CSCO)发布的《CSCO原发性肺癌诊疗指南2019版》中，也将阿来替尼和克唑替尼作为ALK融合阳性NSCLC一线治疗的Ⅰ级推荐，其中阿来替尼优先推荐。但靶向药物在一段时间的使用后，患者容易产生耐药性，必须更换新的靶向药物。因此，开发出具有全新骨架的ALK抑制剂作为潜在的非小细胞肺癌药物先导化合物具有很高的社会价值和临床意义。

发明内容

本发提供一种已知化合物或这类化合物在药学上可接受的盐在制备ALK抑制剂中的应用。

本发明所述的化合物是如式1所示的一类3-[5-(1-萘基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮的衍生物或其在药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体在制备ALK抑制剂中的应用，其中：R₁、R₂、R₃、R₄和R₅分别

独立选自氢原子卤素原子、羟基、氨基、腈基、羧基、硝基、磺酸基、芳基、被取代的芳基、杂环芳基、被取代的杂环芳基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基 C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、磺酰基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-6烷基氨基或(C_1-6)₂氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_1-6烷基氨基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基；

或R₁和R₂连同与之相邻的碳形成的无取代或被取代的3-8元环烷基、无取代或被取代的3-8元杂环基、无取代或被取代的6-8元芳基、无取代或被取代的 5-8元杂芳基；

或R₂和R₃连同与之相邻的碳形成的无取代或被取代的3-8元环烷基、无取代或被取代的3-8元杂环基、无取代或被取代的6-8元芳基、无取代或被取代的 5-8元杂芳基；

或R₃和R₄连同与之相邻的碳形成的无取代或被取代的3-8元环烷基、无取代或被取代的3-8元杂环基、无取代或被取代的6-8元芳基、无取代或被取代的 5-8元杂芳基。

优选地，本发明所述的化合物或其在药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体在制备ALK抑制剂中的应用，其中：

R₁、R₂、R₃、R₄和R₅分别独立选自氢原子、卤素原子、羟基、氨基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基或(C_1-6)₂氨基；

或R₁和R₂连同与之相邻的碳形成的无取代或被取代的3-8元环烷基、无取代或被取代的3-8元杂环基；

或R₂和R₃连同与之相邻的碳形成的无取代或被取代的3-8元环烷基、无取代或被取代的3-8元杂环基；

或R₃和R₄连同与之相邻的碳形成的无取代或被取代的3-8元环烷基、无取代或被取代的3-8元杂环基。

进一步，本发明所述的化合物或其在药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体在制备ALK抑制剂中的应用，其中：

R₁、R₂、R₃、R₄和R₅分别独立选自氢原子、卤素原子、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基氨基或(C_1-4)₂氨基；

进一步，本发明的化合物或其在药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体在制备ALK抑制剂中的应用，其中：

R₁、R₂、R₄和R₅均为氢原子，R₃为氯原子或溴原子或甲氧基；

进一步，本发明的化合物或其在药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体在制备ALK抑制剂中的应用，其中：

R₁、R₃、R₄和R₅均为氢原子，R₂为二乙氨基。

本发明所述的化合物或其在药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或其立体异构体可在制备用于治疗和/或预防ALK介导相关疾病的药物中的应用，或者在制备用于治疗和/或预防非小细胞肺癌的药物中的应用。

本发明所涉及的化合物与目前已被发现的ALK抑制剂具有完全不同的骨架结构，是一类全新的ALK抑制剂。该类化合物作为潜在的非小细胞肺癌药物先导化合物在治疗ALK融合阳性非小细胞肺癌以及对抗其耐药性方面具有很高的社会价值和临床意义，并具有广阔的应用前景。

具体实施方式

以下结合最佳实施例解说本发明，其中所涉及的具体化合物如下所示：

上述各化合物均购自specs公司，纯度不低于95％。

本发明所实验所用的ALK购自赛默飞世尔(Thermo Fisher)，底物(poly[Glu,Tyr]4:1)购自西格玛奥德里奇(sigma-aldrich)。

本发明实施是将待测化合物溶解于DMSO中，按：50nM HEPES,10nM MgCl₂,1mMEGTA,0.01％Brij-35,pH 7.5的比例配制ALK激酶缓冲液。进行反应前配制2.5倍的ALK溶液、2.5倍底物与2.5倍ATP混合溶液、2倍连续稀释的待测化合物溶液。具体实验是在384微孔板中，依次加入2μL待测化合物溶液、4μLALK溶液、4μL底物与ATP混合溶液。最终反应液中有0.1μg/mLALK, 200μg/mL底物,10μMATP,梯度浓度的待测化合物。30摄氏度恒温1小时后，加入10μLPromega Kinase-Luminescent KinaseAssay Platform试剂盒，检测每孔的化学发光强度，发光强度与反应液中剩余ATP浓度成正比。

实验结果中的抑制率＝(最大值－样本值)/(最大值－最小值)×100％，其中最大值为不加待测化合物的阳性对照组的化学发光强度平均值，最小值为不加酶的阴性对照组的化学发光强度平均值。使用GraphPad Prism软件进行曲线拟合，得到IC₅₀值。

实验结果见下表。

从实验结果可知，本发明中的4个化合物对ALK有抑制活性，皆具有成为治疗ALK融合阳性非小细胞肺癌药物先导化合物的潜力，且其中化合物1效果为最佳。