苯并异硒唑衍生物用于制备抗冠状病毒药物的用途
阅读说明：本技术 苯并异硒唑衍生物用于制备抗冠状病毒药物的用途 (Use of benzisoselenazole derivatives for preparing anti-coronavirus medicaments ) 是由 曾慧慧 尹汉维 于 2020-05-06 设计创作，主要内容包括：本发明提供了式(I)的苯并异硒唑衍生物用于制备抗冠状病毒药物或者治疗由冠状病毒引起的疾病的药物的用途。本发明的苯并异硒唑衍生物能够有效抑制2019-nCoV 3CLpro蛋白水解酶的活性,进而抑制2019-nCoV RNA聚合酶的活化,抑制病毒复制,因此,可有效对抗冠状病毒并治疗由冠状病毒引起的疾病。(The invention provides the use of benzisoselenazole derivatives of formula (I) for the preparation of an anti-coronavirus drug or a drug for the treatment of a disease caused by a coronavirus. The benzisoselenazole derivative can effectively inhibit the activity of 2019-nCoV3CLpro proteolytic enzyme, further inhibit the activation of 2019-nCoV RNA polymerase and inhibit virus replication, so that the benzisoselenazole derivative can effectively resist coronavirus and treat diseases caused by the coronavirus.)
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及苯并异硒唑衍生物用于制备抗冠状病毒药物的用途。
背景技术
冠状病毒在系统分类上属套式病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)冠状病毒属(Coronavirus)。冠状病毒属的病毒是具囊膜、基因组为线性单股正链的RNA病毒，是自然界广泛存在的一大类病毒。
冠状病毒最先是在1937年从鸡身上分离出来，病毒颗粒的直径60～200nm，平均直径为100nm，呈球形或椭圆形，具有多形性。病毒有包膜，包膜上存在棘突，整个病毒像日冕，不同的冠状病毒的棘突有明显的差异。
2019新型冠状病毒(2019-nCoV或者SARS-CoV-2，引发新型冠状病毒肺炎COVID-19)是目前已知的第7种可以感染人的冠状病毒，其余6种分别是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV(引发重症急性呼吸综合征)和MERS-CoV(引发中东呼吸综合征)。2019-nCoV属于β属冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60-140nm。其基因特征与SARS-CoV和MERS-CoV有明显区别。目前研究显示其与蝙蝠SARS样冠状病毒(bat-SL-CoVZC45)同源性达85％以上。
2019-nCoV是一种RNA病毒，其增殖依赖于RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的对母系RNA的再生，而2019-nCoV3CLpro蛋白是2019-nCoV关键蛋白RdRp成为活性形式的关键蛋白，2019-nCoV3CLpro蛋白通过水解病毒pp1a和pp1ab蛋白，使其形成成熟产物nsp1-16，进而组装成具有活性的RdRp，目前2019-nCoV3CLpro已被认为是治疗冠状病毒的药物靶标之一。
目前，亟需能够有效对抗冠状病毒尤其是2019-nCoV的活性药物。
发明内容
本发明提供了苯并异硒唑衍生物用于制备抗冠状病毒的药物的用途，其中所述苯并异硒唑衍生物为式(I)的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或活性代谢产物，
其中，R选自氢、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、氨基、COOH、SO3H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、C2-12烯基、C1-12烷基酰氨基、C1-12烷基酰氧基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基；其中所述C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12烷基酰氨基、C1-12烷基酰氧基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、羟基、巯基、卤素、氨基、硝基、氧代、硫代、COOH、SO3H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基；
p为0至4的整数；
L选自*-(CH2)n-#、*-(CH2)n-NH-(CH2)n-#、*-(CH2)n-NRN-(CH2)n-#、*-(CH2)n-CH(OH)-(CH2)n-#、*-(CH2)n-NH-C(O)-(CH2)n-#、*-(CH2)n-C(O)-NH-(CH2)n-#、*-(CH2)n-O-(CH2)n-#、*-(CH2)n-O-C(O)-(CH2)n-#、*-(CH2)n-C(O)-O-(CH2)n-#、*-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-#、*-(CH2)n-C(O)-C(O)-(CH2)n-#、*-(CH2)n-S(O)-(CH2)n-#、*-(CH2)n-S(O)2-(CH2)n-#、*-(CH2)n-C3-8亚环烷基-(CH2)m-#、*-(CH2)n-S-S-(CH2)m-#、*-(CHRL)(CH2)n-S-S-(CH2)m(CHRL)-#、*-(CH2)n-(CHRL)-S-S-(CHRL)-(CH2)m-#、亚苯基、亚联苯基、亚三苯基、*-苯基-(CH2)n-#、*-(CH2)n-苯基-#、*-苯基-(CH2)n-苯基-#、*-苯基-(CH2)n-S(O)2-#和*-(CH2)n-S(O)2-苯基-#；
其中*表示与苯并异硒唑部分的N原子的连接位点，#表示与Q部分的连接位点；
n为0至12的整数，m为0至12的整数，RN表示C1-12的烷基，RL表示卤素、羟基、氨基、羧基或巯基；
Q选自H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12烷基酰氨基、C1-12烷基酰氧基、C2-12烯基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基；其中所述C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基酰氨基、C1-12烷基酰氧基、3-14元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、羟基、巯基、卤素、氨基、硝基、氧代、硫代、COOH、SO3H、C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基。
根据本发明的实施方案，在式(I)的化合物中，R选自氢、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、氨基、COOH、SO3H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基酰氧基、C2-6烯基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基酰氧基、C2-6烯基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、羟基、巯基、卤素、氨基、硝基、氧代、硫代、COOH、SO3H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
p为0至4的整数；
L选自*-(CH2)n-#、*-(CH2)n-NH-(CH2)n-#、*-(CH2)n-NRN-(CH2)n-#、*-(CH2)n-CH(OH)-(CH2)n-#、*-(CH2)n-NH-C(O)-(CH2)n-#、*-(CH2)n-C(O)-NH-(CH2)n-#、*-(CH2)n-O-(CH2)n-#、*-(CH2)n-O-C(O)-(CH2)n-#、*-(CH2)n-C(O)-O-(CH2)n-#、*-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-#、*-(CH2)n-C(O)-C(O)-(CH2)n-#、*-(CH2)n-S(O)-(CH2)n-#、*-(CH2)n-S(O)2-(CH2)n-#、*-(CH2)n-C3-8亚环烷基-(CH2)m-#、*-(CH2)n-S-S-(CH2)m-#、*-(CHRL)(CH2)n-S-S-(CH2)m(CHRL)-#、*-(CH2)n-(CHRL)-S-S-(CHRL)-(CH2)m-#、亚苯基、亚联苯基、亚三苯基、*-苯基-(CH2)n-#、*-(CH2)n-苯基-#和*-苯基-(CH2)n-苯基-#、*-苯基-(CH2)n-S(O)2-#和*-(CH2)n-S(O)2-苯基-#；其中*表示与苯并异硒唑部分的N原子的连接位点，#表示与Q部分的连接位点；n为0至12的整数，m为0至12的整数，RN表示C1-6的烷基，，RL表示卤素、羟基、氨基、羧基或巯基；
Q选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基酰氧基、C2-6烯基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基；其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基酰氧基、C2-6烯基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、羟基、巯基、卤素、氨基、硝基、氧代、硫代、COOH、SO3H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基。
根据本发明的实施方案，在式(I)的化合物中，L选自*-(CH2)2-#、*-(CH2)3-#、*-(CH2)4-#、*-(CH2)5-#、*-(CH2)6-#、*-(CH2)7-#、*-(CH2)8-#、*-(CH2)9-#、*-(CH2)10-#、*-(CH2)11-#、*-(CH2)12-#、亚环戊基、亚环己基、亚苯基、亚联苯基、亚三苯基、*-苯基-(CH2)n-#、*-(CH2)n-苯基-#、*-苯基-(CH2)n-苯基-#*、*-苯基-S(O)2-#、*-(CH2)n-S(O)2-苯基-#、*-(CH2)n-NH-(CH2)n-#、*-(CH2)n-NRN-(CH2)n-#、*-(CH2)n-CH(OH)-(CH2)n-#、*-(CH2)n-NH-C(O)-(CH2)n-#、*-(CH2)n-C(O)-NH-(CH2)n-#、*-(CH2)n-O-(CH2)n-#、*-(CH2)n-O-C(O)-(CH2)n-#、*-(CH2)n-C(O)-O-(CH2)n-#、*-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-#、*-(CH2)n-C(O)-C(O)-(CH2)n-#、*-(CH2)n-S(O)-(CH2)n-#、*-(CH2)n-S(O)2-(CH2)n-#、*-(CH2)n-亚环丙基-(CH2)m-#、*-(CH2)n-亚环丁基-(CH2)m-#、*-(CH2)n-亚环戊基-(CH2)m-#、*-(CH2)n-亚环己基-(CH2)m-#、*-(CH2)n-S-S-(CH2)m-#、*-(CHRL)(CH2)n-S-S-(CH2)m(CHRL)-#、*-(CH2)n-(CHRL)-S-S-(CHRL)-(CH2)m-#；其中*表示与苯并异硒唑部分的N原子的连接位点，#表示与Q部分的连接位点；n为0、1、2、3、4、5或6，m为0、1、2、3、4、5或6，RN表示C1-6的烷基，RL表示卤素、羟基、氨基、羧基或巯基。
根据本发明的实施方案，在式(I)的化合物中，Q选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基酰氧基、C2-6烯基、苯并异硒唑基、糖残基、氨基酸残基、Re-NH-Rf、 其中表示与L的连接基，
R5和R6彼此独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、COORb和SO3Rb；
Rb选自氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
Rc和Rd彼此独立地选自氢、C1-6烷基和苯基；或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成含氮杂环或含氮杂芳环；
Re和Rf彼此独立地选自C1-6烷基和C3-7环烷基；
所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基酰氧基、C2-6烯基、C3-7环烷基、苯并异硒唑基、糖残基和氨基酸残基可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、羟基、巯基、卤素、氨基、硝基、氧代、硫代、C1-6烷基、C3-7环烷基和C1-6烷氧基。
根据本发明的实施方案，上述糖残基可为D-吡喃葡萄糖基，例如1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-去氧-D-吡喃葡萄糖基。
根据本发明的实施方案，上述氨基酸残基被巯基取代，且进一步通过该巯基连接于L部分。
根据本发明的实施方案，在式(I)的化合物中，R选自氢、羟基、卤素、COOH、SO3H、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
根据本发明的实施方案，在式(I)的化合物中，R选自氢、羟基、氟、氯、溴、碘、COOH、SO3H、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和异戊氧基。
根据本发明的实施方案，所述式(I)的苯并异硒唑衍生物为下式(I-1)的化合物：
其中，R、L和p各自独立地分别具有上文在式(I)的化合物中所给出的定义。
根据本发明，式(I-1)的苯并异硒唑衍生物选自下表1中的化合物：
表1
在本发明的实施方案中，所述式(I)的苯并异硒唑衍生物为下式(I-2a)、式(I-2b)或式(I-2c)的化合物：
在上述式(I-2a)、式(I-2b)和式(I-2c)的化合物中，R、L和p分别具有上文在式(I)的化合物中所给出的定义。
根据本发明，式(I-2a)、式(I-2b)或式(I-2c)的苯并异硒唑衍生物选自下表2中的化合物：
表2
在本发明的实施方案中，所述式(I)的苯并异硒唑衍生物为下式(I-3)的化合物：
其中，R和p分别具有上文在式(I)的化合物中所给出的定义；
r为0至12的整数，优选为2-4的整数。
根据本发明，式(I-3)的苯并异硒唑衍生物选自下表3中的化合物：
表3
在本发明的实施方案中，所述式(I)的苯并异硒唑衍生物为下式(I-4)的化合物：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地位H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；t为1至4的整数，优选2或3。
根据本发明，式(I-4)的苯并异硒唑衍生物选自下表4中的化合物：
表4
在本发明的实施方案中，所述式(I)的苯并异硒唑衍生物为下式(I-5a)或式(I-5b)的化合物：
在式(I-5a)中，R1选自氢、卤素、腈基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、COOH、-CORb、CONHRb、CONRcRd、SO3R、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基，所述基团可以任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、腈基、芳基、杂芳基取代，优选被-H、-CH3、卤素、-OAc、-OH取代，更优选被-H、-CH3、-Cl、-F、-OAc、-OH取代；
R2选自C1-12亚烷基、亚苯基、亚联苯基、亚三苯基、亚环己烷、环戊烷、-RaSSRa-、-(RaO)uRa-、-(CH2)(RaO)3Ra-、-RaN(CH3)2Ra-或-RaNHRa-；
Ra是C1-6亚烷基；Rb为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基；Rc、Rd独立选自H、C1-6烷基或苯基，或Rc、Rd与连接的N形成含氮杂环或含氮杂芳环；
R3选自-H、苯基羰基、C1-6烷基氧基羰基；
u为0至4的整数；
或者
在式(I-5b)中，R1’选自氢、卤素、腈基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、COOH、-CORb、CONHRb、CONRcRd、SO3R、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基，所述基团可以任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、腈基、芳基、杂芳基取代，优选被-H、-CH3、卤素、-OAc、-OH取代，更优选被-H、-CH3、-Cl、-F、-OAc、-OH取代；
R2’选自C1-12亚烷基、亚苯基、亚联苯基、亚三苯基、亚环己烷、环戊烷、-RaSSRa-、-(RaO)uRa-、-(CH2)(RaO)3Ra-、-RaN(CH3)2Ra-或-RaNHRa-；
Ra是C1-6亚烷基；Rb为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基；Rc、Rd独立选自H、C1-6烷基或苯基，或Rc、Rd与连接的N形成含氮杂环或含氮杂芳环；
R3’选自-H、苯基羰基、C1-6烷基氧基羰基；
u为0至4的整数。
根据本发明，式(I-5a)或式(I-5b)的苯并异硒唑衍生物选自下表5中的化合物：
表5
在本发明的实施方案中，所述式(I)的苯并异硒唑衍生物为下式(I-6)的化合物：
其中，R和p分别具有上文在式(I)的化合物中所给出的定义；
R’选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基-OH、Re-NH-Rf、 和糖残基；
R5和R6彼此独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷基)、COORb和SO3Rb；
Rb选自氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
Rc和Rd彼此独立地选自氢、C1-6烷基和苯基；或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成含氮杂环或含氮杂芳环；
Re和Rf彼此独立地选自C1-6烷基和C3-7环烷基。
根据本发明的实施方案，所述糖残基可为D-吡喃葡萄糖基，例如1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-去氧-D-吡喃葡萄糖基。
根据本发明，式(I-6)的苯并异硒唑衍生物选自下表6中的化合物：
表6
本发明还提供下式(II)的苯并异硒唑衍生物用于制备抗冠状病毒的药物的用途：
其中，R、p和L分别具有上文在式(I)的化合物中所给出的定义
R1、R2彼此独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或其中S原子以单键连接于Se原子。
根据本发明的实施方案，R1和R2均为其中S原子以单键连接于Se原子。
根据本发明，式(II)的苯并异硒唑衍生物选自下表7中的化合物：
表7
本发明还提供下式(III)的苯并异硒唑衍生物用于制备抗冠状病毒的药物的用途：
其中，R、p和L分别具有上文在式(I)的化合物中所给出的定义；
R2选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或其中S原子以单键连接于Se原子。
根据本发明，式(III)的苯并异硒唑衍生物为下表8中的化合物：
表8
根据本发明，所述冠状病毒包括HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV和2019-nCoV，尤其是2019-nCoV。
本发明还提供上述式(I)所示的苯并异硒唑衍生物用于制备治疗由冠状病毒引起的疾病的药物的用途。
根据本发明，所述冠状病毒包括HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV和2019-nCoV，尤其是2019-nCoV。
根据本发明，所述由冠状病毒引起的疾病包括呼吸道疾病，例如上呼吸道疾病和/或下呼吸道疾病，如上、下呼吸道急性、慢性感染。
根据本发明，所述由冠状病毒引起的疾病包括重症急性呼吸综合征、中东呼吸综合征和新型冠状病毒肺炎COVID-19。
此外，本发明还提供一种治疗哺乳动物的冠状病毒感染的方法，其包括给予有需要的哺乳动物治疗有效量的上述式(I)所示的苯并异硒唑衍生物。
有益效果
本发明的苯并异硒唑衍生物能够有效抑制2019-nCoV3CLpro蛋白水解酶的活性，进而抑制2019-nCoVRNA聚合酶的活化，抑制病毒的复制，最终消灭病毒。因此，可有效对抗冠状病毒以及由冠状病毒引起的疾病。
术语定义与说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
术语“烷基”应理解为表示具有指定碳原子数的直链或支链饱和一价烃基。例如，“C1-12烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
术语“烷氧基”应理解为-O-烷基，其中烷基具有上述定义。
术语“烷硫基”应理解为-S-烷基，其中烷基具有上述定义。
术语“环烷基”应理解为具有指定碳原子数的饱和的一价单环或双环烃环。术语“C3-12环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子。所述C3-12环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
术语“亚烷基”表示具有指定碳原子数的二价烷基基团，例如C1-12亚烷基表示二价C1-12烷基基团。
术语“烯基”应理解为表示具有指定碳原子数且一个或多个烯键的直连或支链的一价烃基，例如，C2-12烯基，优选C2-6烯基，例如“C2-6烯基”指具有2、3、4、5或6个碳原子(即，C2-6烯基)，具有2或3个碳原子(即，C2-3烯基)。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“杂环基”指包含指定环原子数，例如3-14个环原子的饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，优选“3-10元杂环基”、。术语“3-10元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。
术语“芳基”应理解为具有指定碳原子数，例如6～20个碳原子，优选6～14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C6-14芳基”。术语“C6-10芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。当所述C6-14芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“杂芳基”应理解为具有指定环原子数，例如3～20个环原子，且包含1-5个独立选自N、O、S、Se和Te等的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子——特别是5或6或9或10个碳原子——且其包含1-5个——优选1-3个——独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环基团，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并异硒唑基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
术语“氧代”是指取代基中的碳原子、氮原子或硫原子被氧化后形成的氧基取代(＝O)。
术语“硫代”是指羰基中的氧原子被硫原子取代形成的基团C＝S。
本发明的苯并异硒唑衍生物的药学上可接受的盐包括：所述化合物与无机酸或有机酸形成的酸加成盐；所述无机酸选自盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸中的至少一种；所述有机酸选自甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸中的至少一种；
或者，本发明的苯并异硒唑衍生物的药学上可接受的盐为其碱金属盐、碱土金属盐、铵盐，或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质中的至少一种形成的盐：钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、吗啉、哌啶、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基胺、二异丙基乙二胺、吡啶、二甲胺、二乙胺、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。
本发明的化合物可以溶剂合物(如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析来分离相应的稳定异构体。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的用途做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
本发明的苯并异硒唑衍生物可通过现有技术中已知的方法或者参考文献中的方法来制备。例如可参考以下文献中的制备方法：CN106977472A中记载的制备方法，特别是实施例1-34描述的制备方法；CN106146371A中记载的制备方法，特别是实施例1-5中描述的制备方法；CN104119329A中记载的制备方法，特别是实施例1-68中描述的制备方法；CN102898402A中记载的制备方法，特别是实施例1-96中描述的制备方法；CN102234254A中记载的制备方法，特别是实施例1-13中描述的制备方法；CN101921303A中记载的制备方法，特别是实施例1-6中描述的制备方法；CN101786976A中记载的制备方法，特别是实施例1中描述的制备方法；CN100497324C中记载的制备方法，特别是实施例1-9中描述的制备方法；CN1990475A中记载的制备方法，特别是实施例1-17中描述的制备方法；CN1704409A中记载的制备方法，特别是实施例1-9中描述的制备方法；CN1280279C中记载的制备方法，特别是实施例1-12中描述的制备方法；CN1242999C中记载的制备方法，特别是实施例1-4中描述的制备方法；CN202010287745.6中记载的制备方法，特别是实施例1-8的制备方法。通过引用的方式将所述文献全文引入本申请中。
2019-nCoV是一种RNA病毒，其增殖依赖于RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的对母系RNA的再生，而2019-nCoV3CLpro蛋白是2019-nCoV关键蛋白RdRp成为活性形式的关键蛋白，2019-nCoV3CLpro蛋白通过水解病毒pp1a和pp1ab蛋白，使其形成成熟产物nsp1-16，进而组装成具有活性的RdRp，目前2019-nCoV3CLpro已被认为是治疗冠状病毒的药物靶标之一。基于2019-nCoV3CLpro蛋白是一种蛋白水解酶的基本特点，建立了荧光法检测2019-nCoV3CLpro蛋白活性的筛选体系。2019-nCoV3CLpro蛋白可特异性剪切P1位为Gln(Q)的底物，其活性检测可采用荧光多肽为底物，通过检测荧光信号的生成来反映其蛋白水解酶的活性。
表9：
从以上结果中可以看出，本发明的苯并异硒唑衍生物可有效地抑制2019-nCoV3CLpro蛋白酶的活性，进而抑制依赖于RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的活性，从而抑制病毒复制。因此，可有效对抗冠状病毒以及由冠状病毒引起的疾病。
以上对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：奥硝唑制剂及其制备方法和用途