具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

下面对本发明实施例的一种肌醇脂肪酸酯的制备方法进行具体说明。

一种肌醇脂肪酸酯的制备方法，其包括：

将肌醇和脂肪酰氯混合，在0.09 MPa以上的真空度下，加热至150~180℃反应。

肌醇常温下为固体，熔点高达224~227℃，易溶于水，但在有机溶剂中溶解性较差。与之不同的是，脂肪酰氯在室温下大多为液体，由于其长脂肪链，导致亲水性差，因而其在水溶溶解较差，但是易溶于多种有机溶剂。由于二者较大的性质差异，现有的常规溶剂组合难以做到将二者同时溶解，少数的可以实现同时溶解的溶剂体系（DMF，DMSO）又存在着分离困难的问题，因此，现有技术中二者的反应过程通常只能是非均相反应。

非均相反应中，两种原料分子的接触有限，如若不采用相转移催化剂，这一反应进程将会非常缓慢，只能得到很少的产物，甚至无法得到产物。如果要采用相转移催化剂的话，又要面临生产成本提高，产物分离纯化困难的问题。因此，现有技术中，缺乏一种简单高效制备肌醇脂肪酸酯的方法。

鉴于此，发明人在经过大量尝试之后，发现在无溶剂参与环境下将肌醇和脂肪酰氯直接混合，并且通过在150~180℃的高温、搅拌等条件下反应增加分子运动，可以显著提高肌醇分子和脂肪酰氯分子的接触机会，从而提高反应的转化率。但是，采用这种操作方式进行反应，又带来新的问题，即在这种高温高浓度的反应条件下，肌醇分子中的羟基会有少量的氧化，生成羰基，甚至是断键形成开链的羧酸，而被氧化后的肌醇又有可能与未被氧化的肌醇发生反应，虽然这种氧化副反应并不严重，对于小规模的实验室制备来说，几乎可以忽略。但是，一旦放大到工业规模的克级反应时，其副产物的影响就变的十分明显。一方面，副反应造成原料的损耗，导致产率降低。另一发明，副产物与产物混杂在一起，造成分离纯化困难，影响产物纯度。为了解决这种问题，发明人经过大量尝试之后，发现通过降低反应压强可以达到所需的效果。当反应的真空度达到0.09MPa以上，副反应得以较好的抑制，且随着真空度的提高，抑制效果也相应提高。因此，0.09 MPa以上的真空度是较佳的反应条件。

进一步地，脂肪酰氯是由碳链长度为8~18的脂肪酸酰化得到的。例如，将脂肪酸与三氯化磷反应进行酰化。可选的，脂肪酸包括月桂酸、油酸和亚油酸中的任一种。拥有长脂肪链的脂肪酸都表现出较强的疏水性，从而在和肌醇反应时出现非均相反应的情况。

可选地，肌醇和脂肪酰氯的摩尔比为1：3~15。优选地，肌醇和脂肪酰氯的摩尔比为1：6~9。发明人在经过大量尝试后发现，肌醇和脂肪酰氯之间的反应并不会因为脂肪酰氯的增加，而出现多羟基被酰化的情况。可能是由于位阻的原因，无论怎样增加脂肪酰氯的用量，得到的都是单酯的产物。在这样的情况下，发明人就可以通过增加脂肪酰氯的用量，来促进反应的进行，一方面提高反应效率，确保肌醇完全反应。另一方面，减少反应后粗品中的原料种类，降低后处理难度。

可选地，肌醇和脂肪酰氯反应的时间为10~60 min，优选为40~60 min。在上述时间范围内，基本可以保障肌醇完全转化。实际操作中，用TLC监测，当肌醇反应完全时即可结束反应。

进一步地，本发明实施例所提供的一种肌醇脂肪酸酯的制备方法，还包括：

在反应结束后，向反应液中加入有机溶剂和水进行双向萃取；萃取后分离有机相，将有机相脱溶后得到粗产品；将粗产品采用柱层析，得到肌醇脂肪酸酯。其中，有机溶剂包括氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚中的至少一种。水和有机溶剂的体积比为1：1~3。在上述萃取条件下，可以有效地去除杂质，并且使肌醇脂肪酸酯充分进入到有机相中，提高产品的产率。可选地，柱层析采用100~200目硅胶柱，洗脱机采用正己烷和乙醚的混合体系，其中乙醚的体积分数为2%~10%。

进一步地，本发明实施例所提供的一种肌醇脂肪酸酯的制备方法，还包括：

先将反应液进行减压蒸馏，回收多余的脂肪酸之后，再向反应液中加入有机溶剂和水进行双向萃取。

在采用过量脂肪酸酰氯进行反应的情况，可以先通过减压蒸馏将多余的脂肪酸酰氯回收，一方面可以减少原料的浪费，另一方面可以减少后续柱层析环节的分离难度。

进一步地，在萃取过程中，将混合液的pH调节至8~10，再分离有机相。将混合液调至碱性，可以使过量的脂肪酸酰氯转化为脂肪酸盐，从而进入到水相中和肌醇脂肪酸酯初步分离，从而减少后续柱层析的分离难度。值得一提的是，在脂肪酸酰氯过量较多的情况下，若直接采用调节pH的方式，将会出现严重乳化，反而会降低分液的效率和效果。只有在减压蒸馏除去大部分的脂肪酸酰氯之后，才能够采用调节pH的方式除去余下的脂肪酸酰氯。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。由于产品和其氧化产物之间的极性差别较小，产品混杂氧化产物后难以用柱层析分离，因此实施例和对比例中的产率，实际上是产品和氧化产物混合的产率，通过产率乘以纯度后，可以得到产品的实际含量。此外，实施例和对比例中的产品纯度均是随机选取部分产品采用HPLC进行二次分离（由于产品量大，不适合整体采用HPLC），通过分离后产品质量与分离前产品质量之比，来确定纯度。

实施例1

本实施例提供了一种肌醇脂肪酸酯的制备方法，其包括以下步骤：

S1. 将肌醇（0.36 g，2 mmol）和油酰氯（1.81 g，6 mmol）混合，在0.09 MPa的真空度下，加热至150℃反应20 min。

S2. 在反应结束后，向反应液中加入5ml水和10ml氯仿进行双向萃取；萃取后分离有机相，将有机相脱溶后得到粗产品。

S3. 将粗产品采用100~200目的硅胶柱进行柱层析，选用95:5的正己烷-乙醚作为洗脱液，得到肌醇油酸酯（0.765g，产率86.0%，纯度94.1%）。

肌醇油酸酯的产品表征如下：

HPLC-MS表征：m/z 444.4（[M-H]^-，肌醇月桂酸酯理论计算质量为444.6）。

实施例2

本实施例提供了一种肌醇脂肪酸酯的制备方法，其包括以下步骤：

S1. 将肌醇（3.6 g，20 mmol）和油酰氯（18.1 g，60 mmol）混合，在0.095 MPa的真空度下，加热至150℃反应60 min。

S2. 在反应结束后，向反应液中加入50ml水和100ml氯仿进行双向萃取；萃取后分离有机相，将有机相脱溶后得到粗产品。

S3. 将粗产品采用100~200目的硅胶柱进行柱层析，选用95：5的正己烷-乙醚作为洗脱液，得到肌醇油酸酯（7.21 g，产率81.1%，纯度93.8%）。

实施例3

本实施例提供了一种肌醇脂肪酸酯的制备方法，其包括以下步骤：

S1. 将肌醇（1.8 g，10 mmol）和亚油酰氯（29.9 g，100 mmol）混合，在0.095 MPa的真空度下，加热至180℃反应30 min。

S2. 在反应结束后，向反应液中加入100ml水和300ml二氯甲烷进行双向萃取；萃取后分离有机相，将有机相脱溶后得到粗产品。

S3. 将粗产品采用100~200目的硅胶柱进行柱层析，选用90：10的正己烷-乙醚作为洗脱液，得到肌醇亚油酸酯（3.94 g，产率89.0%，纯度92.6%）。

肌醇亚油酸酯的产品表征如下：

HPLC-MS表征：m/z 442.4（[M-H]^-，肌醇月桂酸酯理论计算质量为442.6）。

实施例4

本实施例提供了一种肌醇脂肪酸酯的制备方法，其包括以下步骤：

S1. 将肌醇（1.8 g，10 mmol）和月桂酰氯（10.9 g，50 mmol）混合，在0.098 MPa的真空度下，加热至150℃反应20 min。

S2. 在反应结束后，向反应液中加入100ml水和100ml乙酸乙酯进行双向萃取；萃取后分离有机相，将有机相脱溶后得到粗产品。

S3. 将粗产品采用100~200目的硅胶柱进行柱层析，选用95：5的正己烷-乙醚作为洗脱液，得到肌醇月桂酸酯（3.04 g，产率83.9%，纯度93.3%）。

肌醇月桂酸酯产品表征如下：

红外图谱表征：IR(KBr)v_max（cm^-1）：2917，2859，1758，1234和1030，1158和1119 ，720~660；

HPLC-MS表征：m/z 363.2（[M-H]^-，肌醇月桂酸酯理论计算质量为363.4）。

对比例1

本对比例提供了一种肌醇脂肪酸酯的制备方法，其与实施例1的操作方法基本相同，区别在于，其在常压下进行反应。该反应得到肌醇油酸酯（0.772g，产率86.8%，纯度89.3%）。

对比例2

本对比例提供了一种肌醇脂肪酸酯的制备方法，其与实施例2的操作方法基本相同，区别在于，其在常压下进行反应。该反应得到肌醇油酸酯（7.03g，产率79.1%，纯度为84.6%）。

对比例3

本对比例提供了一种肌醇脂肪酸酯的制备方法，其与实施例3的操作方法基本相同，区别在于，其在常压下进行反应。该反应得到肌醇亚油酸酯（3.78g，产率85.4%，纯度为82.5%）。

对比例4

本对比例提供了一种肌醇脂肪酸酯的制备方法，其与实施例4的操作方法基本相同，区别在于，其在常压下进行反应。该反应得到肌醇月桂酸酯（2.84g，产率78.3%，纯度为79.4%）。

通过实施例1~4和对比例1~4的对比可以发现，当采用常压反应之后，肌醇脂肪酸酯的制备过程中，肌醇会出现不同程度的氧化现象，在少量反应的情况下，这种氧化表现的并不明显（实施例1 vs 对比例1），但是对于大剂量反应下，氧化十分显著。氧化产物会存在多种形式，导致产物的纯度降低，同时造成分离纯化困难。这种多产物混杂的情况，在少量生产时尚且可以通过HPLC进行分离，但这种分离方式显然并不适合大批量工业化生产。相反，通过本发明实施例在减压条件下反应的方式，可以有效的抑制脂肪酰氯的氧化，得到高纯度的肌醇脂肪酸酯产品，更加适合大规模的工业化应用。

对比例5~9。

对比例5~9分别提供了一种肌醇脂肪酸酯的制备方法，其与实施例4的操作方法基本相同，反应条件和结果如下表所示，反应结果通过采样进行HNMR检测得到。

由上表可以看出，对比例1按照原料比1:1进行反应，反应的效率非常低，反应1h后，转化率仅仅达到37%。对比例2中，在室温下进行反应，反应1h后，通过HNMR检测未能见到产物。对比例7~9分别对溶剂进行了筛选，发现在氯仿中可以得到少量产物，但转化率不超过3%，而在丙酮或乙酸乙酯中反应均未能见到产物，一方面溶剂的沸点限制了反应温度，另一方面溶剂的稀释等于是降低了原料浓度，均不利于反应的进行。

综上所述，本发明实施例提供了一种肌醇脂肪酸酯的制备方法，其将肌醇和脂肪酰氯混合，在0.09 MPa以上真空度的环境下，加热至150~180℃反应。该方法操作简单方便，不用催化剂参与，既能够提高反应的效率，又能够有效地避免副反应，尤其适合工业化的大规模生产。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。