由l-焦谷氨酸制备don前药的方法
阅读说明：本技术 由l-焦谷氨酸制备don前药的方法 (Method for preparing DON prodrug from L-pyroglutamic acid ) 是由 J·P·劳森 R·C·瓦尔德 Y·邵 J·楚 J·翁 P·马捷尔 于 2020-02-11 设计创作，主要内容包括：本发明提供了制备式I的化合物的方法,其中R～(1)为C-(1)-C-(4)烷基；R～(2)为C-(1)-C-(4)烷基；且R～(3)选自C-(1)-C-(6)烷基、(芳基)烷基和(杂芳基)烷基,其具有>95％的化学纯度和>95％的对映异构体过量。(The present invention provides a process for the preparation of compounds of formula I, wherein R 1 Is C 1 ‑C 4 An alkyl group; r 2 Is C 1 ‑C 4 An alkyl group; and R is 3 Is selected from C 1 ‑C 6 Alkyl, (aryl) alkyl and (heteroaryl) alkyl having>Chemical purity of 95% and>95% enantiomeric excess.)
背景技术
6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(DON)为一种谷氨酰胺拮抗剂，其在临床前期模型中表现出富有希望的治疗各种疾病、例如癌症的活性。参见，例如，Ahluwalia等人,PharmacThe.46:243-371(1990)。但DON的临床研发受到其在人体中的剂量限制性毒性阻碍，尤其是在肠上皮中。参见，例如，Rosenfeld和Roberts,Cancer Research 41:1324-1328(1981)，以及Lynch等人,Am J Clin Oncol(CCT)5:541-543(1982)。作为前药施用DON可以有助于减轻这种毒性。
WO 2017/023774公开了(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰氨基)-6-重氮基-5-氧代己酸异丙酯和其他的DON前药，以及制备这些前药的方法。DON前药可以用于治疗癌症、认知缺陷、代谢重编程障碍(metabolic reprogramming disorder)和其他疾病。参见WO 2017/023793、WO 2017/023791和WO 2017/023787。
对于制备DON前药的改进的方法存在需求。(S)-2-氨基-6-重氮基-5-氧代己酸异丙酯和(S)-2-氨基-6-重氮基-5-氧代己酸乙酯为可用于该方法的推定合成中间体。但这些化合物在温和的条件下环化分别生成(S)-5-(重氮基甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸异丙酯和(S)-5-(重氮基甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯。参见WO 2017/023774。(S)-2-氨基-6-重氮基-5-氧代己酸异丙酯和(S)-2-氨基-6-重氮基-5-氧代己酸乙酯的化学不稳定性限制了它们作为合成中间体的有用性，尤其是在大规模合成中，这些合成可能需要与其通过其他机制环化和/或分解的倾向性不相容的反应条件。
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