3-苯基吲哚衍生物制备抗真菌药物的应用
阅读说明：本技术 3-苯基吲哚衍生物制备抗真菌药物的应用 (Application of 3-phenylindole derivative in preparation of antifungal drugs ) 是由 倪广惠 赵胤 王睿睿 殷珊 孙爱梅 吴艳丹 张祎 刘瑞娜 于 2021-08-13 设计创作，主要内容包括：本发明公开了3-苯基吲哚衍生物制备抗真菌药物的应用。通过实验证明,3-苯基吲哚衍生物单独使用和联合抗真菌药物具有显著抑制耐药白色念珠菌的作用。本发明提供的应用具有很好的药用价值与应用前景。(The invention discloses application of 3-phenylindole derivatives in preparation of antifungal drugs. Experiments prove that the 3-phenylindole derivative has the function of obviously inhibiting drug-resistant candida albicans when being used alone or combined with antifungal drugs. The application provided by the invention has good medicinal value and application prospect.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及3-苯基吲哚衍生物制备抗真菌药物的应用。
背景技术
侵袭性真菌病指各种致病性念珠菌侵入组织、器官和血液而引起的全身性感染疾病，最常见的病原菌有白色念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌和近缘念珠菌。大多数危及生命的真菌感染发生在免疫功能低下的创伤、免疫抑制剂大量使用、中性粒细胞减少、医疗设备植入和器官移植的患者中，死亡率约为40%。随着氟康唑等抗菌药物的介入治疗使得临床分离株产生耐药基因，并与其他唑类药物形成交叉耐药。使得侵袭性真菌病的治疗陷入困境。发明人在筛选药物中，意外发现其3-苯基吲哚衍生物对耐药白色念珠菌有很好的协同抗菌作用，这是首次发现。
发明内容
本发明的目的在于提供3-苯基吲哚衍生物制备抗真菌药物的应用， 3-苯基吲哚衍生物的结构式为；其中R=H, OCH3。
真菌为白色念珠菌、马尔尼菲篮状菌、隐球菌和糠皮马拉色菌。
真菌是白色念珠菌耐药株、马尔尼菲篮状菌耐药株、隐球菌耐药株、糠皮马拉色菌耐药株。
本发明优点：
本发明的优点和积极效果在于，为治疗耐药性深部真菌感染的候选药物提供了充足的化学和药理学依据。
具体实施方式
下面对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明所作的任何变换，均属于本发明的保护范围。
3-苯基吲哚衍生物制备抗真菌药物的应用， 3-苯基吲哚衍生物的结构式为；其中R=H, OCH3。
真菌为白色念珠菌、马尔尼菲篮状菌、隐球菌和糠皮马拉色菌。
真菌是白色念珠菌耐药株、马尔尼菲篮状菌耐药株、隐球菌耐药株、糠皮马拉色菌耐药株。
实施例1
吲哚衍生物抗真菌活性测试：
材料和方法
一、药物和样品
吲哚衍生物的制备方法：
3-苯基-5-甲氧基吲哚的合成
在干燥的圆底瓶中加入5-甲氧基吲哚（3.0 mmol, 442.0 mg）和叔丁醇钾 (6.0mmol, 694.0 mg)，固体混合物经过三次真空/氮气吹扫，然后注入6.5 mL脱气的二甲基亚砜（冷冻-泵-解冻），搅拌5 min后使固体溶解，然后滴加碘苯 (1.5 mmol, 171 uL），80 ℃氮气气氛下搅拌。反应40 h后，加入6 mL去离子水淬灭，60 mL乙酸乙酯萃取，然后依次用半饱和氯化钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得到3-苯基-5-甲氧基吲哚162.2 mg（产率24%）。
3-苯基吲哚的合成
在干燥的圆底瓶中加入吲哚（1.0 mmol, 120.0 mg）和叔丁醇钾(2.0 mmol,231.4 mg)，固体混合物经过三次真空/氮气吹扫，然后注入1.5 mL脱气的二甲基亚砜（冷冻-泵-解冻），搅拌5 min后使固体溶解，然后滴加碘苯(0.5 mmol, 51 uL），80 ℃氮气气氛下搅拌。反应42 h后，TLC检测反应完全。加入2 mL去离子水淬灭，20 mL乙酸乙酯萃取，然后依次用半饱和氯化钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得到3-苯基吲哚47 mg（产率24.3%）。
将样品3-苯基吲哚衍生物溶解为100mg/ml，放置在4℃的冰箱里。氟康唑碾碎，用DMSO溶解，超声10min，离心取上清液，储存浓度为50mg/ml，放置在4℃的冰箱里。
二、试剂和溶液
（1）试剂
氟康唑、DMSO。
（2）培养基
沙氏液体培养基。
三、实验方法
取96孔培养板，阳性药物氟康唑稀释成初浓度为200ug/ml，样品直接用储存液，联合用药时，在样品储存液中直接加入200ug/ml的氟康唑，然后进行5倍倍比稀释，4个浓度梯度，每个浓度梯度3个重复孔。各孔加入真菌菌悬液，白色念珠菌标准株的浓度为1×105CFU/mL，白色念珠菌耐药株的浓度为1×105 CFU/mL，37℃培养24h。酶标仪测定630nm下的OD值。实验同时设置培养基空白对照、菌液对照以及氟康唑阳性药物对照。
四、计算公式
真菌活性抑制率（%）=（1–样品OD值/实验对照孔OD值）×100%
联合指数（FICI）：FICI=MICA/A+MICB/B（式中A和B分别为两药单用时的MIC值，MICA和MICB分别为两药联合时的MIC值。当MIC值高于检测最高限时以做高限浓度的两倍值用以计算FICI。本实验中MIC50值的计算以氟康唑的最小真菌生长50%时的抑制百分数来计算。当FICI≤0.5时，两药的作用方式为协同；当0.5＜FICI≤4时，两药的作用方式为无关；当FICI＞4时，两药的作用方式为拮抗。
实验结果见下表。
实验结果显示，吲哚衍生物对耐药菌有抗菌作用；与抗真菌药物氟康唑联合使用对白色念珠菌耐药菌具有抑制作用，并有强协同作用。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：苯并异硒唑衍生物用于制备抗冠状病毒药物的用途