一种苯基丙二酸二乙酯的提纯方法
阅读说明：本技术 一种苯基丙二酸二乙酯的提纯方法 (Method for purifying diethyl phenylmalonate ) 是由 张朋 牛磊磊 杨文兵 郭云山 于 2021-08-27 设计创作，主要内容包括：本申请公开了一种苯基丙二酸二乙酯的提纯方法,包括以下步骤：(S1)将苯基丙二酸二乙酯粗品溶液通入到熔融结晶器中,进行初次结晶；(S2)将初次结晶后的苯基丙二酸二乙酯粗品溶液再次通入到熔融结晶器中,进行再次结晶；重复结晶4～10次；(S3)将熔融结晶器升温至-9～-2℃,析出部分杂质；(S4)将熔融结晶器升温至25～35℃,得到苯基丙二酸二乙酯纯品。该提纯方法能耗低,产品纯度更高,适用于大规模生产苯基丙二酸二乙酯。(The application discloses a method for purifying diethyl phenylmalonate, which comprises the following steps: (S1) introducing the crude diethyl phenylmalonate solution into a melt crystallizer for primary crystallization; (S2) introducing the crude diethyl phenylmalonate solution after primary crystallization into the melt crystallizer again for recrystallization; repeating the crystallization for 4-10 times; (S3) heating the melt crystallizer to-9-2 ℃, and separating out partial impurities; (S4) heating the melt crystallizer to 25-35 ℃ to obtain a pure product of the diethyl phenylmalonate. The purification method has low energy consumption and higher product purity, and is suitable for large-scale production of the diethyl phenylmalonate.)
技术领域
本申请涉及一种苯基丙二酸二乙酯的提纯方法，属于医药化工领域。
背景技术
苯基丙二酸二乙酯是一种重要的医药中间体，可用于合成苯基乙基丙二酸二乙酯。除此之外，苯基丙二酸二乙酯还应用于其他领域，比如抗癫痫药、镇静药物苯巴比妥的合成。苯基丙二酸二乙酯在常温条件下为无色透明液体，无特殊气味，常压下沸点为340℃，常用的合成方式是将苯乙酸乙酯和碳酸二乙酯混合，在乙醇钠的作用下发生克莱森酯缩合，得到苯基丙二酸二乙酯的钠盐，然后用酸中和得到含有产物的有机相，通过精馏或结晶的方式得到苯基丙二酸二乙酯的纯品。苯基丙二酸二乙酯的合成方程为：
其主要合成原理是苯乙酸乙酯在乙醇钠的作用下失去α-H，形成碳负离子，碳负离子亲核进攻碳酸二乙酯羰基碳，乙氧基以乙醇的形式离去，生成苯基丙二酸二乙酯钠盐，最后经过加酸中和的方式生成苯基丙二酸二乙酯。由于苯乙酸乙酯自身不仅含有活泼的α-H，还具有羰基，所以苯乙酸乙酯存在自身缩合的可能性，通过色谱分析和质谱分析，其自身缩合产物结构如下图(Ⅰ)所示，除此以外，苯基丙二酸二乙酯的钠盐在高温下不稳定，易分解为苯(Ⅱ)和丙二酸二乙酯(Ⅲ)。且苯乙酸乙酯的自身的自身缩合物(Ⅰ)在高温(＞200℃)条件下易分解，生成1，3-二苯丙酮(Ⅳ)。由于该反应是一个可逆反应，苯乙酸乙酯自身很难反应完全，因此有机相中也会有少量的的苯乙酸乙酯残留。
以往常用的分离方法是通过高温精馏的方式将苯基丙二酸二乙酯和其他副产物、原料分离开来，这种方法有自身的弊端：一是高温条件下产物苯基丙二酸二乙酯会发生分解，产生苯和丙二酸二乙酯(自由基反应)，二是产物沸点与副产例如苯基乙基丙二酸二乙酯相接近，很难将产物纯度提高至99％以上，三是高温精馏能耗高，不符合国家节能减排的号召。除此以外，静态结晶也是一种不错的提纯方式(中国专利CN 101633619B)，但静态结晶处理过程复杂，对溶液的纯度有一定要求，需要用活性炭脱色，增加了处理难度，距离大规模使用还有很长的路要走。
发明内容
本发明通过熔融结晶的方法将苯基丙二酸二乙酯与杂质分离，利用不同物质的凝固点不同将产物与其他组分分离开来。该方法与静态结晶相比，对苯基丙二酸二乙酯粗品溶液的纯度要求更低，且不需要经过脱色处理，中间损耗的产品更少。不仅如此，该方法得到的苯基丙二酸二乙酯的纯度更高，产物纯度在99.8％以上，是一种非常理想的提纯方式，非常适合用于大规模生产苯基丙二酸二乙酯。
根据本申请的第一方面，提供了一种苯基丙二酸二乙酯的提纯方法。该方法在保证苯基丙二酸二乙酯产品纯度的前提下，提供一种方法简单，成本较低的苯基丙二酸二乙酯的提纯方法。
一种苯基丙二酸二乙酯的提纯方法，包括以下步骤：
(S1)将苯基丙二酸二乙酯粗品溶液通入到熔融结晶器中，进行初次结晶；
(S2)将初次结晶后的苯基丙二酸二乙酯粗品溶液再次通入到熔融结晶器中，进行再次结晶；
重复结晶4～10次；
(S3)将熔融结晶器升温至-9～-2℃，析出部分杂质；
(S4)将熔融结晶器升温至25～35℃，得到苯基丙二酸二乙酯产品；
其中，步骤(S1)和(S2)中，
所述熔融结晶器的温度控制为-30～-20℃；
所述苯基丙二酸二乙酯粗品溶液的通入速率为4～20mL/min。
可选地，所述苯基丙二酸二乙酯粗品溶液中，苯基丙二酸二乙酯的含量为60～95wt％。
可选地，苯基丙二酸二乙酯的含量为75～90wt％。
可选地，苯基丙二酸二乙酯的含量独立地选自60wt％、65wt％、70wt％、75wt％、80wt％、85wt％、90wt％、95wt％中的任意值或任意两者之间的范围值。
可选地，所述苯基丙二酸二乙酯粗品溶液中，包括苯基丙二酸二乙酯、乙醇、碳酸二乙酯、乙基苯基丙二酸二乙酯和苯乙酸乙酯。
可选地，苯基丙二酸二乙酯粗品溶液来自于如下方法：将苯乙酸乙酯和碳酸二乙酯混合，在乙醇钠的作用下发生克莱森酯缩合，得到苯基丙二酸二乙酯的钠盐，然后用酸中和得到含有产物的有机相，最后通过减压蒸馏的方式脱去部分溶剂得到苯基丙二酸二乙酯的粗品溶液。
本申请中对苯基丙二酸二乙酯粗品溶液的来源不作严格限定，通常是苯乙酸乙酯、碳酸二乙酯和乙醇钠为原料进行酯缩合反应制备。如文献《苯巴比妥的合成研究》(安徽化工，韩建国，2007年4月，第33卷,第2期)和《苯巴比妥合成方法的绿色化研究》(甘肃高师学报，张国福，2007年，第12卷第2期)、专利GB559306A(苯基或苯乙基丙二酸酯的制备)中公开的方法所获得的苯基丙二酸二乙酯粗品溶液。
可选地，可以将苯基丙二酸二乙酯粗品溶液进行减压蒸馏脱除部分乙醇和碳酸二乙酯。
可选地，所述熔融结晶器的温度控制为-26～-22℃。
可选地，所述熔融结晶器的温度控制为-25℃。
可选地，所述熔融结晶器的温度独立地控制为-30℃、-29℃、-28℃、-27℃、-26℃、-25℃、-24℃、-23℃、-22℃、-21℃、-20℃中的任意值或任意两者之间的范围值。
在此温度条件下，苯基丙二酸二乙酯会首先结晶析出，而有色杂质会继续溶解在含乙醇和碳酸二乙酯的溶液中，析出的苯基丙二酸二乙酯无色，产物苯基丙二酸二乙酯的析出量占总量的65％以上，剩余的溶液可以通过浓缩的方式继续析出。
可选地，所述苯基丙二酸二乙酯粗品溶液的通入速率为4～20mL/min。通入速率小于4mL/min会导致能耗增加，单位时间内收率减小。通入速率大于20mL/min又会导致产品结晶不完全，包覆杂质增多，产品含量不达标。
可选地，所述重复结晶的次数为5～7次。
可选地，所述重复结晶的次数为4、5、6、7、8、9或10次。
可选地，所述苯基丙二酸二乙酯粗品溶液的通入速率为4～15mL/min。
可选地，所述苯基丙二酸二乙酯粗品溶液的通入速率为4～6mL/min。
可选地，所述苯基丙二酸二乙酯粗品溶液的通入速率独立地选自4mL/min、5mL/min、6mL/min、7mL/min、10mL/min、12mL/min、15mL/min、17mL/min、20mL/min中的任意值或任意两者之间的范围值。
可选地，重复结晶后的苯基丙二酸二乙酯粗品溶液中，苯基丙二酸二乙酯的含量为小于等于40wt％。
可选地，重复结晶后的苯基丙二酸二乙酯粗品溶液中，苯基丙二酸二乙酯的含量为30～40wt％。
可选地，重复结晶后的苯基丙二酸二乙酯粗品溶液中，苯基丙二酸二乙酯的含量独立地选自30wt％、31wt％、32wt％、33wt％、34wt％、35wt％、36wt％、37wt％、38wt％、39wt％、40wt％中的任意值或任意两者之间的范围值。
可选地，步骤(S3)中，将熔融结晶器升温至-8～-5℃。
可选地，步骤(S3)中，熔融结晶器升温的温度独立地选自-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃中的任意值或任意两者之间的范围值。
析出的晶体中的杂质主要是微量的乙基苯基丙二酸二乙酯，待晶体析出到一定量后，经冷凝液升温至-8℃～-5℃，乙基苯基丙二酸二乙酯融化流出。
可选地，步骤(S4)中，将熔融结晶器升温至28～32℃。
可选地，步骤(S4)中，将熔融结晶器升温至30℃。
可选地，步骤(S4)中，熔融结晶器升温的温度独立地选自25℃、26℃、27℃、-28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃中的任意值或任意两者之间的范围值。
可选地，所述苯基丙二酸二乙酯产品的纯度大于等于98％。
可选地，所述苯基丙二酸二乙酯产品的纯度大于等于99％。
可选地，所述苯基丙二酸二乙酯产品的收率大于等于65％。
可选地，所述苯基丙二酸二乙酯产品的收率大于等于70％。
可选地，所述苯基丙二酸二乙酯产品的收率大于等于83％。
作为一种优选的实施方式，所述苯基丙二酸二乙酯的提纯方法，包括以下步骤：
(1)将苯基丙二酸二乙酯粗品(>60％)匀速加入到熔融结晶器中，结晶器的温度控制在-25～-20℃之间，在此温度条件下，苯基丙二酸二乙酯会首先结晶析出，而有色杂质会继续溶解在含乙醇和二乙酯的溶液中，析出的苯基丙二酸二乙酯无色透明，产物苯基丙二酸二乙酯的析出量占总量的65％以上，剩余的产品可以浓缩后继续结晶析出；
(2)析出的晶体中的杂质主要是微量的乙基苯基丙二酸二乙酯，待晶体析出到一定量后，经冷凝液升温至-8℃～-5℃，乙基苯基丙二酸二乙酯融化流出。最后整体升温至30℃，得到苯基丙二酸二乙酯纯品，苯基丙二酸二乙酯的纯度在99％以上。
(3)将剩余的溶液经过多次浓缩结晶，所得产品最终收率在96％以上。
可选地，所述结晶器包括结晶釜、结晶管、冷热循环一体机、循环泵、残液罐、产品罐和管路。
可选地，所述结晶管置于结晶釜的内部；所述冷热循环一体机置于结晶釜的外部，并通过管路分别和结晶釜的上部、下部连通；所述残液罐、产品罐通过管路分别连接在所述结晶釜的下部；所述循环泵分别和结晶釜的顶部、残液罐的管路连通。
可选地，所述管路设置有阀门。
作为一种优选的实施方式，所述苯基丙二酸二乙酯的提纯方法，包括以下步骤：
1、打开冷热循环一体机开关，将冷却液温度设置为-25℃；
2、开启原料进口阀，调整流量阀，将苯基丙二酸二乙酯粗品液匀速输送到熔融结晶器中；
3、部分产品在结晶器表面析出，未结晶的部分在结晶器底部流出，循环5～7次，检测流出液中产品含量，若产品含量低于或等于40％则将流出液收集到残液罐，减压蒸出溶剂后继续结晶，若产品含量高于40％则继续循环；
4、将冷热循环一体机温度设置为-8℃，排出流出的液体，收集到残液罐；
5、将冷热循环一体机升温至30℃，产品融化流出，收集到产品罐。
本申请能产生的有益效果包括：
本申请所提供的苯基丙二酸二乙酯的提纯方法，对苯基丙二酸二乙酯粗品溶液的纯度要求更低，且不需要经过脱色处理，中间损耗的产品更少。该方法得到的苯基丙二酸二乙酯的纯度更高，产物纯度均在98％以上，能耗低，是一种非常理想的提纯方式，非常适合用于大规模生产苯基丙二酸二乙酯。
附图说明
图1为熔融结晶工艺流程图。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
实施例中所用的苯基丙二酸二乙酯粗品溶液由本公司自己合成，合成方法是以碳酸二乙酯和苯乙酸乙酯为原料，乙醇钠为碱源，合成苯基丙二酸二乙酯钠盐，通过加酸中和的方式得到苯基丙二酸二乙酯，最后通过减压蒸馏的方式得到苯基丙二酸二乙酯粗品溶液。
本申请中，含量和纯度的涵义相同。
实施例中，苯基丙二酸二乙酯以及原料、副产的含量均通过气相色谱(GC)进行分析，气相色谱(GC)分析采用的仪器为岛津GC-2014C，检测器为FID检测器，色谱柱为HP-5。
苯基丙二酸二乙酯的含量通过GC分析，计算如下：
苯基丙二酸二乙酯的收率计算如下：
杂质乙基苯基丙二酸二乙酯、苯乙酸乙酯的含量通过GC分析，计算如下：
图1为熔融结晶工艺流程图。
1、该结晶器主要由六个部分组成，包括结晶釜①、结晶管②、冷热循环一体机③、循环泵④、残液罐⑤和产品罐⑥，以及若干管路。
2、苯基丙二酸二乙酯粗品液由原料管线进入到结晶釜中，在-25℃温度下开始结晶析出，原料凝固点较高，在该温度条件下不结晶。
3、检测釜底部流出液中产品含量，若产品含量高于40％，则继续循环结晶，否，则将流出液收集到残液罐，待下一步处理；
4、继续升温至-8℃，少量杂质从结晶器底部流出；
5、升温至30℃，产品融化流出，收集到产品罐；
6、加入下一批原料，继续结晶。
实施例1
将100.00g含量为61.15wt％苯基丙二酸二乙酯粗品溶液均匀加入到熔融结晶器中，通入速率为5mL/min，熔融结晶器的冷却介质的温度设置为-25℃，无色透明状晶体在结晶器表面慢慢析出，经过5次循环，溶液中苯基丙二酸二乙酯的含量降低至35.52wt％，升温至-8℃，有少量无色杂质流出，经检测大部分杂质为碳酸二乙酯和乙基苯基丙二酸二乙酯。继续升温至30℃，得到无色透明液体39.75g，纯度为98.24％。杂质乙基苯基丙二酸二乙酯的含量为0.0483％，苯乙酸乙酯的含量为0.0427％，产物收率为63.86％。
实施例2
将100.00g含量为70.74wt％苯基丙二酸二乙酯粗品溶液均匀加入到熔融结晶器中，通入速率为5mL/min，熔融结晶器的冷却介质的温度设置为-25℃，无色透明状晶体在结晶器表面慢慢析出，经过6次循环，溶液中苯基丙二酸二乙酯的含量降低至35.55wt％，升温至-8℃，有少量无色杂质流出，经检测大部分杂质为碳酸二乙酯和乙基苯基丙二酸二乙酯。继续升温至30℃，得到无色透明液体54.62g，纯度为99.15％。杂质乙基苯基丙二酸二乙酯的含量为0.0271％，苯乙酸乙酯的含量为0.0311％，产物收率为76.55％。
实施例3
将100.00g含量为75.53wt％苯基丙二酸二乙酯粗品溶液均匀加入到熔融结晶器中，通入速率为5mL/min，熔融结晶器的冷却介质的温度设置为-25℃，无色透明状晶体在结晶器表面慢慢析出，经过6次循环，溶液中苯基丙二酸二乙酯的含量降低至32.61wt％，升温至-8℃，有少量无色杂质流出，经检测大部分杂质为碳酸二乙酯和乙基苯基丙二酸二乙酯。继续升温至30℃，得到无色透明液体63.69g，纯度为99.36％。杂质乙基苯基丙二酸二乙酯的含量为0.0165％，苯乙酸乙酯的含量为0.0249％，产物收率为83.78％。
实施例4
将100.00g含量为81.45wt％苯基丙二酸二乙酯粗品溶液均匀加入到熔融结晶器中，通入速率为5mL/min，熔融结晶器的冷却介质的温度设置为-25℃，无色透明状晶体在结晶器表面慢慢析出，经过6次循环，溶液中苯基丙二酸二乙酯的含量降低至33.51wt％，升温至-8℃，有少量无色杂质流出，经检测大部分杂质为碳酸二乙酯和乙基苯基丙二酸二乙酯。继续升温至30℃，得到无色透明液体72.37g，纯度为99.74％。杂质乙基苯基丙二酸二乙酯的含量为0.0147％，苯乙酸乙酯的含量为0.0134％，产物收率为88.62％。
实施例5
将100.00g含量为87.36wt％苯基丙二酸二乙酯粗品溶液均匀加入到熔融结晶器中，通入速率为5mL/min，熔融结晶器的冷却介质的温度设置为-25℃，无色透明状晶体在结晶器表面慢慢析出，经过5次循环，溶液中苯基丙二酸二乙酯的含量降低至38.90wt％，升温至-8℃，有少量无色杂质流出，经检测大部分杂质为碳酸二乙酯和乙基苯基丙二酸二乙酯。继续升温至30℃，得到无色透明液体79.59g，纯度为99.78％。杂质乙基苯基丙二酸二乙酯的含量为0.0115％，苯乙酸乙酯的含量为0.0011％，产物收率为90.90％。
实施例6
将100.00g含量为93.59wt％苯基丙二酸二乙酯粗品溶液均匀加入到熔融结晶器中，通入速率为5mL/min，熔融结晶器的冷却介质的温度设置为-25℃，无色透明状晶体在结晶器表面慢慢析出，经过5次循环，溶液中苯基丙二酸二乙酯的含量降低至35.79wt％，升温至-8℃，有少量无色杂质流出，经检测大部分杂质为碳酸二乙酯和乙基苯基丙二酸二乙酯。继续升温至30℃，得到无色透明液体90.12g，纯度为99.86％。杂质乙基苯基丙二酸二乙酯的含量为0.0079％，苯乙酸乙酯的含量为0.0011％，产物收率为96.15％。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。