苯丁酸甘油酯的合成工艺
阅读说明：本技术 苯丁酸甘油酯的合成工艺 (Synthesis process of phenylbutyric acid glyceride ) 是由 李成胜 周志艳 张竞 李丹丹 王岩勃 于 2021-10-22 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种苯丁酸甘油酯的合成工艺,其特征在于,使用苯丁酸和丙三醇为原料在催化剂作用下,进行两阶段酯化得到,苯丁酸和丙三醇的摩尔比为6-6.09：2-2.03,第一低温反应阶段,先向反应釜中投入丙三醇,然后升温至110-130℃,再分批次投入苯丁酸,搅拌至全部溶解,加入催化剂后升温至140-160℃,保温减压反应100-150min,制得未完全酯化产物；第二高温反应阶段,将未完全酯化产物继续保留在反应釜中,升温至215-225℃,保温减压反应3.5-4.5h,得到完全酯化的苯丁酸甘油酯；所述第一阶段和第二阶段均是在真空度0.1-1KPa的压力下反应；在反应过程中,不断收集抽出的蒸馏物并冷凝。本发明采用阶段性升温控制方法,避免常规酯化反应过程中,溶剂复杂、反应时间长、反应终点难控制等问题。(The invention relates to a process for synthesizing phenylbutyric acid glyceride, which is characterized in that phenylbutyric acid and glycerol are used as raw materials and subjected to two-stage esterification under the action of a catalyst, wherein the molar ratio of the phenylbutyric acid to the glycerol is 6-6.09:2-2.03, in the first low-temperature reaction stage, firstly adding glycerol into a reaction kettle, then heating to 110-; in the second high-temperature reaction stage, the incompletely esterified product is continuously kept in the reaction kettle, the temperature is increased to 215-225 ℃, and the reaction is carried out for 3.5-4.5h under the condition of heat preservation and pressure reduction to obtain the completely esterified phenylbutyric acid glyceride; the first stage and the second stage are both reacted under the pressure of 0.1-1KPa of vacuum degree; during the reaction, the distillate withdrawn was continuously collected and condensed. The invention adopts a staged temperature rise control method, and avoids the problems of complex solvent, long reaction time, difficult control of reaction endpoint and the like in the conventional esterification reaction process.)
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，具体是苯丁酸甘油酯的合成工艺。
背景技术
2018年12月31日讯/生物谷BIOON/-Horizon Pharma是一家专注于研究、开发和商业化创新药物用于治疗罕见病和风湿性疾病的制药公司。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已批准Ravicti(glycerol phenylbutyrate，苯丁酸甘油酯)口服液扩大适用人群，纳入2个月以下患有尿素循环障碍(UCD)的婴儿。作为罕见病药物的药效成分，纯度高可以降低服药剂量，减少毒副作用，因此其纯度至关重要。为此，有必要通过优化工艺流程、控制合成工艺中的条件，获得高纯度、低杂质量产品。现有技术常常采用合成与溶剂沉降分层法，易导致杂质增加与溶剂相残留不易实现质量控制，多种化学原料及试剂的使用，使反应条件复杂，制备时可控性差，而不可控杂质的风险增加。
发明内容
(一)要解决的技术问题
鉴于现有技术的上述缺点、不足，本发明提供苯丁酸甘油酯的合成工艺，其解决了常规酯化反应过程中，溶剂复杂、反应时间长、反应终点控制难以实现的缺陷。
(二)技术方案
为了达到上述目的，本发明采用的主要技术方案包括：
苯丁酸甘油酯的合成工艺，其使用苯丁酸和丙三醇为原料在催化剂作用下，进行两阶段酯化得到，苯丁酸和丙三醇的摩尔比为6-6.09：2-2.03，其中，
第一阶段：低温反应阶段，先向反应釜中投入丙三醇，然后升温至110-130℃，再分批次投入苯丁酸，搅拌至全部溶解，加入催化剂后升温至140-160℃(温度不达165℃，即苯丁酸的沸点)，保温减压反应100-150min，制得未完全酯化产物；
第二阶段：高温反应阶段，将未完全酯化产物继续保留在反应釜中，升温至215-225℃，保温减压反应3.5-4.5h，得到完全酯化的苯丁酸甘油酯；以上两个阶段的反应过程为：
所述第一阶段和第二阶段是在真空度0.1-1KPa的压力下反应；
在反应过程中，不断收集反应釜中出来的蒸馏物，并进行冷却降温；反应结束后，将留在反应釜中的反应液静置到室温，得到苯丁酸甘油酯粗品。
在反应过程中，真空度的保持非常重要，有助于除水，促进酯化反应更快更彻底地进行。
根据本发明的较佳实施例，所述第一阶段的反应温度为155-160℃，压力为0.4KPa-0.8KPa，保温减压反应120min；第二阶段的反应温度为220-225℃，压力为0.4KPa-0.8KPa.保温减压反应4h。
根据本发明的较佳实施例，所述催化剂为固体酸催化树脂。优选地，所述固体酸催化树脂为amberlyst15、amberlyst35、amberlyst36、amberlyst45、amberlyst21及amberlyst26中的一种或几种的组合。这些强酸性催化剂在合成反应中可替代浓硫酸起到催化酯化的作用。
根据本发明的较佳实施例，所述催化剂用量为苯丁酸质量的1.8-2.5wt％，更优选为2wt％。
根据本发明的较佳实施例，在第二阶段反应进行3-4.5h之间进行至少两次取样做HPLC检测，检测反应釜中苯丁酸甘油酯的杂质含量，直至杂质量低于1.0％时判断为反应终点，快速降温以终止反应。
根据本发明的较佳实施例，反应结束后，将留在反应釜中的反应液静置到室温，离心30min-60min去掉催化剂，得到苯丁酸甘油酯原液。
根据本发明的较佳实施例，进一步对苯丁酸甘油酯原液进行精制，所述精制是采用0.8μm、0.4μm、0.2μm三级滤膜过滤；优选为尼龙66滤膜。三级滤膜分别实现初滤、粗滤及精滤直至溶液澄清，得到纯净的苯丁酸甘油酯，单杂低于0.01％，反应物转化率接近100％。
根据本发明的较佳实施例，所述反应釜顶部接收集罩，并将收集罩收集的液体经温度≤4℃的冷阱进行降温，得到冷凝水。
(三)有益效果
本发明主要是通过两阶段酯化反应制备苯丁酸甘油酯，在反应过程中严格控制真空度和及时收集蒸馏产生的水并冷却外引，及时除去水分，以促进酯化平衡的反应过程快速彻底向右进行，提高苯丁酸和甘油的转化率，使转化率接近100％，同时还减少杂质的产生。
本发明在两个阶段的反应过程中，分别严格控制反应温度，减少副产物的发生。据实验中采用HPLC检测发现，当第二阶段反应温度高于230℃时，会产生两种不明吸收峰，对应两种不明杂质。因此，第二阶段反应中，控制温度在225℃以下较好。由于反应过程中，会存在一定程度的局部积热和温度过高的情况，因此不建议将反应温度保持在225-230℃。
在反应过程中使用高效的固体酸催化树脂，取代浓硫酸等催化剂，可以实现更好的反应控制和催化剂分离回收。本发明所选用的催化剂，在工艺温度下不发生变性，随着反应的进行，催化剂性质无变化，且不产生难以杂质。
反应结束后，反应釜内残留的反应液经离心后去除催化剂等固体杂质，得到苯丁酸甘油酯原液，原液再采用三级滤膜过滤，得到溶液澄清度较高的苯丁酸甘油酯产物，降低杂质含量，单杂含量小于0.01％。
本发明主要是通过全新的工艺设计与温度控制，采用二阶段升温控制方法以制备苯丁酸甘油酯,解决了常规酯化反应过程中，溶剂复杂、反应时间长、反应终点控制难以实现的缺陷。本发明更好地达到了产品纯度高、杂质低的目的，为制剂生产提供了更加理想的原料药。
附图说明
图1为本发明制备苯丁酸甘油酯的系统工作原理示意图。
图2为实施例1制备的苯丁酸甘油酯的红外(IR)吸收光谱。
图3为实施例1制备的苯丁酸甘油酯的核磁共振谱(NMR)。
图4为实施例1制备的苯丁酸甘油酯的CNMR谱图。
图5为实施例1制备的苯丁酸甘油酯的高分辨质谱(HRMS)。
图6为实施例1制备的苯丁酸甘油酯的热分析图。
图7为对比例1在第二阶段酯化时反应温度过高产生少了不明杂质的苯丁酸甘油酯的HPLC图谱(精制前)。
图8为对比例1在第二阶段酯化时反应温度过高产生少了不明杂质的苯丁酸甘油酯的HPLC图谱(精制后)。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，以便于理解，下面结合附图，通过具体实施方式，对本发明作详细描述。
如图1所示，本发明工艺在制备苯丁酸甘油酯的过程中，搭建如图1所示的系统。反应釜1内为反应原料，反应原料采用苯丁酸和甘油，二者按照摩尔比6-6.09:2-2.03，此外还加入一定量的强酸性固体树脂为催化剂，催化剂加入量为苯丁酸质量的1.8-2.5％，优选为2％。固体酸催化树脂为amberlyst15、amberlyst35、amberlyst36、amberlyst45、amberlyst21及amberlyst26中的一种或几种的组合。
在反应釜1外部设有加热夹套，加热夹套内设有热油，而加热夹套中的热油采用热电偶加热。通过油和热电偶等加热体系，使反应釜1内的反应温度控制在精确的温度内。
反应釜1外部设有真空泵2，真空泵2连接收集罩21，收集罩21与反应釜1内部连通。通过真空泵2的抽真空作用，将反应釜1内的真空度控制在0.1-1KPa。收集罩21不断将反应釜1内的蒸出物抽吸到外部，经0-4℃的冷阱冷却后产生冷凝水。
反应釜1上设有取样口11，便于对反应釜1的反应体系进行取样检测，当HPLC检测反应体系中杂质含量低于1％(产物苯丁酸甘油酯，其余成分皆为杂质)时，即立即将加热夹套内的热油排放出来，改从一个入口通入0-4℃的冷却水冷却降温终止反应。
反应釜1中的反应过程分为两个阶段：
第一阶段：低温反应阶段，先向反应釜中投入丙三醇，然后升温至110-130℃，再分批次投入苯丁酸，搅拌至全部溶解，加入催化剂后升温至140-160℃，保温减压反应100-150min，制得未完全酯化产物；
第二阶段：高温反应阶段，将未完全酯化产物继续保留在反应釜中，升温至215-225℃，保温减压反应3.5-4.5h，得到完全酯化的苯丁酸甘油酯；以上两个阶段的反应过程为：
反应结束后，将留在反应釜中的反应液静置到室温，离心30min-60min去掉催化剂，得到苯丁酸甘油酯原液。进一步对苯丁酸甘油酯原液进行精制，所述精制是依次地采用0.8μm、0.4μm、0.2μm三级滤膜过滤；优选为定制尼龙66滤膜。以三级滤膜分别实现初滤、粗滤及精滤直至溶液澄清，得到纯净的苯丁酸甘油酯，单杂低于0.01％，反应物转化率接近100％。
以下结合具体实施例对本发明进一步说明。
实施例1
向2.5L反应釜中投加187g甘油(2.03mol)，升温至120℃，分批投入苯丁酸1000g(6.09mol)，搅拌至完全熔融，加入强酸性催化树脂amberlyst15约20g。升温至160℃，在0.8KPa下反应2h；然后快速升温至220℃，继续保持在0.8KPa下反应3h后，取样测反应釜内成分的杂质含量，反应3.5h时，测杂质含量低于1.0％。快速冷却反应釜，终止反应。将反应液静置至室温，10000*g下离心30min，去除催化剂和固体杂质，得到苯丁酸甘油酯原液，对原液采用孔径为0.8μm、0.4μm、0.2μm三级尼龙66滤膜过滤精制，得到产物。
对最终产物进行确认和分析，包括：
(1)红外吸收光谱(IR)
分析单位：北京化工大学分析测试中心
仪器型号：Nicolet 6700傅立叶红外光谱仪
分辨率：4cm-1
扫描次数：32
扫描范围：4000cm-1-400cm-1
测试结果：红外谱图见下图2。结果解析：红外光谱的测定结果显示待测物中存在羰基、芳香环以及脂肪链结构的存在，与目标化合物的化学结构相符。
(2)核磁共振谱(NMR)
分析单位：北京化工大学分析测试中心
仪器型号：400MHz核磁共振波谱仪(AVANCE III)
溶剂：CDCl3
温度：299K
内标：TMS
测定结果：BDS-API在CDCl3中测定了氢谱、碳谱、DEPT-135谱、H-H COSY谱、H-HNOESY谱、HSQC谱和MNBC谱。HNMR谱图见图3所示。
(3)CNMR谱图，分析单位及分析条件参见上述。CNMR谱图见图4所示。
(4)高分辨质谱(HRMS)
分析单位：北京化工大学分析测试中心
仪器型号：Thermo Q-Exactive高分辨质谱仪
测试条件：HESI正离子模式，离子源电压-1500V，采样毛细管温度320℃，鞘气7L/min，喷雾电流100mA。
离子化方式：ESI
测定结果：苯丁酸甘油酯精制品的质谱图见图5。结果解析：高分辨质谱显示其结构与目标结构一致。
(5)热分析
分析单位：北京化工大学分析测试中心
仪器型号：DSC热分析仪
温度范围：40-400℃
测定结果，如图6所示。结果解析：从谱图数据来看，与化合物为油状物相符，且从图中可知377.4℃有降解。
综合解析：从红外谱图可以看出，其特征官能团与目标结构相符；从NMR谱图可以看出，其结构与拟定目标结构相符；从高分辨质谱可以看出，其分子量与目标结构相符；从热分析结果可以看出，其结果与化合物为油状物的性质一致。由该图2-6可知，本实施例确实合成了目标产物苯丁酸甘油酯。
采用高效液相色谱(HPLC)测试(仪器型号：Agilent 1260；测试条件：C18色谱柱，波长210nm，柱温30℃，0.01mol/L磷酸二氢铵溶液-乙腈梯度洗脱)产物中苯丁酸甘油酯纯度达到98.61％，单杂低于0.1％。
实施例2
向2.5L反应釜中投加187g甘油(2.03mol)，升温至122℃，分批投入苯丁酸1000g(6.09mol)，搅拌至完全熔融，加入强酸性催化树脂amberlyst15约20g。升温至150℃，在0.6KPa下反应2.5h；然后快速升温至225℃，继续保持在0.6KPa下反应3h后，取样测反应釜内成分的杂质含量，反应4h时，测杂质含量低于1.0％。快速冷却反应釜，终止反应。将反应液静置至室温，10000*g下离心30min，去除催化剂和固体杂质，得到苯丁酸甘油酯原液，对原液采用孔径为0.8μm、0.4μm、0.2μm三级尼龙66滤膜过滤精制，得到纯净的苯丁酸甘油酯；按照实施例1的HPLC条件测试其纯度达到98.64％，单杂低于0.1％。
实施例3
向2.5L反应釜中投加187g甘油(2.03mol)，升温至120℃，分批投入苯丁酸1000g(6.09mol)，搅拌至完全熔融，加入强酸性催化树脂amberlyst15约20g。升温至155℃，在0.4KPa下反应2.5h；然后快速升温至220℃，继续保持在0.4KPa下反应3h后，取样测反应釜内成分的杂质含量，反应4h时，测杂质含量低于1.0％。快速冷却反应釜，终止反应。将反应液静置至室温，10000*g下离心30min，去除催化剂和固体杂质，得到苯丁酸甘油酯原液，对原液采用孔径为0.8μm、0.4μm、0.2μm三级尼龙66滤膜过滤精制，得到纯净的苯丁酸甘油酯；按照实施例1的HPLC条件测试其纯度达到98.57％，单杂低于0.1％。
实施例4
向2.5L反应釜中投加187g甘油(2.03mol)，升温至120℃，分批投入苯丁酸1000g(6.09mol)，搅拌至完全熔融，加入强酸性催化树脂amberlyst15约20g。升温至140℃，在0.1KPa下反应2.5h；然后快速升温至220℃，继续保持在0.1KPa下反应3h后，取样测反应釜内成分的杂质含量，反应4h时，测杂质含量低于1.0％。快速冷却反应釜，终止反应。将反应液静置至室温，10000*g下离心30min，去除催化剂和固体杂质，得到苯丁酸甘油酯原液，对原液采用孔径为0.8μm、0.4μm、0.2μm三级尼龙66滤膜过滤精制，得到纯净的苯丁酸甘油酯；按照实施例1的HPLC条件测试其纯度达到98.68％，单杂低于0.1％。
实施例5
向2.5L反应釜中投加187g甘油(2.03mol)，升温至120℃，分批投入苯丁酸1000g(6.09mol)，搅拌至完全熔融，加入强酸性催化树脂amberlyst15约20g。升温至155℃，在0.4KPa下反应2.5h；然后快速升温至215℃，继续保持在0.4KPa下反应3h后，取样测反应釜内成分的杂质含量，反应4h时，测杂质含量低于1.0％。快速冷却反应釜，终止反应。将反应液静置至室温，10000*g下离心30min，去除催化剂和固体杂质，得到苯丁酸甘油酯原液，对原液采用孔径为0.8μm、0.4μm、0.2μm三级尼龙66滤膜过滤精制，得到纯净的苯丁酸甘油酯；按照实施例1的HPLC条件测试其纯度达到98.71％，单杂低于0.1％。
由以上实验说明，本发明的方法制备苯丁酸甘油酯，其工艺的重复性非常好，产品杂质含量低、质量非常稳定。
反应过程中，需严格按照苯丁酸和甘油以3:1摩尔比的投料量加料，控制两个反应阶段的反应温度和时间，即可获得高纯度的苯丁酸甘油酯，且反应物转化率接近100％。
对比例1
将实施例1中的第二反应阶段的温度提高到231℃下保温反应4h，快速冷却反应釜，终止反应。将反应液静置至室温，10000*g下离心30min，去除催化剂和固体杂质，得到苯丁酸甘油酯原液，对原液采用孔径为0.8μm、0.4μm、0.2μm三级尼龙66滤膜过滤精制，得到的苯丁酸甘油酯纯度仅约94.2％。
对最终产物进行HPLC(仪器型号：Agilent 1260；测试条件：C18色谱柱，波长210nm，柱温30℃，0.01mol/L磷酸二氢铵溶液-乙腈梯度洗脱)分析，测定结果如图7，主峰前后两个微小的不明吸收峰，对应至少两种不明杂质，该杂质残留在最终产品中，影响了产品的纯度；精制后得液相图谱(如图8)。
本发明的工艺中，初始投料量的摩尔比准确性至关重要。此外，苯丁酸在沸点时易挥发出来而结晶导致原理比变化，因此在制备过程中，也要避免这种情况。首先对甘油加热至110-120℃，此时甘油粘度较低，再分批加入苯丁酸，此时反应釜内甘油的温度远高于苯丁酸的结晶温度，使苯丁酸能快速地熔融，以液态形式与甘油发生酯化反应。而在第一阶段的反应过程中，反应温度不能达到苯丁酸的沸点(常压下165℃)，而在真空情况下苯丁酸的沸点更低，因此第一阶段控制好真空度的同时需协同配合好反应温度，避免苯丁酸挥发出去结晶产生物料损失，而反应釜内的物料配比不再满足3:1的摩尔比，直接影响产物中杂质含量和反应物转化率。此外，真空度加快除水也是本发明工艺的关键，对真空泵的性能要求较高，除水可以促进酯化反应更彻底。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
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