具体实施方式

苯溴马隆(Benzbromarone)是有效降低血清尿酸sUA并且治疗痛风的促尿酸排泄剂。已发现使用苯溴马隆的疗法即使在单次剂量后也可引起sUA降低，且在多次剂量后持续降低，并且长期疗法可使sUA达到<6mg/dL的目标水平。然而，在某些患者中，苯溴马隆与肝毒性相关。这些患者中的很大比例罹患导致死亡或紧急肝移植的急性肝衰竭。因此，苯溴马隆未曾被批准在美国使用。另外，苯溴马隆的肝毒性导致其于2003年在欧洲撤回。苯溴马隆通过CYP2C9转化为反应性代谢物。苯溴马隆经由通过CYP2C9得到的6-OH苯溴马隆代谢为5,6-二羟基苯溴马隆，接着5,6-二羟基苯溴马隆氧化为反应性邻醌中间体。据信，苯溴马隆肝毒性的机制是其通过CYP2C9进行肝脏代谢以及6-OH苯溴马隆和其进一步代谢物对线粒体功能可能产生影响的结果(Iwamura等人,《药物代谢和处置(Drug Metabolism andDisposition)》,2011,39,838-846；Uchida等人,《药物代谢和药代动力学(DrugMetab.Pharmacokinet.)》,2010,25,605-610)。

本文描述了(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物1)，即(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮的活性代谢物。

化合物1

在一个实施方式中，为(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮。“化合物1”或“(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮”是指具有以下结构的化合物：

在一些实施方式中，化合物1经历II相代谢。在一些实施方式中，化合物1被葡糖醛酸化。在一些实施方式中，化合物1形成硫酸盐共轭物。

式(I)的化合物

在一些实施方式中，本文描述了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自下组：氢、氘、羟基和甲氧基；其中R₁、R₂、R₃和R₄中的至少一个为氘；并且

R₅为-CH₂CH₃、-CH₂CH₂(OH)或-CH(OH)CH₂(OH)。

在一些实施方式中，为式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自下组：氢和氘。在一些实施方式中，为式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自下组：氘、羟基和甲氧基。在一些实施方式中，为式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自下组：氘和羟基。在一些实施方式中，为式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R₁、R₂、R₃和R₄中的至少两个为氘。在一些实施方式中，为式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R₁、R₂、R₃和R₄中的至少三个为氘。在一些实施方式中，为式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R₁、R₂、R₃和R₄为氘。在一些实施方式中，为式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R₅为-CH₂CH₃。在一些实施方式中，为式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R₅为-CH₂CH₂(OH)。在一些实施方式中，为式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R₅为-CH(OH)CH₂(OH)。

在一些实施方式中，式(I)化合物经历II相代谢。在一些实施方式中，式(I)化合物被葡糖醛酸化。在一些实施方式中，式(I)化合物形成硫酸盐共轭物。

式(II)的化合物

在一些实施方式中，本文描述了式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自下组：氢、氘、羟基和甲氧基；其中R₁、R₂、R₃和R₄中的至少一个为氘。

在一些实施方式中，为式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自下组：氢和氘。在一些实施方式中，为式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自下组：氘、羟基和甲氧基。在一些实施方式中，为式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地选自下组：氘和羟基。在一些实施方式中，为式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R₁、R₂、R₃和R₄中的至少两个为氘。在一些实施方式中，为式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R₁、R₂、R₃和R₄中的至少三个为氘。在一些实施方式中，为式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R₁、R₂、R₃和R₄中的至少一个为羟基。在一些实施方式中，为式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R₁、R₂、R₃和R₄为氘。

在一些实施方式中，式(II)的化合物经历II相代谢。在一些实施方式中，式(II)的化合物被葡糖醛酸化。在一些实施方式中，式(II)的化合物形成硫酸盐共轭物。

在一些实施方式中，化合物1包括溶剂加成形式(溶剂化物)。在一些实施方式中，本文所述的式(I)或(II)的化合物包括溶剂加成形式(溶剂化物)。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，并且在产物形成或分离的过程中与药学上可接受的溶剂一起形成，所述药学上可接受的溶剂如水、乙醇、甲醇、叔丁基甲基醚(MTBE)、二异丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈等。在一些实施方式中，使用(但不限于)3类溶剂形成溶剂化物。在一些实施方式中，使用(但不限于)2类溶剂形成溶剂化物。溶剂类别在例如以下中定义：人用药品注册技术要求国际协调会(the InternationalConference on Harmonization of Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use，ICH)，“杂质：残余溶剂准则Q3C(R6)(Impurities:Guidelines for Residual Solvents Q3C(R6))”，(2016年10月)。当溶剂是水时，形成水合物，或者当溶剂是醇时，形成醇化物。

在一些实施方式中，化合物1包括药学上可接受的盐。在一些实施方式中，本文所述的式(I)或(II)的化合物包括药学上可接受的盐。

在其它实施方式中，化合物1以各种形式制备，包括但不限于非晶相、晶形、研磨形式和纳米微粒形式。在其它实施方式中，式(I)或(II)的化合物以各种形式制备，包括但不限于非晶相、晶形、研磨形式和纳米微粒形式。

尽管不希望受任何特定理论束缚，但某些固体形式通过适合药物和治疗剂型的物理特性，例如稳定性、溶解度和溶解速率来表征。此外，尽管不希望受任何特定理论束缚，但某些固体形式通过物理特性(例如密度、可压缩性、硬度、形态、裂解、粘性、溶解度、吸水率、电学特性、热行为、固态反应性、物理稳定性和化学稳定性)来表征，所述物理特性影响特定工艺(例如产出、过滤、洗涤、干燥、研磨、混合、压片、流动、溶解、配制和冻干)，使得某些固体形式适合制造固体剂型。可使用如本文所述的特定分析化学技术，包括固态分析技术(例如X射线衍射、显微术、光谱法和热分析)来确定这类特性。

在一些实施方式中，为选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方式中，为选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方式中，为具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方式中，为选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方式中，为选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方式中，为选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

某些术语

除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语均具有与所要求的主题所属领域的技术人员通常所理解相同的含义。应了解，前述的一般描述和以下详细描述仅具示例性和解释性，并且不限制所要求的任何主题。在本申请中，除非另外明确陈述，否则单数的使用包括复数。必须指出，除非上下文另外明确规定，否则如说明书中和所附权利要求书中所用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数个提及物。在本申请中，除非另外说明，否则使用“或”意味着“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的其它形式的使用不具限制性。术语“包含(comprising)”(和相关术语，如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)不旨在排除在其它某些实施方式中，例如本文所述的任何物质组成、组合物、方法或工艺等的实施方式可“由所描述的特征组成”或“基本上由所描述的特征组成”。当提及数字或数值范围时，术语“约”是指所提及的数字或数值范围是实验可变性内(或统计实验误差内)的近似值，因此数字或数值范围可在所陈述的数字或数值范围的1％与15％之间变化。

本文所用的章节标题仅用于组织目的，并且不应理解为限制所描述的主题。本申请中引用的所有文献或部分文献，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论文在此以全文引用的方式明确并入。

如本文所用，关于配制物、组合物或成分的术语“可接受”或“药学上可接受”是指对所治疗的受试者的总体健康无持久的有害影响或不会消除化合物的生物活性或特性，并且相对无毒。

如本文所用，通过施用特定化合物或药物组合物来“改善”特定疾病、病症或病状的症状是指可以归因于化合物或组合物的施用或与化合物或组合物的施用相关的严重度的任何减轻、发作延迟、进展减缓或持续时间的缩短(不论永久或暂时、持久或瞬时)。

“生物利用度”是指被递送到所研究动物或人的全身循环中的所给化合物1的百分比。药物在静脉内施用时的总暴露量(AUC_(0-∞))通常定义为100％生物利用度(F％)。“口服生物利用度”是指与静脉内注射相比，药物组合物在口服服用时化合物1被吸收到全身循环中的程度。

“血浆浓度”是指化合物1在受试者血液的血浆组分中的浓度。应理解，归因于代谢方面的可变性和/或与其它治疗剂可能的相互作用，化合物1的血浆浓度可能在受试者之间显著变化。根据本文公开的一个实施方式，化合物1的血浆浓度可因受试者而异。同样，如最大血浆浓度(C_max)或达到最大血浆浓度的时间(T_max)或血浆浓度时间曲线下总面积(AUC_(0-∞))的值可因受试者而异。归因于这种可变性，构成化合物1的“治疗有效量”所需的量可因受试者而异。

如本文所用，术语“共施用”等意图涵盖将所选治疗剂施用到单个患者，并且旨在包括其中药剂通过相同或不同施用途径或在相同或不同的时间施用的治疗方案。

如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指施用的药剂或化合物足够在某种程度上减轻所治疗的疾病或病状的一种或多种症状的量。结果可以是减轻和/或缓解疾病的病征、症状或病因，或生物系统的任何其它期望变异。举例来说，用于治疗用途的“有效量”是包括如本文所公开的化合物的组合物提供临床上显著的疾病症状减轻而无过度不良副作用所必需的量。可使用如剂量递增研究的技术确定在任何个别情况下的适当“有效量”。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文所公开的化合物的“有效量”是有效实现期望药理作用或治疗改善而无过度不良副作用的量。应理解，由于化合物1的代谢、受试者的年龄、体重、整体状况、所治疗的病状，所治疗病状的严重度和处方医师的判断存在变化，因此“有效量”或“治疗有效量”可因受试者而异。仅举例来说，可通过剂量递增临床试验来确定治疗有效量。

术语“增强(enhance)”或“增强(enhancing)”意指增加或延长所期望效应的效力或持续时间。举例来说，“增强”治疗剂的作用是指在效力或持续时间方面，增加或延长治疗剂在治疗疾病、病症或病状期间的作用的能力。如本文所用，“增强有效量”是指足以增强治疗剂治疗疾病、病症或病状的作用的量。当用于患者时，有效用于这种用途的量将取决于疾病、病症或病状的严重度和病程、先前疗法、患者健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。

如本文所用，术语“预防有效量”是指施加于患者的组合物在某种程度上减轻所治疗的疾病、病状或病症的一种或多种症状的量。在这类预防性应用中，这类量可取决于患者的健康状态、体重等。举例来说，可通过剂量递增临床试验来确定这类预防有效量。

“药学上可接受的盐”包括酸碱加成盐和碱加成盐两者。本文所述的任一种化合物的药学上可接受的盐旨在涵盖任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述的化合物的优选药学上可接受的盐为药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物有效性和特性，不在生物学上或其它方面不合需要的那些盐，并且其是与无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等形成的。还包括与有机酸形成的盐，所述有机酸如脂肪族一元羧酸和二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如Berge S.M.等人,《药用盐(Pharmaceutical Salts)》《药物科学杂志(Journal of PharmaceuticalScience)》,66:1-19(1997))。通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备碱性化合物的酸加成盐。

“药物学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物有效性和特性，不是在生物学上或其它方面不合需要的那些盐。这些盐通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备。在一些实施方式中，药学上可接受的碱加成盐是与金属或胺，如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝的盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。参见Berge等人，同上。

如本文所用，术语“受试者”是指作为治疗、观察或实验对象的动物。仅举例来说，受试者可以是(但不限于)哺乳动物，包括(但不限于)人。

如本文所用，术语“目标活性”是指能够由选择性调节剂调节的生物活性。某些示例性目标活性包括但不限于结合亲和力、信号转导、酶活性、肿瘤生长、炎症或炎症相关过程，以及与疾病或病状相关的一种或多种症状的改善。

如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括缓解、缓和或改善疾病或病状症状；防止额外症状；改善或防止症状的潜在代谢原因；抑制疾病或病状，例如遏止疾病或病状的发展，缓解疾病或病状，促使疾病或病状消退，缓解由疾病或病状引起的病状，或中止疾病或病状的症状。术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括但不限于预防性和/或治疗性治疗。

如本文所用，IC₅₀是指特定测试化合物引发的剂量依赖性反应为特定测试化合物所诱发、引起或增强的特定反应的最大表达的50％时的剂量、浓度或量。

药物组合物/配制物

药物组合物可以常规方式使用一种或多种生理学上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)来配制，所述载体有助于将活性化合物加工成可在药学上使用的制剂。适当的配制取决于所选施用途径。本文所述的药物组合物的概述可见于例如《雷明顿：药物科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》第十九版(Easton,Pa.:MackPublishing公司,1995)；Hoover,John E.,《雷明顿：药物科学与实践》,Mack PublishingCo.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,《药物剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)》,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及《药物剂型和药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)》第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)，所述文献以全文引用的方式并入本文。

如本文所用，药物组合物是指(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物1)、式(I)的化合物或式(II)的化合物与如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂等其它化学组分的混合物。药物组合物有助于向哺乳动物施用化合物。在实践本文所提供的治疗方法或用途时，将治疗有效量的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物以药物组合物的形式施用于患有待治疗疾病、病症或病状的哺乳动物。优选地，哺乳动物是人。取决于疾病的严重度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其它因素，治疗有效量可大幅变化。所述化合物可单独使用或与一种或多种治疗剂组合作为混合物的组分使用。

在一些实施方式中，为一种药物组合物，其包含(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分。

在一些实施方式中，为一种药物组合物，其包含式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分。

在一些实施方式中，为一种药物组合物，其用于治疗或预防高尿酸血症或痛风，其包含(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物1)、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分。在一些实施方式中，为一种药物组合物，其用于治疗或预防高尿酸血症，其包含(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物1)、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分。在一些实施方式中，为一种药物组合物，其用于治疗高尿酸血症，其包含(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物1)、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分。在一些实施方式中，为一种药物组合物，其用于预防高尿酸血症，其包含(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物1)、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分。在一些实施方式中，为一种药物组合物，其用于治疗或预防痛风，其包含(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物1)、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分。在一些实施方式中，为一种药物组合物，其用于治疗痛风，其包含(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物1)、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非活性成分。在一些实施方式中，为一种药物组合物，其用于预防痛风，其包含(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物1)、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约1250mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约1000mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约750mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约600mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约500mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约400mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约300mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约250mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约200mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约150mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约100mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约75mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约50mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约45mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约40mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约35mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约30mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约25mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约300mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约250mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约200mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约150mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约100mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约75mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约50mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约45mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约40mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约35mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约30mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约25mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约10mg至约200mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约10mg至约150mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约10mg至约100mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约10mg至约75mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约10mg至约50mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约10mg至约45mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约10mg至约40mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约10mg至约35mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约10mg至约30mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约10mg至约25mg。

如本文所用的术语“药物组合”意指由混合或组合超过一种活性成分产生并且包括活性成分的固定和非固定组合的产物。术语“固定组合”意指活性成分(例如化合物1)和辅剂两者以单一实体或剂量的形式同时向患者施用。术语“非固定组合”意指活性成分(例如化合物1)和辅剂是作为独立的实体同时、并行或依序向患者施用，而不具有特定插入时间限制，其中这种施用在患者体内提供两种化合物的有效水平。后者还适用于鸡尾酒(cocktail)疗法，例如施用三种或更多种活性成分。

在一些实施方式中，将化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物并入药物组合物中以提供固体口服剂型。在其它实施方式中，化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物用于制备除固体口服剂型外的药物组合物。本文所描述的药物组合物可通过多种施用途径来向受试者施用，包含但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、颊内、局部、直肠或经皮施用途径。本文所述的药物配制物包括但不限于水性液体分散液、自乳化分散液、固溶体、脂质体分散液、气雾剂、固体剂型、粉型、速释型配制物、控释型配制物、快速熔融型配制物、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放型配制物、延长释放型配制物、脉冲释放型配制物、多微粒配制物，以及速释和控释混合型配制物。

包括本文所述的化合物的药物组合物可以常规方式，如仅举例来说，借助于常规混合、溶解、造粒、糖衣药丸制备、水磨、乳化、囊封、包覆或压制工艺制造。

剂型

本文所述的药物组合物可以被配制用于通过任何常规方式施用于哺乳动物，包括(但不限于)经口、肠胃外(例如静脉内、皮下或肌肉内)、颊内、鼻内、直肠或经皮施用路径。如本文所用，术语“受试者”或“个体”用于意指动物，优选哺乳动物，包括人或非人。术语个体、患者和受试者可互换使用。

此外，本文所述的包括化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物的药物组合物可以配制成任何适合的剂型，包括(但不限于)固体口服剂型、控释型配制物、快速熔融型配制物、泡腾配制物、片剂、粉剂、丸剂、胶囊、延迟释放型配制物、延长释放型配制物、脉冲释放型配制物、多微粒配制物，以及速释和控释混合型配制物。

口服使用的药物制剂可通过以下获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述的化合物混合，任选地研磨所得混合物，并且必要时添加合适的助剂后，加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣药丸核心。合适的赋形剂包括例如填充剂，如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉，马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它，如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。必要时，可添加崩解剂，如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。

可以经口使用的药物制剂包括由明胶制成的配合推入胶囊(push-fit capsule)，以及由明胶和如甘油或山梨醇等增塑剂制成的软密封胶囊。配合推入胶囊可以含有活性成分，所述活性成分与如乳糖等填充剂、如淀粉等粘合剂和/或如滑石或硬脂酸镁等润滑剂、以及任选的稳定剂混杂。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇等。此外，还可以添加稳定剂。用于经口服施用的所有配制物都应呈适合于这类施用的剂量。

在一些实施方式中，本文所公开的固体剂型可呈以下形式：片剂(包括悬浮片剂、快速熔融型片剂、咬崩解型片剂、快速崩解型片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉剂(包括无菌包装粉剂、可分配粉剂或泡腾粉剂)、胶囊(包括软胶囊或硬胶囊，例如由动物源性明胶或植物源性HPMC制成的胶囊，或“喷撒型胶囊”)、固态分散体、固溶体、生物溶蚀性剂型、控释型配制物、脉冲释放型剂型、多微粒剂型、丸粒、颗粒或气雾剂。在其它实施方式中，药物配制物呈粉剂形式。在其它实施方式中，药物配制物呈片剂形式，包括但不限于快速熔融型片剂。另外，本文所述的药物配制物可以呈单一胶囊或呈多胶囊剂型施用。在一些实施方式中，药物配制物呈两个或三个或四个胶囊或片剂施用。

在一些实施方式中，通过将化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物的颗粒与一种或多种药物赋形剂混合，以形成散装掺混组合物来制备固体剂型，例如片剂、泡腾片剂和胶囊。当提及这些散装掺混组合物均匀时，其意指化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物的颗粒均匀分散在整个组合物中，以便组合物可以容易地再分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。个别单位剂型还可以包括膜衣，在口服摄取后或与稀释剂接触后膜衣会崩解。这些配制物可通过常规药理学技术来制造。

常规药理学技术包括例如以下方法中的一种或组合：(1)干式混合，(2)直接压制，(3)研磨，(4)干式或非水性造粒，(5)湿式造粒，或(6)融合。参见例如Lachman等人,《工业制药学理论和实践(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)》(1986)。其它方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融造粒、造粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如沃斯特包衣(wurster coating))、切向包衣、顶部喷雾、压片、挤出等。

本文所述的药物固体剂型可以包括化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物和一种或多种药学上可接受的添加剂，如相容性载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、穿透增强剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。在再其它方面中，使用标准包覆包衣步骤，如《雷明顿的药物科学》第20版(2000)中所描述的那些步骤，提供包围化合物1、式(I)的化合物或式(II)化合物的配制物的膜衣。在一个实施方式中，化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物的颗粒中的一些或全部被包覆包衣。在另一实施方式中，化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物的颗粒中的一些或全部被微囊封。在再一实施方式中，化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物的颗粒未被微囊封并且未被包覆包衣。

适用于本文所述的固体剂型中的载体包括(但不限于)阿拉伯胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、单酸甘油酯、二酸甘油脂、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等等。

适用于本文所述的固体剂型的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、聚葡萄糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等。

为了尽可能高效地从固体剂型基质中释放化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物，常常在配制物中使用崩解剂，尤其当将剂型与粘合剂一起压制时使用。当水分吸收到剂型中时，崩解剂通过溶胀或毛细作用来帮助剂型基质破裂。适用于本文所述的固体剂型的崩解剂包括但不限于天然淀粉，如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预胶化淀粉，如National1551或或羟基乙酸淀粉钠，如或纤维素，如木材制品、甲基结晶纤维素(例如PH101、PH102、PH105、P100、Ming和)、甲基纤维素、交联羧甲纤维素或交联纤维素，如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉，如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸，如海藻酸或海藻酸盐，如海藻酸钠；粘土，如HV(硅酸镁铝)；树胶，如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶(Karaya)、果胶或黄蓍胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，如阳离子交换树脂；柑橘渣；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉的组合等。在本文提供的一些实施方式中，崩解剂选自下组：天然淀粉、预胶化淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联的交联羧甲纤维素、交联淀粉(如羟基乙酸淀粉钠)、交联聚合物(如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮)、海藻酸钠、粘土或树胶。在本文提供的一些实施方式中，崩解剂是交联羧甲纤维素钠。

粘合剂赋予固体口服剂型配制物粘聚性：对于粉末填充胶囊的配制来说，其有助于形成可以填充到软或硬壳胶囊中的柱塞，并且对于片剂配制来说，其确保片剂在压制后保持完整，并且在压制或填充步骤之前有助于确保掺混均匀性。适合在本文所述的固体剂型中用作粘合剂的材料包括但不限于羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如)、羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素USP Pharmacoat-603)、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(Aqoate HS-LF和HS)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如)、乙基纤维素(例如)和微晶纤维素(例如)；微晶右旋糖；直链淀粉；硅酸镁铝；多糖酸；膨润土；明胶；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；交联聚维酮；聚维酮；淀粉；预胶化淀粉；黄蓍胶；糊精；糖类，如蔗糖(例如)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如)、乳糖；天然或合成树胶，如阿拉伯胶、黄蓍胶、印度树胶、艾沙婆树(isapol)外皮胶浆；淀粉；聚乙烯吡咯烷酮(例如CL、CL、XL-10和K-12)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。

一般来说，粉末填充的明胶胶囊配制物中使用20-70％粘合剂水平。片剂配制物中的粘合剂使用水平可变化，不论直接压制、湿式造粒、辊压或使用其它赋形剂，如自身可充当中度粘合剂的填充剂。虽然所属领域中的熟练配制者可以决定配制物的粘合剂水平，但片剂配制物中高达70％的粘合剂使用水平是常见的。

适用于本文所述的固体剂型的润滑剂或助滑剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、碱金属和碱土金属盐(如钙、镁、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌)、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸钠、山嵛酸甘油酯、棕榈基硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。在本文提供的一些实施方式中，润滑剂选自下组：硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌和蜡。在本文提供的一些实施方式中，润滑剂是硬脂酸镁。

适用于本文所述的固体剂型的稀释剂包括但不限于糖类(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糊精)、多元醇(包含甘露醇、木糖醇和山梨醇)、环糊精等。在本文提供的一些实施方式中，稀释剂选自下组：乳糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖结合剂、麦芽糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、微纤维素和滑石。在本文提供的一些实施方式中，稀释剂是微晶纤维素。

术语“非水溶性稀释剂”表示在药物配制物中典型地使用的化合物，如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、微纤维素(例如，密度为约0.45g/cm³，例如Avicel，粉末状纤维素)和滑石。

适用于本文所述的固体剂型的湿润剂包括例如油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如Polyquat)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠(sodium docusate)、三醋精、维生素E TPGS等。

适用于本文所述的固体剂型的表面活性剂包括例如月桂基硫酸钠、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆(polaxomer)、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，例如(巴斯夫(BASF))等。在本文提供的一些实施方式中，表面活性剂选自下组：月桂基硫酸钠、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物。在本文提供的一些实施方式中，表面活性剂是月桂基硫酸钠。

适用于本文所述的固体剂型中的悬浮剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30；聚乙二醇，例如，所述聚乙二醇的分子量可以为约300到约6000或约3350到约4000或约7000到约5400；乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)；羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠；树胶，如例如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶，包括三仙胶；糖类；纤维素材料，如例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮等。

适用于本文所述的固体剂型的抗氧化剂包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。

应了解，本文所述的固体剂型中所用的添加剂之间存在相当大的重叠。因此，上列添加剂应视为仅举例说明而非限制本文所述的固体剂型中可包括的添加剂的类型。这类添加剂的量可容易由所属领域的技术人员根据所期望的具体特性来确定。

在其它实施方式中，药物配制物的一个或多个层被增塑。说明性地，增塑剂一般是高沸点固体或液体。可以添加占涂料组合物约0.01重量％到约50重量％(w/w)的适合增塑剂。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯和蓖麻油。

压制片剂是通过将上述配制物的散装掺混物压实而制备的固体剂型。在各种实施方式中，设计成在口腔中溶解的压制片剂将包括一种或多种调味剂。在其它实施方式中，压制片剂将包括包围最终压制片剂的薄膜。在一些实施方式中，薄膜包衣可以使化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物从配制物延迟释放。在其它实施方式中，薄膜包衣有助于患者的顺应性(例如包衣或糖衣)。包括的薄膜包衣典型地在片剂重量的约1％到约3％的范围内。在其它实施方式中，压制片剂包括一种或多种赋形剂。

胶囊可以例如通过将化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物的配制物的散装掺混物放入胶囊内部来制备。在一些实施方式中，将配制物(非水性悬浮液和溶液)放入软明胶胶囊中。在一些实施方式中，将配制物(非水性悬浮液和溶液)放入硬壳明胶胶囊中。在其它实施方式中，将配制物放入标准明胶胶囊或非明胶胶囊(如包含HPMC的胶囊)中。在其它实施方式中，将配制物放入喷撒型胶囊中，其中可完整吞咽胶囊或可打开胶囊并将内容物撒在食物上再食用。在一些实施方式中，将治疗剂量分成多个(例如两个、三个或四个)胶囊。在一些实施方式中，以胶囊形式递送配制物的整个剂量。

在各种实施方式中，将化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物的颗粒和一种或多种赋形剂干燥掺混且压制成块体，如片剂，其具有足以允许药物组合物在口服施用之后小于约30分钟、小于约35分钟、小于约40分钟、小于约45分钟、小于约50分钟、小于约55分钟或小于约60分钟内基本上崩解的硬度，从而将配制物释放到胃肠液中。

在另一方面，剂型可包括微囊封配制物。在一些实施方式中，微囊封材料中存在一种或多种其它相容性材料。示例性材料包括但不限于pH调节剂、溶蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂和载体材料，如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。

适用于本文所述的微囊封的材料包括与化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物相容的材料，其充分将化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物与不相容赋形剂分离。与化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物相容的材料是使化合物在活体内的释放延迟的那些材料。

适用于延迟包括本文所述化合物的配制物释放的示例性微囊封材料包括但不限于羟丙基纤维素醚(HPC)，如或Nisso HPC；低取代的羟丙基纤维素醚(L-HPC)；羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)，如Seppifilm-LC、Metolose SR、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824和Benecel MP843；甲基纤维素聚合物，如乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和乙基纤维素(EC)和其混合物，如E461、聚乙烯醇(PVA)，如Opadry AMB；羟乙基纤维素，如羧甲基纤维素和羧甲基纤维素(CMC)盐，如聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物，如Kollicoat单酸甘油酯(Myverol)；三酸甘油酯(KLX)；聚乙二醇；改性食物淀粉；丙烯酸类聚合物和丙烯酸类聚合物与纤维素醚的混合物，如EPO、L30D-55、FS 30DL100-55、L100、S100、RD100、E100、L12.5、S12.5、NE30D和NE 40D；邻苯二甲酸醋酸纤维素；赛皮膜(sepifilms)，如HPMC和硬脂酸的混合物；环糊精；以及这些材料的混合物。

在再其它实施方式中，微囊封材料中并入增塑剂，如聚乙二醇，例如PEG 300、PEG400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800；硬脂酸；丙二醇；油酸和三醋精。在其它实施方式中，适用于延迟药物组合物释放的微囊封材料来自USP或国家处方集(NationalFormulary，NF)。在又其它实施方式中，微囊封材料是Klucel。在再其它实施方式中，微囊封材料是methocel。

微囊封化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物可通过几种方法配制，所述方法的说明性实例包括例如喷雾干燥工艺、旋转盘-溶剂工艺、热熔工艺、喷雾冷却法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离、液-气或固-气界面处聚合、压力挤出或喷雾溶剂萃取浴。除这些之外，还可使用几种化学技术，例如复合凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容性、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液中干燥和液体介质中的脱溶剂。此外，还可使用其它方法，如辊压、挤出/滚圆、凝聚或纳米粒子涂布。

在一个实施方式中，对化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物的颗粒进行微囊封，随后配制成上述形式中的一种。在再另一个实施方式中，在进一步配制之前使用标准包衣程序(如《雷明顿的药物科学》第20版(2000)中所述的程序)将一些或大部分的颗粒包覆包衣。

在其它实施方式中，化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物的固体剂型调配物用一层或多层增塑(包覆包衣)。说明性地，增塑剂一般是高沸点固体或液体。可以添加占涂料组合物约0.01重量％到约50重量％(w/w)的合适的增塑剂。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯和蓖麻油。

在其它实施方式中，包括化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物配制物的粉剂可以被配制成包括一种或多种药物赋形剂和调味剂。这种粉末可例如通过将配制物和任选的药物赋形剂混合以形成散装掺混组合物来制备。额外的实施方式还包括悬浮剂和/或湿润剂。将这种散装掺混物均匀地再分到单位剂量包装或多剂量包装单元中。

在再其它实施方式中，还根据本公开制备泡腾粉。已使用泡腾盐将药物分散于水中以便口服施用。泡腾盐是在干混合物中含有药剂的颗粒或粗粉末，所述干混合物通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸构成。当将本文所述的组合物的盐添加到水中时，酸与碱反应释放二氧化碳气体，由此引起“泡腾”。泡腾盐的实例包括例如以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠、柠檬酸和/或酒石酸的混合物。可使用引起二氧化碳释放的任何酸-碱组合替换碳酸氢钠和柠檬酸和酒石酸的组合，只要所述成分适合于药物用途并且产生约6.0或更高的pH值即可。

在一些实施方式中，本文所述的固体剂型可配制成肠溶包衣型延迟释放口服剂型，即，如本文所述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶包衣影响在胃肠道的小肠中的释放。包覆肠溶包衣的剂型可以是压制或成型或挤出的片剂/模(包覆包衣的或未包覆包衣的)，其含有本身包覆包衣或未包覆包衣的活性成分和/或其它组合物组分的颗粒、粉末、丸粒、珠粒或粒子。包覆肠溶包衣的口服剂型还可以是胶囊(包覆包衣的或未包覆包衣的)，其含有本身包覆包衣或未包覆包衣的固体载体或组合物的丸粒、珠粒或颗粒。

如本文所用，术语“延迟释放”是指使得释放可在肠道中某一大体可预测位置处实现的递送，所述位置位于没有延迟释放改变时将实现的释放的更远端。在一些实施方式中，用于延迟释放的方法是包覆包衣。任何包衣应该涂覆到足以使得整个包衣在pH低于约5的胃肠液中不溶解、但在pH为和高于约5的胃肠液中溶解的厚度。预计展现pH依赖性溶解度概况的任何阴离子型聚合物均可用作本文所述的方法和组合物中的肠溶包衣，以实现向下胃肠道的递送。在一些实施方式中，本文所述的聚合物是阴离子型羧酸聚合物。在其它实施方式中，聚合物和其相容性混合物以及其一些特性包括但不限于：

紫胶(Shellac)，也称为纯化虫胶(purified lac)，一种获自昆虫的树脂状分泌物的精制产物。这种包衣溶解于pH>7的介质中；

丙烯酸类聚合物.丙烯酸类聚合物的性能(主要是其在生物流体中的溶解度)可根据取代的程度和类型变化。合适的丙烯酸类聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)可以呈溶于有机溶剂中的形式、以水性分散液或干燥粉末形式加以利用。Eudragit系列RL、NE和RS不溶于胃肠道中，但可渗透且主要用于靶向结肠。Eudragit系列E溶解于胃中。Eudragit系列L、L-30D和S不溶于胃中，而溶解于肠中；

纤维素衍生物.合适的纤维素衍生物的实例是乙基纤维素；和纤维素的部分乙酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。性能可根据取代的程度和类型变化。邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)在pH>6时溶解。Aquateric(FMC)是一种水基系统，并且是粒子<1μm的喷雾干燥型CAP假乳胶。Aquateric中的其它组分可包括普朗尼克(pluronic)、吐温(Tween)和乙酰化单酸甘油酯。其它适合的纤维素衍生物包括：偏苯三甲酸乙酸纤维素(Eastman)；甲基纤维素(Pharmacoat、Methocel)；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)；琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCS)；和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(例如AQOAT(Shin Etsu))。性能可根据取代的程度和类型变化。举例来说，HPMCP，如HP-50、HP-55、HP-55S或HP-55F等级是合适的。性能可根据取代的程度和类型变化。举例来说，合适等级的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素包括但不限于在pH 5下溶解的AS-LG(LF)、在pH 5.5下溶解的AS-MG(MF)和在较高pH下溶解的AS-HG(HF)。这些聚合物以颗粒形式或以用于水性分散液的精细粉末形式提供；聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP).PVAP在pH>5时溶解，且对水蒸气和胃液的渗透少得多。

在一些实施方式中，包衣可含有且通常确实含有增塑剂和可能的其它包衣赋形剂，如着色剂、滑石和/或硬脂酸镁。合适的增塑剂包括柠檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、乙酰基柠檬酸三乙酯(Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化单酸甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。特别地，阴离子型羧酸丙烯酸类聚合物通常含有10-25重量％的增塑剂，尤其是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三醋精。使用常规包衣技术，如喷雾或锅包衣来涂覆包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型保持完整，直至到达肠道中所期望的局部递送部位为止。

除增塑剂之外，还可向包衣中添加着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如巴西棕榈蜡或PEG)，以溶解或分散包衣材料，以及改良涂布性能和包衣产品。

在其它实施方式中，使用脉冲剂型递送包括化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物的本文所述的配制物。脉冲剂型能够在受控的滞后时间后的预定时间点或在特定部位提供一个或多个速释脉冲。可使用其它类型的控释系统。这类递送系统的实例包括例如基于聚合物的系统，如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酸酐和聚己内酯；多孔基质；基于非聚合物的系统，其为脂质，包括固醇，如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪，如单酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣、生物溶蚀性剂型、使用常规粘合剂的压制片剂等。参见例如Liberman等人,《药物剂型》第2版,第1卷,第209-214页(1990)；Singh等人,《制药技术百科全书(Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology)》第2版,第751-753页(2002)；美国专利第4,327,725号、第4,624,848号、第4,968,509号、第5,461,140号、第5,456,923号、第5,516,527号、第5,622,721号、第5,686,105号、第5,700,410号、第5,977,175号、第6,465,014号和第6,932,983号，所述文献中的每一个以引用的方式具体并入。

在一些实施方式中，提供药物配制物，其包括化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物的颗粒以及至少一种用于向受试者经口服施用的分散剂或悬浮剂。配制物可以是用于悬浮的粉末和/或颗粒，并且在与水混合后，获得基本上均一的悬浮液。

应了解，由于给定添加剂的分类通常因本领域的从业人员不同而不同，或通常针对几种不同功能中的任一种使用，因此本文所述的水性分散液或悬浮液中所用的上列添加剂之间存在重叠。因此，上列添加剂应视为仅举例说明而非限制本文所述的配制物中可包括的添加剂的类型。这类添加剂的量可容易由本领域技术人员根据所期望的具体特性来确定。

方法

在一些实施方式中，为一种用于治疗高尿酸血症或痛风的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本文所述的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，为一种用于治疗有需要的个体的疾病或病状的方法，所述疾病或病状将受益于血清尿酸(sUA)的降低，其包括向所述个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，为一种用于治疗或预防有需要的个体的高尿酸血症或痛风的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，为一种用于治疗有需要的个体的高尿酸血症或痛风的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，为一种用于预防有需要的个体的高尿酸血症或痛风的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，为一种用于治疗或预防有需要的个体的高尿酸血症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，为一种用于治疗有需要的个体的高尿酸血症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，为一种用于预防有需要的个体的高尿酸血症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，为一种用于治疗或预防有需要的个体的痛风的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，为一种用于治疗有需要的个体的痛风的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，为一种用于预防有需要的个体的痛风的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，为一种用于治疗高尿酸血症或痛风的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的本文所述的式(I)或(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，为一种用于治疗有需要的个体的疾病或病状的方法，所述疾病或病状将受益于血清尿酸(sUA)的降低，其包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)或(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，为一种用于治疗或预防有需要的个体的高尿酸血症或痛风的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)或(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，为一种用于治疗有需要的个体的高尿酸血症或痛风的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)或(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，为一种用于预防有需要的个体的高尿酸血症或痛风的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)或(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，为一种用于治疗或预防有需要的个体的高尿酸血症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)或(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，为一种用于治疗有需要的个体的高尿酸血症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)或(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，为一种用于预防有需要的个体的高尿酸血症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)或(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，为一种用于治疗或预防有需要的个体的痛风的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)或(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，为一种用于治疗有需要的个体的痛风的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)或(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，为一种用于预防有需要的个体的痛风的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)或(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约1250mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约1000mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约750mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约600mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约500mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约400mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约300mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约250mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约200mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约150mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约100mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约75mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约50mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约45mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约40mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约35mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约30mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约3mg至约25mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约300mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约250mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约200mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约150mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约100mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约75mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约50mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约45mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约40mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约35mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约30mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约25mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约10mg至约200mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约10mg至约150mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约10mg至约100mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约10mg至约75mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约10mg至约50mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约10mg至约45mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约10mg至约40mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约10mg至约35mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约10mg至约30mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约10mg至约25mg。

给药方法与治疗方案

在一些实施方式中，化合物1用于制备供治疗疾病或病状用的药剂，所述疾病或病状将受益于血清尿酸(sUA)的降低。另外，用于治疗需要这种治疗的个体的本文所述的疾病或病状中的任一种的方法涉及以治疗有效量向所述个体施用含有化合物1或其药学上可接受的溶剂化物的药物组合物。

在一些实施方式中，施用含有式(I)或(II)的化合物的组合物用于预防性治疗、治疗性治疗或维持性治疗。在一些实施方式中，施用含有式(I)或(II)的化合物的组合物用于治疗性应用。在一些实施方式中，施用含有式(I)或(II)的化合物的组合物用于预防性应用。

在一些实施方式中，施用含有化合物1的组合物用于预防性治疗、治疗性治疗或维持性治疗。在一些实施方式中，施用含有化合物1的组合物用于治疗性应用。在一些实施方式中，施用含有化合物1的组合物用于预防性应用。

在一些实施方式中，施用含有式(I)或(II)的化合物的组合物用于预防性治疗、治疗性治疗或维持性治疗。在一些实施方式中，施用含有式(I)或(II)的化合物的组合物用于治疗性应用。在一些实施方式中，施用含有式(I)或(II)的化合物的组合物用于预防性应用。

在治疗性应用中，以足以治愈或至少部分遏止疾病或病状的症状的量向已罹患疾病或病状的患者施用组合物。有效用于这种用途的量将取决于疾病或病状的严重度和病程、先前疗法、患者健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医师的判断。

在预防性应用中，向易患特定疾病、病症或病状或另外具有其风险的患者施用含有本文所述的化合物的组合物。这种量被定义为“预防有效量或剂量”。在此用途中，精确量还取决于患者的健康状态、体重等。当用于患者时，用于这种用途的有效量将取决于疾病、病症或病状的严重度和病程、先前疗法、患者健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。

在一些实施方式中，化合物1每天施用。在一些实施方式中，化合物1每隔一天施用。在一些实施方式中，式(I)或(II)的化合物每天施用。在一些实施方式中，式(I)或(II)的化合物每隔一天施用。

在一些实施方式中，化合物1每天施用一次。在一些实施方式中，化合物1每天施用两次。在一些实施方式中，化合物1每天施用三次。在一些实施方式中，化合物1每天施用四次。在一些实施方式中，式(I)或(II)的化合物每天施用一次。在一些实施方式中，式(I)或(II)的化合物每天施用两次。在一些实施方式中，式(I)或(II)的化合物每天施用三次。在一些实施方式中，式(I)或(II)的化合物每天施用四次。

在患者的病状未改善的情况下，在医生判断之后，组合物可长期施用，也就是说，持续的长时间段，包括患者生命的整个持续时间，以便改善或以其它方式控制或限制患者疾病或病状的症状。

一旦患者的病状出现改善，便在必要时施用维持剂量。随后，施用剂量或频率或两者均可以随着症状的变化而减小，直到所改善的疾病、病症或病状得以保持的水平。然而，一旦症状有任何的复发，患者便可能需要长期的间歇治疗。

将对应于这种量的指定药剂的量将取决于以下因素而改变，如特定化合物、疾病或病状和其严重度、需要治疗的受试者或主体的属性(例如，体重)，但仍然可按所属领域中公认的方式根据围绕病例的特定情况确定，所述特定情况包括例如所施用的特定药剂、施用途径、所治疗的病状以及所治疗的受试者或主体。然而，一般来说，针对成人治疗所采用的剂量典型地在每天约0.02-约5000mg的范围内，在一些实施方式中，每天约1-约1500mg。所期望的剂量可以便利地按单次剂量或同时(或短时间段内)或以适当的时间间隔施用的分次剂量呈现，例如每天两次、三次、四次或更多次子剂量。

本文所述的药物组合物可以呈适合于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，配制物被分成含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以呈含有离散量的配制物的包装形式。非限制性实例是包装片剂或胶囊以及小瓶或安瓿中的粉末。水性悬浮液组合物可包装于不可再封闭的单剂量容器中。替代地，可以使用可再封闭的多剂量容器，在这种情况下，典型的是在组合物中包括防腐剂。仅举例来说，用于非经肠注射的配制物可以按包括(但不限于)安瓿的单位剂型呈现；或以加有防腐剂的多剂量容器呈现。

适于本文所述的化合物日剂量为约0.01mg/kg到约20mg/kg。在一个实施方式中，日剂量为约0.1mg/kg到约10mg/kg。较大哺乳动物，包括但不限于人中的指定日剂量在约3mg到约1500mg的范围内，宜以单次剂量或分次剂量，包括但不限于一天至多四次或以延长释放形式施用。适用于口服施用的单位剂型包括约1到约500mg活性成分。在一个实施方式中，单位剂量为约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约50mg、约100mg、约200mg、约250mg、约400mg或约500mg。由于与个体治疗方案有关的变量数目大，因此前述范围仅具建议性，且相对于这些推荐值的显著偏移并非罕见。这类剂量可以取决于多个变量而改变，这些变量不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病状、施用模式、个别受试者的要求、待治疗的疾病或病状的严重度以及从业者的判断。

这类治疗方案的毒性和治疗功效可以根据标准制药程序在细胞培养或实验动物中测定，包括(但不限于)测定LD₅₀(50％群体致死剂量)和ED₅₀(50％群体治疗有效剂量)。毒性与治疗作用之间的剂量比是治疗指数，并且其可表示为LD₅₀与ED₅₀之间的比率。从细胞培养分析和动物研究获得的数据可以用于配制适用于人类的剂量范围。这类化合物的剂量优选处于包括具有最小毒性的ED₅₀的循环浓度范围内。剂量可以根据所用剂型和所用施用途径在这个范围内变化。

组合治疗

本文所述的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物和其药物组合物还可与其它治疗剂组合使用，所述其它治疗剂因对于待治疗的病状有治疗价值而被选择。一般来说，本文所述的组合物以及在使用组合疗法的实施方式中，其它药剂不一定在同一药物组合物中施用，且可由于物理和化学特征不同而通过不同途径来施用。在可能的情况下，在同一药物组合物中，施用模式和施用可取性的确定完全处于临床医师的知识范围内。可根据所属领域中公认的确立方案进行初始施用，并且随后根据观察到的效果，临床医师可修改剂量、施用模式和施用时间。

在某些情况下，本文所述的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药物组合物适合与另一治疗剂组合施用。仅举例来说，如果患者在接受本文中的一种化合物，如化合物1后经历的一种副作用是恶心，则将抗恶心剂与初始治疗剂组合施用可能是合适的。或者，仅举例来说，本文所述的一种化合物的治疗有效性可通过施用佐剂(即，佐剂自身可具有极小的治疗益处，但与另一治疗剂组合，对患者的总体治疗益处得到增强)来增强。或者，仅举例来说，患者经历的益处可通过施用本文所述的化合物中的一种以及也具有治疗益处的另一治疗剂(其也包括治疗方案)而增加。在任何情况下，无关于所治疗的疾病、病症或病状，患者所经历的总体益处可仅为两种治疗剂的累加，或患者可经历协同益处。

在一些实施方式中，本文所述的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药物组合物与黄嘌呤氧化酶抑制剂组合施用。在一些实施方式中，本文所述的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药物组合物与黄嘌呤氧化酶抑制剂组合施用，其中所述黄嘌呤氧化酶抑制剂为别嘌呤醇、奥昔嘌醇、非布司他、托匹司他或肌醇。在一些实施方式中，本文所述的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药物组合物与黄嘌呤氧化酶抑制剂组合施用，其中所述黄嘌呤氧化酶抑制剂为别嘌呤醇。在一些实施方式中，本文所述的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药物组合物与黄嘌呤氧化酶抑制剂组合施用，其中所述黄嘌呤氧化酶抑制剂为奥昔嘌醇。在一些实施方式中，本文所述的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药物组合物与黄嘌呤氧化酶抑制剂组合施用，其中所述黄嘌呤氧化酶抑制剂为非布司他。在一些实施方式中，本文所述的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药物组合物与黄嘌呤氧化酶抑制剂组合施用，其中所述黄嘌呤氧化酶抑制剂为托匹司他。在一些实施方式中，本文所述的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药物组合物与黄嘌呤氧化酶抑制剂组合施用，其中所述黄嘌呤氧化酶抑制剂为肌醇。

在一些实施方式中，本文所述的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药物组合物和黄嘌呤氧化酶抑制剂以单一剂型组合施用。在一些实施方式中，本文所述的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药物组合物和黄嘌呤氧化酶抑制剂以独立的剂型组合施用。

在一些实施方式中，本文所述的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药物组合物与SGLT2抑制剂组合施用。在一些实施方式中，化合物1与SGLT2抑制剂组合施用，其中所述SGLT2抑制剂为卡格列净、达格列净、恩格列净、恩格列净/利拉利汀、恩格列净/二甲双胍或达格列净/二甲双胍。在一些实施方式中，本文所述的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药物组合物与SGLT2抑制剂组合施用，其中所述SGLT2抑制剂为卡格列净。在一些实施方式中，本文所述的化合物1、式(I)化合物或式(II)化合物或其药物组合物与SGLT2抑制剂组合施用，其中所述SGLT2抑制剂为达格列净。在一些实施方式中，本文所述的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药物组合物与SGLT2抑制剂组合施用，其中所述SGLT2抑制剂为恩格列净。在一些实施方式中，本文所述的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药物组合物与SGLT2抑制剂组合施用，其中所述SGLT2抑制剂为恩格列净/利拉利汀。在一些实施方式中，本文所述的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药物组合物与SGLT2抑制剂组合施用，其中所述SGLT2抑制剂为恩格列净/二甲双胍。在一些实施方式中，本文所述的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药物组合物与SGLT2抑制剂组合施用，其中所述SGLT2抑制剂为达格列净/二甲双胍。

在一些实施方式中，本文所述的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药物组合物和SGLT2抑制剂以单一剂型组合施用。在一些实施方式中，化合物1和SGLT2抑制剂以独立的剂型组合施用。

在一些实施方式中，本文所述的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药物组合物与黄嘌呤氧化酶抑制剂和SGLT2抑制剂组合施用。在一些实施方式中，本文所述的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药物组合物与黄嘌呤氧化酶抑制剂和SGLT2抑制剂组合施用，其中所述黄嘌呤氧化酶抑制剂为别嘌呤醇、奥昔嘌醇、非布司他、托匹司他或肌醇，且所述SGLT2抑制剂为卡格列净、达格列净、恩格列净、恩格列净/利拉利汀、恩格列净/二甲双胍或达格列净/二甲双胍。在一些实施方式中，本文所述的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药物组合物、黄嘌呤氧化酶抑制剂和SGLT2抑制剂以单一剂型组合施用。在一些实施方式中，本文所述的化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物或其药物组合物、黄嘌呤氧化酶抑制剂和SGLT2抑制剂以独立的剂型组合施用。

所用化合物的特定选择将取决于主治医师的诊断和其对患者病状的判断以及适当的治疗方案。取决于疾病、病症或病状性质、患者状况和所用化合物的实际选择，可并行(例如同时、基本上同时或在同一治疗方案内)施用或依序施用化合物。在评估所治疗疾病和患者状况之后，医师充分了解如何确定施用次序以及各治疗剂在治疗方案期间的重复施用次数。

当药物以治疗组合使用时，治疗有效剂量可变化。用于以实验方式确定用于组合治疗方案的药物和其它药剂的治疗有效剂量的方法描述于文献中。举例来说，文献中已广泛描述节拍式给药的使用，即，提供较频繁的较低剂量以使毒副作用减至最小。组合治疗进一步包括在各种时间开始和停止以帮助患者的临床管理的周期性治疗。

对于本文所述的组合疗法来说，共施用的化合物的剂量当然将根据所用辅药的类型、所用的特定药物、所治疗的疾病或病状等改变。另外，当与一种或多种生物活性剂共施用时，本文提供的化合物可与生物活性剂同时或依序施用。如果依序施用，则主治医师将决定与生物活性剂组合施用蛋白质的适当顺序。

在任何情况下，可以按任何次序或甚至同时施用多种治疗剂(其中的一者为化合物1、式(I)的化合物、式(II)的化合物或其药物组合物)。如果同时施用，则可以呈单个统一形式或以多种形式(仅举例来说，以单一丸剂或两个独立丸剂的形式)提供多种治疗剂。治疗剂中的一种可以呈多种剂量给予，或两者均可以作为多种剂量给予。如果不同时，则在多种剂量之间的时间选择可在大于零周到小于四周的范围内变化。另外，组合方法、组合物和配制物不限于仅使用两种药剂；还设想使用多种治疗剂组合。

治疗、预防或改善寻求缓解的病状的剂量方案可根据多种因素进行修改。这些因素包括受试者罹患的病症或病状以及受试者的年龄、体重、性别、饮食和医学状况。因此，实际采用的剂量方案可大幅变化，并且因此可偏离本文所阐述的给药方案。

构成本文所公开的组合疗法的药剂可为组合剂型，或呈打算用于基本上同时施用的独立剂型。构成组合疗法的药剂还可依序施用，其中任一治疗化合物通过需要两步施用的方案来施用。两步施用方案可需要依序施用活性剂或间隔施用独立活性剂。取决于每种药剂的特性，如药剂的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学概况，多个施用步骤之间的时间段可在几分钟到几个小时的范围内。目标分子浓度的昼夜变化也可决定最优剂量间隔。

另外，本文所述的化合物还可与可为患者提供额外或协同益处的步骤组合使用。仅举例来说，预期患者在本文所述的方法中发现治疗和/或预防益处，其中本文所公开的化合物的药物组合物和/或与其它治疗剂的组合与基因测试组合，以确定个体是否为与某些疾病或病状相关的突变基因的携带者。

本文所述的化合物和组合疗法可在疾病或病状发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时间选择可改变。因此，举例来说，化合物可用作预防剂，并且可向具有罹患病状或疾病的倾向的受试者连续施用，以便预防疾病或病状的发生。初始施用可通过任何实际途径进行，例如静脉内注射、团注、约5分钟到约5小时内的输注、丸剂、胶囊、经皮贴剂、颊内递送等，或其组合。在检测到或疑似疾病或病状发作之后，优选地一旦可行就施用化合物，且持续治疗疾病或病状必需的时长。对于每个受试者，治疗的长度可能不同，并且可使用指定标准来确定长度。

试剂盒/制品

为了在本文所述的治疗方法中使用，本文还描述了试剂盒和制品。此类试剂盒包括被分隔开以容纳一个或多个容器(如小瓶、管等)的载体、包装或容器，所述一个或多个容器中的每个容器包括用于本文所述方法中的单独要素之一。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。在一实施方式中，容器由多种材料，如玻璃或塑料形成。

本文提供的制品含有包装材料。用于包装药品的包装材料包括例如美国专利第5,323,907号。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、袋、容器、瓶以及适合于所选配制物和预期的施用和治疗模式的任何包装材料。

在一些实施方式中，本文所述的化合物或组合物用包装或分配装置呈现，所述包装或分配装置可含有一个或多个含有活性成分的单位剂型。本文所述的化合物或组合物单独包装，或与另一化合物或另一成分或添加剂一起包装。在一些实施方式中，包装含有填充有药物组合物中的一种或多种成分的一个或多个容器。在一些实施方式中，包装包含金属或塑料箔，如泡罩包装。在一些实施方式中，包装或分配装置附有施用说明书，如施用化合物或组合物以治疗赘生性疾病的说明书。在一些实施方式中，包装或分配器附有与容器关联的告知，其形式由管制药物制造、使用或销售的政府机构规定，所述告知反映了所述机构批准所述药物形式用于人或兽医学施用。在一些实施方式中，这种通知例如是美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)针对处方药物所批准的标签，或经批准的产品插页。在一些实施方式中，制备包含本文所述的化合物的组合物，所述化合物在相容性药物载体中配制，将该组合物放入适当容器中，并且标记用于指定病状的治疗。

举例来说，容器包括化合物1、式(I)的化合物或式(II)的化合物，任选地在组合物中或与如本文所公开的另一种药剂组合。此类试剂盒任选地包括与其在本文所述方法中的用途有关的识别性描述或标签或说明。

试剂盒典型地包括列出内容物和/或使用说明的标签，以及带有使用说明的包装插页。典型地还将包括一组说明书。

在一个实施方式中，标签位于容器上或与容器相关联。在一个实施方式中，当将构成标签的字母、数字或其它字符附着、模制或蚀刻到容器本身中时，则标签位于容器上；当标签存在于也容纳容器的收纳器或载体中(例如作为包装插页)时，则标签与容器相关联。在一个实施方式中，标签用于指示内容物将用于特定的治疗应用。标签还指示内容物如在本文所述的方法中的使用说明。

在某些实施方式中，药物组合物在含有含本文提供的化合物的一个或多个单位剂型的包装或分配装置中呈现。例如，包装含有金属或塑料箔，如泡罩包装。在一个实施方式中，包装或分配装置附有施用说明书。在一个实施方式中，包装或分配器还附有与容器关联的告知，其形式由管制药物制造、使用或销售的政府机构规定，所述告知反映了所述机构批准所述药物形式用于人或兽医学施用。这种告知例如是美国食品和药物管理局针对处方药物所批准的标签，或经批准的产品插页。在一个实施方式中，还制备含有本文提供的化合物的组合物，所述化合物在相容性药物载体中配制，将该组合物放入适当容器中，并且标记用于指定病状的治疗。

实施例

缩写表

如在本发明说明书通篇中使用，除非另外指示，否则以下缩写应理解为具有以下含义：

CAN或MeCN 乙腈

Bn 苄基

BOC或Boc 氨基甲酸叔丁酯

t-Bu 叔丁基

Cy 环己基

DCE 二氯乙烷(ClCH₂CH₂Cl)

DCM 二氯甲烷(CH₂Cl₂)

DIPEA或DIEA 二异丙基乙胺

DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶

DMF 二甲基甲酰胺

DMA N,N-二甲基乙酰胺

DMSO 二甲亚砜

Eq或equiv 当量

Et 乙基

Et₂O 乙醚

EtOH 乙醇

EtOAc 乙酸乙酯

HPLC 高效液相色谱法

Me 甲基

MeOH 甲醇

MS 质谱分析法

GC 气相色谱法

h 小时

KF 卡尔费休(Karl Fischer)

min 分钟

MsOH 甲磺酸

NMR 核磁共振

RP-HPLC 反相高效液相色谱法

r.t. 室温

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱法

V 体积

I.化学合成

除非另外指出，否则按原样使用从商业供应商收到的试剂和溶剂。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧气敏感的合成转化。产率未经优化。反应时间是概略估算的，且未经优化。除非另外说明，否则柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行。

实施例1：制备乙酸2,6-二溴-4-(2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d₄)苯酯(中 间体-7)

步骤1：2-羟基苯甲醛-3,4,5,6-d₄(中间体-1)

将苯-d₆-酚(1.0eq)、氯化镁(1.5eq)和三乙胺(3.7eq)于ACN(10V)中的溶液在20℃下搅拌0.5h。添加甲醛(8.0eq)，并且将反应混合物在回流下加热3h。将反应混合物冷却到室温，并且添加10％HCl溶液(10V)。将混合物用EtOAc(3×6V)萃取。将合并的有机层用盐水(6V)洗涤，用Na₂SO₄干燥，且浓缩，得到呈黄色油状的2-羟基苯甲醛-3,4,5,6-d₄(中间体-1)。

步骤2：1-(苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d4)乙-1-酮(中间体-2)

将2-羟基苯甲醛-3,4,5,6-d₄(中间体-1)(1.0eq)、溴丙酮(1.0eq)和碳酸钾(3.0eq)于丙酮(14V)中的溶液在回流下加热6h。将反应混合物冷却到室温并且过滤。浓缩滤液，并且将粗产物重结晶(石油醚/EtOAc 10:1)，得到呈黄色固体状的1-(苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d₄)乙-1-酮(中间体-2)。

步骤3：2-乙基苯并呋喃-4,5,6,7-d₄(中间体-3)

在120℃下加热1-(苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d₄)乙-1-酮(中间体-2)(1.0eq)于二乙二醇(16V)中的溶液。添加N₂H₄.H₂O(2.0eq)和水(1V)。将反应混合物在180℃下加热10min，并且然后冷却到120℃。添加KOH(2.0eq)，并且将反应混合物在120℃下加热6h。将反应混合物冷却，倾入水中，并且用EtOAc(20V×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20V)洗涤并且浓缩，得到呈无色油状的2-乙基苯并呋喃-4,5,6,7-d₄(中间体-3)。

步骤4：(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)(4-甲氧基苯基)甲酮(中间体-4)

将2-乙基苯并呋喃-4,5,6,7-d₄(中间体-3)(1.0eq)和4-甲氧基苯甲酰氯(1.15eq)于DCM(30V)中的溶液冷却到0℃，并且向其中装入AlCl₃(1.1eq)。在0℃下搅拌反应混合物2h。在5℃下将D₂O(2V)逐滴添加到混合物中，并且将混合物搅拌0.5h。添加水(8V)。将有机层分离，用盐水(10V)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且在40℃下真空浓缩，得到呈黄色固体状的(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)(4-甲氧基苯基)甲酮(中间体-4)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.81-7.77(dd,2H),7.12-7.08(dd,2H),3.88(s,3H),2.86-2.78(q,2H),1.28-1.23(t,3H)；LCMS:285[M+H]⁺。

步骤5：(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)(4-羟基苯基)甲酮(中间体-5)

在0-5℃下向0℃的(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)(4-甲氧基苯基)甲酮(中间体-4)(1.0eq)于DCM(10V)中的溶液中逐滴添加BBr₃(2.2eq)。将反应混合物升温到室温，并且搅拌14h。添加冰水(10V)，并且将混合物搅拌0.5h。将有机层分离，用盐水(10V)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且在40℃下真空浓缩，得到呈褐色固体状的(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)(4-羟基苯基)甲酮(中间体-5)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.47(s,1H),7.71-7.68(dd,2H),6.92-6.88(dd,2H),2.84-2.78(q,2H),1.28-1.24(t,3H)；LCMS:271[M+H]⁺。

步骤6：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(中间 体-6)

在0-5℃下向10℃的(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)(4-羟基苯基)甲酮(中间体-5)(1.0eq)于DCM(10V)中的溶液中逐滴添加NBS(1.7eq)。将反应混合物升温到18℃，并且搅拌16h。在10℃下向反应混合物中装入额外的NBS(0.14eq)，并且在18℃下搅拌16h。在10℃下向反应混合物中装入额外的NBS(0.05eq)，并且在18℃下搅拌3h。添加水(15V)，并且将混合物搅拌0.5h。将有机层分离，用盐水(15V)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且在40℃下真空浓缩，得到黄色固体。将黄色固体在60℃下在EtOAc/正庚烷(1V/10V)中浆化2h。将混合物冷却到10℃并且过滤，得到呈黄色固体状的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(中间体-6)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.05(s,1H),7.92(s,2H),2.84-2.75(q,2H),1.27-1.20(t,3H)；LCMS:429[M+H]⁺。

步骤7：乙酸2,6-二溴-4-(2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d₄)苯酯(中间体-7)

在0-5℃下向0℃的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(中间体-6)(1.0eq)和三乙胺(2.5eq)于DCM(10V)中的溶液中逐滴添加乙酰氯(2.0eq)。将反应混合物升温到15℃，并且搅拌2h。添加水(10V)。将有机层分离，用盐水(10V)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且在40℃下真空浓缩，得到粗固体。将粗固体在50℃下用EtOAc(10V)中的活性炭(0.5w/w)脱色1h。将混合物冷却到30℃，并且用硅藻土助剂过滤以去除活性炭。将滤液在40℃下真空浓缩。将残余物溶解于i-PrOH(2V)中，并且在60℃下加热1h。将溶液冷却到45℃，向其中装入晶种(0.5％w/w)，并且搅拌1h。将混合物冷却到25℃，并且搅拌16h。过滤混合物并且干燥固体，得到呈黄色固体状的乙酸2,6-二溴-4-(2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d₄)苯酯(中间体-7)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.08(s,2H),2.81-2.74(q,2H),2.44(s,3H),1.27-1.22(t,3H)；LCMS:471[M+H]⁺。

实施例2：制备(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6, 7-d₄)甲酮(化合物1)

步骤1：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基-6-硝基苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮 (中间体-8)

在0℃下向乙酸2,6-二溴-4-(2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d4)苯酯(34g，72.3mmol)(中间体-7)于二氯甲烷(250mL)中的混合物中缓慢添加四氟硼酸硝鎓盐(11.5g，86.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。用盐水淬灭混合物，并用二氯甲烷萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发到干燥。用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到呈黄色固体状的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基-6-硝基苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(中间体-8)(12.5g，37％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.1(bs,1H),7.98(s,2H),2.87(q,J＝7.2Hz,2H),1.3(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤2：(6-氨基-2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)(3,5-二溴-4-羟基苯基)甲酮 (中间体-9)

将(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基-6-硝基苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(中间体-8)(12.5g，26.5mol)、铁粉(7.4g，132mmol)、浓盐酸(1.2mL，13.3mmol)、乙醇(250mL)和H₂O(50mL)的混合物加热到回流，保持2小时。过滤混合物以去除铁粉。将溶液蒸发到干燥。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的(6-氨基-2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)(3,5-二溴-4-羟基苯基)甲酮(中间体-9)(9.2g，79％)。ESIMS(m/z):441.9,439.9,437.9(M+H)⁺.

步骤3：3-(3,5-二溴-4-羟基苯甲酰基)-2-乙基苯并呋喃-6-重氮-4,5,7-d₃四氟- 硼酸盐(中间体-10)

向(6-氨基-2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)(3,5-二溴-4-羟基苯基)甲酮(中间体-9)(9.2g，20.8mmol)和氟硼酸(4.2g，22.9mmol)于H₂O(100mL)中的混合物中缓慢添加亚硝酸钠(1.58g，22.9mmol)于H₂O中的溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。然后在真空中过滤所获得的悬浮液。将残余物用冰水洗涤且在真空中干燥，得到呈粉色固体状的3-(3,5-二溴-4-羟基苯甲酰基)-2-乙基苯并呋喃-6-重氮-4,5,7-d₃四氟硼酸盐(中间体-10)(11g，98％)，其在无进一步纯化的情况下用于下一步骤。ESIMS(m/z):455.9,453.9,451.9(M+H)⁺。

步骤4：(3-(3,5-二溴-4-羟基苯甲酰基)-2-乙基苯并呋喃-6-基-4,5,7-d₃)硼酸 (中间体-11)

在室温下向连二硼酸(3.65g，40.6mmol)于DMF(160mL)中的混合物中添加3-(3,5-二溴-4-羟基苯甲酰基)-2-乙基苯并呋喃-6-重氮-4,5,7-d₃四氟硼酸盐(中间体-10)(11g，20.3mmol)。在相同温度下搅拌反应混合物2小时。用盐水淬灭混合物，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发到干燥。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的(3-(3,5-二溴-4-羟基苯甲酰基)-2-乙基苯并呋喃-6-基-4,5,7-d₃)硼酸(中间体-11)(3.9g，41％)。ESIMS(m/z):473.9,471.9,469.9(M+H)⁺.

步骤5：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基-6-羟基苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮 (中间体-12)

在0℃下向(3-(3,5-二溴-4-羟基苯甲酰基)-2-乙基苯并呋喃-6-基-4,5,7-d₃)硼酸(中间体-11)(3.9g，8.28mmol)和氢氧化钠(662mg,16.6mmol)于THF(60mL)中的混合物中逐滴添加过氧化氢(w/w 48％，1.2g，16.6mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。将其用1M盐酸盐淬灭到pH 5-6，用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发到干燥。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基-6-羟基苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(中间体-12)(3.0g，83％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.9(bs,1H),9.68(bs,1H),7.91(s,2H),2.74(q,J＝7.6Hz,2H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H)。ESIMS(m/z):445.9,443.9,441.9(M+H)⁺。

步骤6：乙酸4-(6-乙酰氧基-2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,7-d₃)-2,6-二溴苯酯 (中间体-13)

在0℃下向(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基-6-羟基苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(中间体-12)(3.0g，6.78mmol)和三乙胺(1.71g，17.0mmmol)于二氯甲烷(60mL)中的混合物中逐滴添加乙酰氯(1.06g，13.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。用盐水淬灭混合物，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发到干燥。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的乙酸4-(6-乙酰氧基-2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,7-d₃)-2,6-二溴苯酯(中间体-13)(2.8g，78％)。

步骤7：乙酸4-(6-乙酰氧基-2-(1-溴乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,7-d₃)-2,6-二 溴苯酯(中间体-14)

将乙酸4-(6-乙酰氧基-2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,7-d₃)-2,6-二溴苯酯(中间体-13)(2.8g，5.31mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(945mg，5.31mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(87mg，0.53mmol)于全氯甲烷(80mL)中的混合物加热至回流过夜。将混合物蒸发到干燥。用硅胶柱色谱法纯化粗物质，得到呈白色固体状的乙酸4-(6-乙酰氧基-2-(1-溴乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,7-d₃)-2,6-二溴苯酯(中间体-14)(3.06g，95％)。

步骤8：乙酸4-(6-乙酰氧基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,7-d₃)-2,6- 二溴苯酯(中间体-15)

将乙酸4-(6-乙酰氧基-2-(1-溴乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,7-d₃)-2,6-二溴苯酯(中间体-14)和氧化银(I)(1.75g，7.57mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)和H₂O(8mL)中的混合物加热至70℃，保持6小时。过滤混合物以去除氧化银(I)。用盐水淬灭滤液，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发到干燥。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的乙酸4-(6-乙酰氧基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,7-d₃)-2,6-二溴苯酯(中间体-15)(2.3g，84％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.7(bs,1H),8.14(bs,1H),5.65(d,J＝4.8Hz,1H),4.80(dd,J＝6.8Hz,4.8Hz,1H),2.45(s,3H),2.33(s,3H),1.48(d,J＝4.8Hz,3H)。ESIMS(m/z):527.9,525.9,523.9(M+H)⁺。

步骤9：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7- d₃)甲酮(化合物1)

将乙酸4-(6-乙酰氧基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,7-d₃)-2,6-二溴苯酯(中间体-15)(2.3g，4.24mmol)和水合氢氧化锂(427mg，10.2mmol)于甲醇(40mL)和H₂O(5mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倒入30mL H₂O中并且在真空中蒸发以去除甲醇。用1M盐酸将所获得的溶液酸化到pH 5-6，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发到干燥。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟基乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物1)(1.06g，55％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.1(bs,1H),9.75(bs,1H),7.92(s,2H),5.47(bs,1H),4.77(d,J＝6.8Hz,1H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H)。ESIMS(m/z):443.9,441.9,439.9(M+H)⁺。

II.生物数据

实施例3：化合物1与人URAT1摄取转运体的体外相互作用研究

使用稳定表达人URAT1摄取转运体的MDCKII细胞进行摄取实验。将细胞在37±1℃下在95:5空气:CO₂气氛中培养，并且以表1中所述的细胞数目接种到标准96孔组织培养板上。

表1

DMEM：杜氏改良伊格尔培养基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)；HBSS：汉克平衡盐溶液(Hank's balanced salt solution)；w/o：不含

在实验之前，去除培养基并且将细胞用100μL不含Cl^-的HBSS洗涤两次。在37±1℃下在50μL含有探针底物(20μM尿酸)和测试品(TA)或溶剂的不含Cl^-的HBSS pH 7.4中进行摄取实验。有机溶剂浓度在所有孔中相等，并且不超过1％(v/v)。

处理组呈现在表2中。

表2

实验之后，将细胞用100μL不含Cl^-的冰冷HBSS洗涤两次，并且用50μL 0.1M NaOH溶解。通过测量来自每个孔等分试样(35μL)的液体闪烁计数，来确定经放射性标记的探针底物转运。

结果：化合物1在所有测试浓度下可溶于HBSS缓冲液中；最高测试浓度为10μM。化合物1抑制URAT1介导的尿酸累积，IC₅₀＝0.913μM。