一种羰基α位单甲基取代化合物的合成方法
阅读说明：本技术 一种羰基α位单甲基取代化合物的合成方法 (Synthesis method of carbonyl alpha-position monomethyl substituted compound ) 是由 华佳骏 申靖远 卫俊杰 陈诚 周勇 于 2021-09-30 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种羰基α位单甲基取代化合物的合成方法,以取代苯硼酸,2-溴丙烯酸乙酯为原料,以THF和水为溶剂,K-(2)CO-(3)以及催化剂Pd(OAc)-(2)的条件下,氮气保护反应,纯化得到的中间产物溶解于甲醇溶剂中,催化加氢,室温下反应,经过滤,溶剂旋干,即可。本发明羰基α位单甲基取代化合物的合成方法可以方便地得到目标化合物,且参与反应的试剂毒性小,反应条件温和。后处理简单、安全,产品质量好,适合放大生产。(The invention discloses a synthesis method of a carbonyl alpha-monomethyl-substituted compound, which takes substituted phenylboronic acid and 2-ethyl bromoacrylate as raw materials, takes THF and water as solvents, and K 2 CO 3 And catalyst Pd (OAc) 2 Under the condition of (1), dissolving the intermediate product obtained by purification in methanol solvent, catalytic hydrogenation, reacting at room temperature, and purifying byFiltering, and spin-drying the solvent. The synthesis method of the carbonyl alpha-position monomethyl substituted compound can conveniently obtain the target compound, and the reagent participating in the reaction has low toxicity and mild reaction conditions. The post-treatment is simple and safe, the product quality is good, and the method is suitable for large-scale production.)
技术领域
本发明属于医药制剂领域，涉及一种羰基α位单甲基取代化合物的合成方法。
背景技术
羰基α位单甲基取代化合物是一种常见的药物分子片段，广泛用于类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等；也可用于软组织病(如扭伤及劳损)以及轻中度疼痛(如痛经和手术后疼痛、牙痛等)的对症治疗。传统的文献合成方法(Journal ofOrganicChemistry,1984,vol.49,#11,p.2043-2045)如下：
在实际运用中存在以下几个弊端：
1.需要使用易燃的金属试剂NaHMDS；
2.反应需要在低温下进行(-78℃)；
3.反应需要用到剧毒品碘甲烷；
4.反应过程中残留的原料以及上两个甲基的副产物会对最终的分离纯化造成很大的难度。
因此，开发一个更安全，操作，纯化更简单的方法十分的必要。
发明内容
本发明的目的，就是为了解决上述问题而提供了一种羰基α位单甲基取代化合物的合成方法，参与反应的试剂毒性小，反应条件温和，后处理简单、安全。产品质量好，适合放大生产。
本发明的目的是这样实现的一种羰基α位单甲基取代化合物的合成方法，以1.0eq的取代苯硼酸,1.2eq的2-溴丙烯酸乙酯为原料,以THF和水为溶剂，3.0eq的K2CO3以及催化剂0.02eq的Pd(OAc)2的条件下,惰性气体保护，50-80℃下反应8-16小时，纯化得到中间产物，该中间产物化学式如下：
将1.0eq的中间产物溶解于催化加氢溶剂中，催化加氢，室温下反应3-16小时，即可。
上述的羰基α位单甲基取代化合物的合成方法中反应式如下：
上述的羰基α位单甲基取代化合物的合成方法中经催化加氢反应的产物经过滤，溶剂旋干，直接定量得到羰基α位单甲基取代化合物。
上述的羰基α位单甲基取代化合物的合成方法中羰基α位单甲基取代化合物为无色液体。
上述的羰基α位单甲基取代化合物的合成方法中催化加氢溶剂为甲醇。
上述的羰基α位单甲基取代化合物的合成方法中溶剂THF和水的体积比为10：1。
上述的羰基α位单甲基取代化合物的合成方法中惰性气体为氮气。
上述的羰基α位单甲基取代化合物的合成方法中间产物的制备反应温度为55℃，反应时间为16小时，中间产物的加氢反应时间为16小时。
本发明羰基α位单甲基取代化合物的合成方法，可以方便地得到目标化合物，且参与反应的试剂毒性小，反应条件温和。后处理简单、安全，产品质量好，适合放大生产。
具体实施方式
下面将结合实施例，对本发明作进一步说明。
本发明公开了一种羰基α位单甲基取代化合物的合成方法，以1.0eq的取代苯硼酸,1.2eq的2-溴丙烯酸乙酯为原料,以THF和水为溶剂(本实施例中选用THF和水，体积比为10：1)，3.0eq的K2CO3以及催化剂0.02eq的Pd(OAc)2的条件下,惰性气体(本实施例1-9使用氮气)保护，50-80℃下反应8-16小时，纯化得到中间产物，该中间产物化学式如下：
将1.0eq的中间产物溶解于催化加氢溶剂(本实施例1-9中使用甲醇)中，催化加氢，室温下反应3-16小时，即可。
反应式如下：
经催化加氢反应的产物经过滤，溶剂旋干，直接定量得到羰基α位单甲基取代化合物(无色液体)。
实施例1
将4-联苯硼酸(1.0eq),2-溴丙烯酸乙酯(1.2eq)溶解于THF和水中，加入碳酸钾(3eq)以及催化量的醋酸钯(0.02eq),氮气保护,55摄氏度下反应16小时。反应冷却，加入水，用乙酸乙酯萃取，过柱纯化得到实施例1的中间产物：
该中间产物收率75％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60-7.63(m,4H),7.52-7.54(m,2H),7.44-7.48(m,2H),7.37-7.39(m,1H),6.39(s,1H),5.96(s,1H),4.31-4.36(q,2H),1.28-1.39(t,3H).
将中间产物溶于甲醇中，在氮气条件下加入钯碳，反应在氢气条件下反应16小时。过滤掉钯碳，滤液直接旋干，即可得到纯净的实施例1的羰基α位单甲基取代化合物：
整个反应过程如下：
该羰基α位单甲基取代化合物收率92％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.55-7.59(m,4H),7.34-7.45(m,5H),4.13-4.17(m,2H),3.75-3.77(q,2H),1.53-1.55(d,3H),1.25(t,3H)。
实施例2
以4-三氟甲氧基苯硼酸为起始原料，通过本发明的合成方法得到羰基α位单甲基取代化合物：
该羰基α位单甲基取代化合物及其中间产物的综合收率为71％。该羰基α位单甲基取代化合物检测结果如下1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ7.38(d,2H),7.21(d,2H),4.08-4.14(m,2H),3.79(q,1H),1.46(d,3H),1.19(t,3H).
实施例3
以3-异丙氧基苯硼酸为起始原料，通过本发明的合成方法得到羰基α位单甲基取代化合物：
该羰基α位单甲基取代化合物及其中间产物的综合收率为77％。本实施例的羰基α位单甲基取代化合物测试结果如下：
1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ7.18(t,1H),6.76-6.82(m,3H),4.57(q,1H),4.08-4.11(m,2H),3.68(q,1H),1.42(d,3H),1.29(d,6H),1.18(t,3H).
实施例4
以4-正丁基苯硼酸为起始原料，通过本发明的合成方法得到羰基α位单甲基取代化合物：
本实施例的羰基α位单甲基取代化合物及其中间产物的综合收率为77％。本实施例的羰基α位单甲基取代化合物测试结果如下：
1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ7.16(d,2H),7.10(d,2H),4.02-4.14(m,2H),3.65-3.70(q,1H),2.57(t,2H),1.53-1.61(m,2H),1.41(d,3H),1.29-1.39(m,2H),1.17(t,3H),0.92(t,3H).
实施例5
以4-正丙基苯硼酸为起始原料，通过本发明的合成方法得到羰基α位单甲基取代化合物：
本实施例的羰基α位单甲基取代化合物及其中间产物的综合收率为70％。本实施例的羰基α位单甲基取代化合物测试结果如下：
1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ7.17(d,2H),7.11(d,2H),4.04-4.13(m,2H),3.66-3.71(m,1H),2.55(t,2H),1.57-1.66(m,2H),1.42(d,3H),1.17(t,3H),0.91(t,3H).
实施例6
以4-苯氧基苯硼酸为起始原料，通过本发明的合成方法得到羰基α位单甲基取代化合物：
本实施例的羰基α位单甲基取代化合物及其中间产物的综合收率为66％。本实施例的羰基α位单甲基取代化合物测试结果如下：1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.33(t,2H),7.27(d,2H),7.10(t,1H),7.01(d,2H),6.96(d,2H),4.09-4.18(m,2H),3.67-3.72(q,1H),1.50(d,3H),1.23(t,3H).
实施例7
以4-叔丁基苯硼酸为起始原料，通过本发明的合成方法得到羰基α位单甲基取代化合物：
本实施例的羰基α位单甲基取代化合物及其中间产物的综合收率为78％。本实施例的羰基α位单甲基取代化合物测试结果如下：
1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ7.33(d,2H),7.19(d,2H),4.04-4.14(m,2H),3.66-3.71(q,1H),1.42(d,3H),1.30(s,9H),1.1 8(t,3H).
实施例8
以2-联苯硼酸为起始原料，通过本发明的合成方法得到羰基α位单甲基取代化合物：
本实施例的羰基α位单甲基取代化合物及其中间产物的综合收率为77％。本实施例的羰基α位单甲基取代化合物测试结果如下：
1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ7.22-7.44(m,9H),4.08-4.11(m,2H),3.87-3.89(q,1H),1.36(d,3H),1.19(t,3H).
本发明羰基α位单甲基取代化合物的合成方法，可以方便地得到目标化合物，且参与反应的试剂毒性小，反应条件温和。后处理简单、安全，产品质量好，适合放大生产。
以上实施例仅供说明本发明之用，而非对本发明的限制，有关技术领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以作出各种变换或变型，因此所有等同的技术方案也应该属于本发明的范畴，应由各权利要求所限定。
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