VEGF和TGFβ的多激酶抑制剂及其用途

文档序号:589431 发布日期:2021-05-25 浏览:17次 >En<

阅读说明:本技术 VEGF和TGFβ的多激酶抑制剂及其用途 (Multi-kinase inhibitors of VEGF and TGF beta and uses thereof ) 是由 杰拉尔德·伍德罗·德弗里斯 汤丹霞 于 2019-08-13 设计创作,主要内容包括:一种用于预防或治疗以与血管生成和纤维化相关的慢性炎症为特征的疾病或疾患的药物组合物。所述药物组合物包括多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂,诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼。(A pharmaceutical composition for use in the prevention or treatment of a disease or condition characterized by chronic inflammation associated with angiogenesis and fibrosis. The pharmaceutical compositions include a multi-target inhibitor, a multi-phase modulator, or a multi-kinase inhibitor, such as axitinib, nintedanib, pirfenidone, riociguat, sorafenib, sunitinib, lenvatinib, regorafenib, panatinib, or pazopanib.)

VEGF和TGFβ的多激酶抑制剂及其用途

技术领域

本公开涉及预防和治疗以与血管生成和纤维化相关的慢性炎症为特征的疾病或疾患的方法,所述疾病或疾患为诸如牛皮癣、红斑痤疮(rosacea)、多形性红斑、大疱性类天疱疮、遗传性出血性毛细血管扩张症、类风湿性关节炎、特应性皮炎和皮肤创伤愈合。

背景技术

与血管生成和纤维化相关的慢性炎症是许多疾病的特征,所述疾病为诸如牛皮癣、类风湿性关节炎和红斑痤疮。虽然这些广泛的病理是促成因素,但这些疾病的根本原因往往不清楚。

例如,以面部发红、面部皮肤上的扩张血管、丘疹、脓疱和肿胀为特征的红斑痤疮的原因仍然是未知的。众所周知的是,无论触发因素是什么,潮红和发红的发作性症状可能在红斑痤疮的发展中起作用。

类似地,牛皮癣是一种自体免疫性疾病,其特征为异常皮肤斑块,该异常皮肤斑块通常为红色、发痒和鳞屑状的。此类斑块起因于皮肤的异常、过度生长。在牛皮癣中,皮肤细胞每3-5天更换一次,而不是在正常条件下每28-30天更换一次。据信这些变化起源于真皮中炎症级联引起的角化细胞的过早成熟。据信这些过程涉及树突细胞、巨噬细胞和T细胞。

由于这些疾病的病理生理学是复杂的并且尚未完全理解,因此可用的治疗策略通常不令人满意。激酶抑制剂,诸如帕纳替尼(panatinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞格非尼(regorafenib),可为作为这些疾病的治疗剂的候选。

发明内容

一些药物组合物可用于预防或治疗以具有相关的血管生成和纤维化的慢性炎症为特征的疾病或疾患。在一些实施方式中,所述疾病或疾患包括皮肤相关疾患、良性前列腺增生相关疾患、眼睛相关疾患、红斑痤疮相关疾患、子宫肌瘤和相关疾患,以及粘连相关疾患。在一些实施方式中,药物组合物可包含至少一种化合物作为多靶抑制剂或多相调节剂(诸如多激酶抑制剂),诸如阿西替尼(axitinib)、尼达尼布(nintedanib)、吡非尼酮(pirfenidone)、利奥西呱(riociguat)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、乐伐替尼(lenvatinib)、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼。

一些实施方式包括预防和治疗以具有相关的血管生成和纤维化的慢性炎症为特征的疾病或疾患的方法。一些实施方式包括一种方法,所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的多靶抑制剂或多相调节剂(诸如多激酶抑制剂)。有用的多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂包括阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼。所述疾病或疾患可包括皮肤相关疾患、良性前列腺增生相关疾患、眼睛相关疾患、红斑痤疮相关疾患、子宫肌瘤和相关疾患以及粘连相关疾患。

在一些实施方式中,施用是通过局部制剂、病灶内注射、病灶近旁注射(paralesional injection)或通过组织内注射进行的。所述局部制剂选自乳膏剂、软膏剂、溶液剂、乳剂、医用膏贴或局部递送形式。

通过以下详细描述和附图,其他实施方式是显而易见的。

附图说明

图1示出了用水和媒介物处理的小鼠、用LL37和媒介物诱导的小鼠和用LL37诱导并用乐伐替尼治疗的小鼠的TGFb1mRNA表达。

图2示出了在小鼠中皮内LL37诱导的治疗组的炎症评分。

图3示出了在皮内LL37注射诱导的小鼠炎症模型中用多激酶抑制剂治疗后的CD4+淋巴细胞评分。

图4示出了在皮内LL37注射诱导的小鼠炎症模型中用多激酶抑制剂治疗后的CD8+淋巴细胞评分。

图5示出了在受创伤和药物治疗后,随时间推移一些多激酶抑制剂对TGFb1表达的影响。

图6示出与未治疗的创伤部位相比,在用多激酶抑制剂皮内治疗后兔耳创伤部位中TGF-β1mRNA表达的倍数。

图7示出了根据本公开的实施方式,尼达尼布、索拉非尼和乐伐替尼对兔角膜缝合模型中的角膜血管新生的抑制。

图8示出了尼达尼布和乐伐替尼对兔角膜缝合诱导的纤维化模型中纤维增生、胶原密度和αSMA(平滑肌肌动蛋白)的抑制,而索拉非尼没有抑制。

图9示出了兔青光眼滤过手术模型中的代表性结膜滤泡形成。

图10示出了多激酶抑制剂对兔青光眼滤过手术模型中滤泡存活的治疗效果。

图11示出了激光治疗后两周的眼睛的代表性图像。(A)荧光素眼底血管造影;(B)同工凝集素(Isolectin)B4;以及(C)同工凝集素B4/DAPI。

图12示出了在100倍放大倍数下大鼠背外侧前列腺中腺体增生的显微镜图像。

图13示出了在100倍放大倍数下来自腹侧前列腺的代表性图像。

图14示出了图12中描述的实验的背外侧前列腺的腺体增生平均评分。

图15示出了图13中描述的实验的腹侧前列腺的腺体增生平均评分。

图16示出了相对于猪背部上未处理的无创伤部位中的TGF-β1mRNA表达水平,用本公开的化合物处理的创伤部位中的TGF-β1mRNA表达水平。

图17示出了苏木精和伊红染色后来自组织切片的猪真皮组织的图像。

具体实施方式

一些实施方式包括用于治疗或预防与往往伴有血管生成和/或纤维化的慢性炎症相关的疾病或疾患的化合物、组合物和方法。具体地,一些实施方式涉及对人类红斑痤疮的预防或治疗。具有一定范围的多靶抑制剂或多激酶抑制活性(即,这些多激酶抑制剂可抑制多种激酶)的化合物可影响某些生长因子和细胞因子信号传导途径,诸如血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子β(TGFβ)、血小板源性生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)。

许多疾病(例如,牛皮癣、类风湿性关节炎和红斑痤疮)与慢性炎症和血管生成有关。然而,造成这些疾病中的许多疾病的机制很复杂,而且未被清楚理解。因此,这些疾病的治疗往往不令人满意。

红斑痤疮影响美国约5-10%的成年群体。目前批准用于红斑痤疮局部治疗的药剂包括磺胺醋酰钠、壬二酸、甲硝唑和α-肾上腺素能激动剂溴莫尼定(brimonidine)。局部用类视黄醇、钙调神经蛋白抑制剂(calcineurin inhibitor)、大环内酯类、过氧化苯甲酰、苄氯菊酯(permethrin)或伊维菌素(ivermectin)的超说明书用药(off-label use)也显示出一定的益处。然而,对新药物策略的需求是显而易见的,并且新兴疗法的开发正在不断发展中。

这些疾病中炎症和血管生成的调节依赖于生长因子和细胞因子的复杂网络以及它们的信号传导途径。血管内皮生长因子(VEGF)是血管生成的主要刺激物并且具有炎症活性。据报道,在红斑痤疮中VEGF及其受体VEGFR-1和VEGFR-2上调。此外,TGFβ已被证明是诸如牛皮癣和特应性皮炎等疾病中的慢性炎症的重要调节物。这些发现表明,可调节多种调节因子的化合物可更有效地治疗此类疾病。

本公开的发明人已发现具有有选择性特征的多激酶抑制剂活性的化合物可用作预防、治疗和调控红斑痤疮和其他以慢性炎症和血管生成为特征的皮肤疾病的新药。对这些多靶抑制剂(诸如多激酶抑制剂)的测试表明,这些化合物确实有效地治疗和控制了这些涉及炎症和相关血管生成和/或纤维化的疾病。

根据一个实施方式,一种方法可以涉及向需要治疗或预防与血管生成、炎症和/或纤维化相关的疾病的受试者施用多激酶抑制剂。多靶抑制剂或多相调节剂可包括但不限于阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼、帕唑帕尼、乐伐替尼,或它们的立体异构体、互变异构体、前药、游离碱、类似物、代谢物、药学上可接受的盐、溶剂化物,或它们的盐的溶剂化物。

术语“治疗(treating/treatment)”广泛地包括任何类型的治疗活动,包括对人类或其他哺乳动物的疾病的诊断、治愈、缓解或预防,或者以其他方式影响人类或其他哺乳动物的身体的结构或任何功能的任何活动。在一些实施方式中,施用多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可有效使疾病或病症的病征、症状或病理减轻或减少或使疾病或病症的一些其他指征减少至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%或至少约99%。

除非另有说明,否则对诸如多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(例如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼、帕唑帕尼等)等化合物的任何提及包括药学上可接受的盐;前药;替代固体形式,诸如多晶型物、溶剂化物、水合物等;互变异构体;或可在如本文所述的化合物使用条件下快速转化为本文所述化合物的任何其他化学物质。

在一些实施方式中,可通过多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(例如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)治疗的以具有相关血管生成和纤维化的炎症(诸如慢性炎症)为特征的疾病或疾患包括但不限于皮肤相关疾患、良性前列腺增生相关疾患、眼睛相关疾患、红斑痤疮相关疾患、子宫肌瘤和相关疾患、以及粘连相关疾患。

可通过多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂治疗的皮肤相关疾患包括但不限于:痤疮疤痕、皮肤瘢痕、皱纹、蜂窝组织(cellulite)和皮肤肿瘤性纤维化、瘢痕性脱发、血管病变、血管炎,创伤愈合、冗长烧伤创面愈合(exuberant burn wound healing)、糖尿病足综合征、硬皮病、关节纤维化、佩罗尼氏病(Peyronie's disease)、杜普伊特伦挛缩(Dupuytren'scontracture)、粘连性关节囊炎、疣、黄褐斑、光化性角化病、非黑色素瘤皮肤癌、黑色素瘤、鲍温病(Bowen disease)、痣、脂溢性角化病、血管瘤、角化棘皮瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌(SCC,SCC可发生于具有鳞状上皮的任何器官中,例如肺、胆道、骨、子宫颈、子宫内膜、眼、生殖道、大肠、食道、卵巢、唾液腺、皮肤、胃、胸腺、上呼吸消化道、泌尿道、膀胱、前列腺、阴茎、子宫颈、阴道、外阴等)等。

多靶抑制剂(诸如多激酶抑制剂)也可用于治疗良性前列腺增生和相关疾患,如其相关的下尿路症状、输尿管和肾盂纤维化、前列腺瘤、前列腺上皮内瘤等。

可通过多靶抑制剂(诸如多激酶抑制剂)治疗的眼相关疾患包括但不限于:葡萄膜炎、角膜透明性(corneal transparency)、角膜瘢痕形成、继发性白内障形成、青光眼滤过手术、眼外科手术和植入物、屈光性角膜切削术、激光原位角膜磨镶术、视网膜前膜(pre-and epiretinal membrane)的形成和收缩、增殖性玻璃体视网膜病变、增殖性糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、视网膜下纤维化/瘢痕形成、视网膜神经胶质增生、以及脉络膜形成、湿性年龄相关性黄斑变性、萎缩性或干性年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞等。

多靶抑制剂(诸如多激酶抑制剂)还可用于治疗红斑痤疮和相关疾患,诸如红斑痤疮、牛皮癣、多形性红斑、大疱性类天疱疮、遗传性出血性毛细血管扩张症、类风湿性关节炎、特应性皮炎和皮肤创伤愈合。

多靶抑制剂(诸如多激酶抑制剂)也可用于治疗子宫肌瘤(uterine fibroids)和相关疾患,诸如子宫肌瘤(uterine myoma)(子宫寄生肌瘤)、原发性硬化性胆管炎、子宫内手术、子宫内膜粘连(intra uterine synechiae)、阿谢曼综合征(Asherman's syndrome)(也称为宫腔粘连(intrauterine adhesion)、子宫内粘连(intrauterine synechiae))、胆管纤维化、胆管硬化、原发性胆汁性肝硬化、输尿管和肾盂纤维化、腹膜后纤维化、子宫腺肌症、子宫纤维肌瘤、子宫纤维平滑肌瘤、宫腔粘连、子宫内粘连、子宫纤维瘤、壁内肌瘤、浆膜下肌瘤、粘膜下肌瘤、带蒂肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫颈肌瘤(cervical fibroid)、子宫粘连等。

多靶抑制剂(诸如多激酶抑制剂)也可用于治疗粘连相关疾患,诸如术后粘连、腱周粘连、腕管手术、阿谢曼综合征、宫腔粘连、冻结肩(frozen shoulder)、粘连性关节囊炎、慢性移植物排斥、瘘管形成、杜普伊特伦挛缩、格拉夫病(Grave's disease)、格拉夫甲状腺功能亢进(Grave'shyperthyroidism)、慢性移植物抗宿主病、干燥综合征、系统性硬化症、系统性硬皮病等。

在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤相关疾患。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘢痕。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤瘢痕。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皱纹。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗蜂窝组织。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤肿瘤性纤维化。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘢痕性脱发。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗血管病变。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗血管炎。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于创伤愈合。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于冗长烧伤创面愈合。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗糖尿病足综合征。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗硬皮病。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗关节纤维化。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗佩罗尼氏病。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗杜普伊特伦挛缩。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连性关节囊炎。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗非黑色素瘤皮肤癌。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗黑素瘤。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗光化性角化病。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗基底细胞癌。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗鳞状细胞癌。

在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗良性前列腺增生和/或其相关的下尿路症状。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗输尿管和/或肾盂的纤维化。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗前列腺瘤。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗前列腺上皮内瘤。

在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗眼睛相关疾患。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗葡萄膜炎。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗角膜透明性。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗角膜瘢痕形成。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗继发性白内障形成。在一些实施方式中,将阿西替尼与青光眼滤过手术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗眼外科手术和植入物。在一些实施方式中,将阿西替尼与屈光性角膜切削术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将阿西替尼与激光原位角膜磨镶术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜前膜的形成和收缩。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗增殖性玻璃体视网膜病变。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗增殖性糖尿病性视网膜病变。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗糖尿病性黄斑水肿。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜下纤维化/瘢痕形成。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜神经胶质增生。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗和形成脉络膜。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗湿性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗萎缩性或干性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜静脉阻塞。

在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗红斑痤疮。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗牛皮癣。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗多形性红斑。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗大疱性类天疱疮。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗遗传性出血性毛细血管扩张症。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗类风湿性关节炎。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗特应性皮炎。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于皮肤创伤愈合。

在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(uterine fibroids)。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(uterine myoma)。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫寄生肌瘤。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗原发性硬化性胆管炎。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于子宫内手术。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内膜粘连。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗阿谢曼综合征。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗胆管纤维化。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗胆管硬化。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗原发性胆汁性肝硬化。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗输尿管和/或肾盂的纤维化。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腹膜后纤维化。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫腺肌症。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维肌瘤。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维平滑肌瘤。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维瘤、壁内肌瘤。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗浆膜下肌瘤。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘膜下肌瘤。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗带蒂肌瘤。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫平滑肌瘤。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫颈肌瘤。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫粘连。

在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连相关疾患。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗术后粘连。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腱周粘连。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腕管手术。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗冻结肩。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连性关节囊炎。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗慢性移植物排斥。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘘管形成。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗杜普伊特伦挛缩。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗格拉夫病。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗格拉夫甲状腺功能亢进。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗慢性移植物抗宿主病。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗干燥综合征。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗系统性硬化症。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗系统性硬皮病。

在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤相关疾患。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘢痕。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤瘢痕。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皱纹。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗蜂窝组织。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤肿瘤性纤维化。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘢痕性脱发。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗血管病变。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗血管炎。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以用于创伤愈合。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以用于冗长烧伤创面愈合。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗糖尿病足综合征。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗硬皮病。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗关节纤维化。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗佩罗尼氏病。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗杜普伊特伦挛缩。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连性关节囊炎。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗非黑色素瘤皮肤癌。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗黑素瘤。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗光化性角化病。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗基底细胞癌。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗鳞状细胞癌。

在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗良性前列腺增生和/或其相关的下尿路症状。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗输尿管和/或肾盂的纤维化。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗前列腺瘤。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗前列腺上皮内瘤。

在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗眼睛相关疾患。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗葡萄膜炎。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗角膜透明性。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗角膜瘢痕形成。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗继发性白内障形成。在一些实施方式中,将尼达尼布与青光眼滤过手术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗眼外科手术和植入物。在一些实施方式中,将尼达尼布与屈光性角膜切削术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将尼达尼布与激光原位角膜磨镶术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜前膜的形成和收缩。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗增殖性玻璃体视网膜病变。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗增殖性糖尿病性视网膜病变。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗糖尿病性黄斑水肿。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜下纤维化/瘢痕形成。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜神经胶质增生。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗和形成脉络膜。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗湿性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗萎缩性或干性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜静脉阻塞。

在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗红斑痤疮。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗牛皮癣。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗多形性红斑。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗大疱性类天疱疮。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗遗传性出血性毛细血管扩张症。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗类风湿性关节炎。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗特应性皮炎。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以用于皮肤创伤愈合。

在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(uterine fibroids)。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(uterine myoma)。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫寄生肌瘤。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗原发性硬化性胆管炎。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以用于子宫内手术。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内膜粘连。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗阿谢曼综合征。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗胆管纤维化。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗胆管硬化。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗原发性胆汁性肝硬化。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗输尿管和/或肾盂的纤维化。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腹膜后纤维化。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫腺肌症。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维肌瘤。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维平滑肌瘤。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维瘤、壁内肌瘤。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗浆膜下肌瘤。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘膜下肌瘤。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗带蒂肌瘤。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫平滑肌瘤。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫颈肌瘤。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫粘连。

在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连相关疾患。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗术后粘连。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腱周粘连。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腕管手术。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗冻结肩。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连性关节囊炎。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗慢性移植物排斥。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘘管形成。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗杜普伊特伦挛缩。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗格拉夫病。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗格拉夫甲状腺功能亢进。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗慢性移植物抗宿主病。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗干燥综合征。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗系统性硬化症。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗系统性硬皮病。

在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤相关疾患。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘢痕。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤瘢痕。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皱纹。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗蜂窝组织。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤肿瘤性纤维化。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘢痕性脱发。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗血管病变。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗血管炎。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以用于创伤愈合。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以用于冗长烧伤创面愈合。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗糖尿病足综合征。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗硬皮病。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗关节纤维化。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗佩罗尼氏病。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗杜普伊特伦挛缩。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连性关节囊炎。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗非黑色素瘤皮肤癌。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗黑素瘤。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗光化性角化病。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗基底细胞癌。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗鳞状细胞癌。

在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗良性前列腺增生和/或其相关的下尿路症状。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗输尿管和/或肾盂的纤维化。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗前列腺瘤。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗前列腺上皮内瘤。

在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗眼睛相关疾患。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗葡萄膜炎。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗角膜透明性。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗角膜瘢痕形成。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗继发性白内障形成。在一些实施方式中,将吡非尼酮与青光眼滤过手术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗眼外科手术和植入物。在一些实施方式中,将吡非尼酮与屈光性角膜切削术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将吡非尼酮与激光原位角膜磨镶术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜前膜的形成和收缩。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗增殖性玻璃体视网膜病变。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗增殖性糖尿病性视网膜病变。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗糖尿病性黄斑水肿。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜下纤维化/瘢痕形成。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜神经胶质增生。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗和形成脉络膜。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗湿性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗萎缩性或干性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜静脉阻塞。

在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗红斑痤疮。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗牛皮癣。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗多形性红斑。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗大疱性类天疱疮。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗遗传性出血性毛细血管扩张症。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗类风湿性关节炎。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗特应性皮炎。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以用于皮肤创伤愈合。

在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(uterine fibroids)。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(uterine myoma)。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫寄生肌瘤。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗原发性硬化性胆管炎。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以用于子宫内手术。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内膜粘连。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗阿谢曼综合征。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗胆管纤维化。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗胆管硬化。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗原发性胆汁性肝硬化。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗输尿管和/或肾盂的纤维化。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腹膜后纤维化。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫腺肌症。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维肌瘤。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维平滑肌瘤。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维瘤、壁内肌瘤。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗浆膜下肌瘤。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘膜下肌瘤。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗带蒂肌瘤。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫平滑肌瘤。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫颈肌瘤。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫粘连。

在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连相关疾患。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗术后粘连。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腱周粘连。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腕管手术。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗冻结肩。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连性关节囊炎。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗慢性移植物排斥。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘘管形成。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗杜普伊特伦挛缩。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗格拉夫病。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗格拉夫甲状腺功能亢进。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗慢性移植物抗宿主病。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗干燥综合征。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗系统性硬化症。在一些实施方式中,将吡非尼酮施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗系统性硬皮病。

在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤相关疾患。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘢痕。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤瘢痕。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皱纹。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗蜂窝组织。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤肿瘤性纤维化。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘢痕性脱发。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗血管病变。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗血管炎。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以用于创伤愈合。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以用于冗长烧伤创面愈合。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗糖尿病足综合征。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗硬皮病。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗关节纤维化。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗佩罗尼氏病。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗杜普伊特伦挛缩。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连性关节囊炎。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗非黑色素瘤皮肤癌。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗黑素瘤。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗光化性角化病。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗基底细胞癌。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗鳞状细胞癌。

在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗良性前列腺增生和/或其相关的下尿路症状。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗输尿管和/或肾盂的纤维化。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗前列腺瘤。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗前列腺上皮内瘤。

在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗眼睛相关疾患。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗葡萄膜炎。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗角膜透明性。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗角膜瘢痕形成。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗继发性白内障形成。在一些实施方式中,将利奥西呱与青光眼滤过手术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗眼外科手术和植入物。在一些实施方式中,将利奥西呱与屈光性角膜切削术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将利奥西呱与激光原位角膜磨镶术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜前膜的形成和收缩。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗增殖性玻璃体视网膜病变。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗增殖性糖尿病性视网膜病变。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗糖尿病性黄斑水肿。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜下纤维化/瘢痕形成。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜神经胶质增生。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗和形成脉络膜。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗湿性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗萎缩性或干性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜静脉阻塞。

在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗红斑痤疮。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗牛皮癣。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗多形性红斑。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗大疱性类天疱疮。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗遗传性出血性毛细血管扩张症。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗类风湿性关节炎。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗特应性皮炎。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以用于皮肤创伤愈合。

在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(uterine fibroids)。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(uterine myoma)。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫寄生肌瘤。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗原发性硬化性胆管炎。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以用于子宫内手术。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内膜粘连。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗阿谢曼综合征。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗胆管纤维化。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗胆管硬化。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗原发性胆汁性肝硬化。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗输尿管和/或肾盂的纤维化。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腹膜后纤维化。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫腺肌症。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维肌瘤。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维平滑肌瘤。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维瘤、壁内肌瘤。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗浆膜下肌瘤。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘膜下肌瘤。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗带蒂肌瘤。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫平滑肌瘤。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫颈肌瘤。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫粘连。

在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连相关疾患。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗术后粘连。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腱周粘连。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腕管手术。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗冻结肩。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连性关节囊炎。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗慢性移植物排斥。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘘管形成。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗杜普伊特伦挛缩。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗格拉夫病。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗格拉夫甲状腺功能亢进。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗慢性移植物抗宿主病。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗干燥综合征。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗系统性硬化症。在一些实施方式中,将利奥西呱施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗系统性硬皮病。

在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤相关疾患。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘢痕。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤瘢痕。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皱纹。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗蜂窝组织。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤肿瘤性纤维化。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘢痕性脱发。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗血管病变。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗血管炎。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于创伤愈合。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于冗长烧伤创面愈合。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗糖尿病足综合征。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗硬皮病。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗关节纤维化。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗佩罗尼氏病。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗杜普伊特伦挛缩。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连性关节囊炎。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗非黑色素瘤皮肤癌。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗黑素瘤。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗光化性角化病。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗基底细胞癌。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗鳞状细胞癌。

在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗良性前列腺增生和/或其相关的下尿路症状。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗输尿管和/或肾盂的纤维化。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗前列腺瘤。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗前列腺上皮内瘤。

在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗眼睛相关疾患。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗葡萄膜炎。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗角膜透明性。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗角膜瘢痕形成。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗继发性白内障形成。在一些实施方式中,将索拉非尼与青光眼滤过手术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗眼外科手术和植入物。在一些实施方式中,将索拉非尼与屈光性角膜切削术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将索拉非尼与激光原位角膜磨镶术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜前膜的形成和收缩。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗增殖性玻璃体视网膜病变。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗增殖性糖尿病性视网膜病变。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗糖尿病性黄斑水肿。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜下纤维化/瘢痕形成。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜神经胶质增生。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗和形成脉络膜。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗湿性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗萎缩性或干性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜静脉阻塞。

在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗红斑痤疮。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗牛皮癣。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗多形性红斑。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗大疱性类天疱疮。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗遗传性出血性毛细血管扩张症。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗类风湿性关节炎。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗特应性皮炎。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于皮肤创伤愈合。

在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(uterine fibroids)。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(uterine myoma)。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫寄生肌瘤。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗原发性硬化性胆管炎。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于子宫内手术。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内膜粘连。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗阿谢曼综合征。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗胆管纤维化。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗胆管硬化。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗原发性胆汁性肝硬化。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗输尿管和/或肾盂的纤维化。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腹膜后纤维化。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫腺肌症。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维肌瘤。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维平滑肌瘤。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维瘤、壁内肌瘤。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗浆膜下肌瘤。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘膜下肌瘤。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗带蒂肌瘤。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫平滑肌瘤。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫颈肌瘤。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫粘连。

在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连相关疾患。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗术后粘连。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腱周粘连。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腕管手术。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗冻结肩。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连性关节囊炎。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗慢性移植物排斥。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘘管形成。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗杜普伊特伦挛缩。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗格拉夫病。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗格拉夫甲状腺功能亢进。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗慢性移植物抗宿主病。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗干燥综合征。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗系统性硬化症。在一些实施方式中,将索拉非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗系统性硬皮病。

在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤相关疾患。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘢痕。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤瘢痕。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皱纹。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗蜂窝组织。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤肿瘤性纤维化。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘢痕性脱发。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗血管病变。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗血管炎。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于创伤愈合。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于冗长烧伤创面愈合。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗糖尿病足综合征。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗硬皮病。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗关节纤维化。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗佩罗尼氏病。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗杜普伊特伦挛缩。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连性关节囊炎。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗非黑色素瘤皮肤癌。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗黑素瘤。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗光化性角化病。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗基底细胞癌。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗鳞状细胞癌。

在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗良性前列腺增生和/或其相关的下尿路症状。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗输尿管和/或肾盂的纤维化。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗前列腺瘤。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗前列腺上皮内瘤。

在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗眼睛相关疾患。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗葡萄膜炎。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗角膜透明性。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗角膜瘢痕形成。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗继发性白内障形成。在一些实施方式中,将舒尼替尼与青光眼滤过手术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗眼外科手术和植入物。在一些实施方式中,将舒尼替尼与屈光性角膜切削术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将舒尼替尼与激光原位角膜磨镶术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜前膜的形成和收缩。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗增殖性玻璃体视网膜病变。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗增殖性糖尿病性视网膜病变。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗糖尿病性黄斑水肿。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜下纤维化/瘢痕形成。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜神经胶质增生。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗和形成脉络膜。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗湿性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗萎缩性或干性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜静脉阻塞。

在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗红斑痤疮。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗牛皮癣。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗多形性红斑。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗大疱性类天疱疮。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗遗传性出血性毛细血管扩张症。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗类风湿性关节炎。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗特应性皮炎。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于皮肤创伤愈合。

在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(uterine fibroids)。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(uterine myoma)。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫寄生肌瘤。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗原发性硬化性胆管炎。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于子宫内手术。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内膜粘连。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗阿谢曼综合征。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗胆管纤维化。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗胆管硬化。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗原发性胆汁性肝硬化。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗输尿管和/或肾盂的纤维化。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腹膜后纤维化。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫腺肌症。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维肌瘤。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维平滑肌瘤。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维瘤、壁内肌瘤。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗浆膜下肌瘤。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘膜下肌瘤。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗带蒂肌瘤。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫平滑肌瘤。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫颈肌瘤。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫粘连。

在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连相关疾患。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗术后粘连。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腱周粘连。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腕管手术。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗冻结肩。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连性关节囊炎。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗慢性移植物排斥。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘘管形成。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗杜普伊特伦挛缩。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗格拉夫病。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗格拉夫甲状腺功能亢进。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗慢性移植物抗宿主病。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗干燥综合征。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗系统性硬化症。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗系统性硬皮病。

在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤相关病症。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘢痕。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤瘢痕。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皱纹。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗蜂窝组织。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤肿瘤性纤维化。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘢痕性脱发。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗血管病变。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗血管炎。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于创伤愈合。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于冗长烧伤创面愈合。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗糖尿病足综合征。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗硬皮病。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗关节纤维化。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗佩罗尼氏病。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗杜普伊特伦挛缩。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连性关节囊炎。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗非黑色素瘤皮肤癌。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗黑素瘤。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗光化性角化病。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗基底细胞癌。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗鳞状细胞癌。

在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗良性前列腺增生和/或其相关的下尿路症状。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗输尿管和/或肾盂的纤维化。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗前列腺瘤。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗前列腺上皮内瘤。

在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗眼睛相关疾患。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗葡萄膜炎。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗角膜透明性。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗角膜瘢痕形成。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗继发性白内障形成。在一些实施方式中,将乐伐替尼与青光眼滤过手术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗眼外科手术和植入物。在一些实施方式中,将乐伐替尼与屈光性角膜切削术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将乐伐替尼与激光原位角膜磨镶术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜前膜的形成和收缩。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗增殖性玻璃体视网膜病变。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗增殖性糖尿病性视网膜病变。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗糖尿病性黄斑水肿。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜下纤维化/瘢痕形成。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜神经胶质增生。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗和形成脉络膜。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗湿性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗萎缩性或干性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜静脉阻塞。

在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗红斑痤疮。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗牛皮癣。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗多形性红斑。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗大疱性类天疱疮。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗遗传性出血性毛细血管扩张症。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗类风湿性关节炎。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗特应性皮炎。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于皮肤创伤愈合。

在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(uterine fibroids)。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(uterine myoma)。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫寄生肌瘤。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗原发性硬化性胆管炎。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于子宫内手术。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内膜粘连。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗阿谢曼综合征。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗胆管纤维化。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗胆管硬化。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗原发性胆汁性肝硬化。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗输尿管和/或肾盂的纤维化。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腹膜后纤维化。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫腺肌症。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维肌瘤。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维平滑肌瘤。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维瘤、壁内肌瘤。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗浆膜下肌瘤。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘膜下肌瘤。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗带蒂肌瘤。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫平滑肌瘤。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫颈肌瘤。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫粘连。

在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连相关疾患。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗术后粘连。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腱周粘连。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腕管手术。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗冻结肩。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连性关节囊炎。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗慢性移植物排斥。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘘管形成。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗杜普伊特伦挛缩。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗格拉夫病。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗格拉夫甲状腺功能亢进。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗慢性移植物抗宿主病。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗干燥综合征。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗系统性硬化症。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗系统性硬皮病。

在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤相关疾患。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘢痕。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤瘢痕。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皱纹。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗蜂窝组织。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤肿瘤性纤维化。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘢痕性脱发。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗血管病变。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗血管炎。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于创伤愈合。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于冗长烧伤创面愈合。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗糖尿病足综合征。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗硬皮病。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗关节纤维化。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗佩罗尼氏病。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗杜普伊特伦挛缩。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连性关节囊炎。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗非黑色素瘤皮肤癌。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗黑素瘤。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗光化性角化病。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗基底细胞癌。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗鳞状细胞癌。

在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗良性前列腺增生和/或其相关的下尿路症状。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗输尿管和/或肾盂的纤维化。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗前列腺瘤。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗前列腺上皮内瘤。

在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗眼睛相关疾患。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗葡萄膜炎。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗角膜透明性。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗角膜瘢痕形成。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗继发性白内障形成。在一些实施方式中,将瑞格非尼与青光眼滤过手术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗眼外科手术和植入物。在一些实施方式中,将瑞格非尼与屈光性角膜切削术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将瑞格非尼与激光原位角膜磨镶术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜前膜的形成和收缩。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗增殖性玻璃体视网膜病变。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗增殖性糖尿病性视网膜病变。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗糖尿病性黄斑水肿。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜下纤维化/瘢痕形成。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜神经胶质增生。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗和形成脉络膜。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗湿性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗萎缩性或干性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜静脉阻塞。

在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗红斑痤疮。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗牛皮癣。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗多形性红斑。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗大疱性类天疱疮。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗遗传性出血性毛细血管扩张症。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗类风湿性关节炎。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗特应性皮炎。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于皮肤创伤愈合。

在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(uterine fibroids)。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(uterine myoma)。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫寄生肌瘤。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗原发性硬化性胆管炎。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于子宫内手术。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内膜粘连。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗阿谢曼综合征。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗胆管纤维化。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗胆管硬化。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗原发性胆汁性肝硬化。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗输尿管和/或肾盂的纤维化。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腹膜后纤维化。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫腺肌症。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维肌瘤。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维平滑肌瘤。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维瘤、壁内肌瘤。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗浆膜下肌瘤。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘膜下肌瘤。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗带蒂肌瘤。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫平滑肌瘤。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫颈肌瘤。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫粘连。

在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连相关疾患。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗术后粘连。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腱周粘连。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腕管手术。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗冻结肩。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连性关节囊炎。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗慢性移植物排斥。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘘管形成。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗杜普伊特伦挛缩。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗格拉夫病。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗格拉夫甲状腺功能亢进。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗慢性移植物抗宿主病。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗干燥综合征。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗系统性硬化症。在一些实施方式中,将瑞格非尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗系统性硬皮病。

在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤相关疾患。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘢痕。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤瘢痕。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皱纹。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗蜂窝组织。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤肿瘤性纤维化。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘢痕性脱发。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗血管病变。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗血管炎。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于创伤愈合。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于冗长烧伤创面愈合。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗糖尿病足综合征。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗硬皮病。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗关节纤维化。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗佩罗尼氏病。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗杜普伊特伦挛缩。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连性关节囊炎。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗非黑色素瘤皮肤癌。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗黑素瘤。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗光化性角化病。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗基底细胞癌。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗鳞状细胞癌。

在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗良性前列腺增生和/或其相关的下尿路症状。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗输尿管和/或肾盂的纤维化。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗前列腺瘤。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗前列腺上皮内瘤。

在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗眼睛相关疾患。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗葡萄膜炎。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗角膜透明性。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗角膜瘢痕形成。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗继发性白内障形成。在一些实施方式中,将帕纳替尼与青光眼滤过手术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗眼外科手术和植入物。在一些实施方式中,将帕纳替尼与屈光性角膜切削术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将帕纳替尼与激光原位角膜磨镶术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜前膜的形成和收缩。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗增殖性玻璃体视网膜病变。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗增殖性糖尿病性视网膜病变。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗糖尿病性黄斑水肿。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜下纤维化/瘢痕形成。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜神经胶质增生。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗和形成脉络膜。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗湿性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗萎缩性或干性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜静脉阻塞。

在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗红斑痤疮。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗牛皮癣。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗多形性红斑。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗大疱性类天疱疮。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗遗传性出血性毛细血管扩张症。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗类风湿性关节炎。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗特应性皮炎。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于皮肤创伤愈合。

在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(uterine fibroids)。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(uterine myoma)。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫寄生肌瘤。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗原发性硬化性胆管炎。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于子宫内手术。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内膜粘连。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗阿谢曼综合征。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗胆管纤维化。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗胆管硬化。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗原发性胆汁性肝硬化。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗输尿管和/或肾盂的纤维化。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腹膜后纤维化。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫腺肌症。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维肌瘤。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维平滑肌瘤。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维瘤、壁内肌瘤。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗浆膜下肌瘤。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘膜下肌瘤。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗带蒂肌瘤。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫平滑肌瘤。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫颈肌瘤。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫粘连。

在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连相关疾患。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗术后粘连。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腱周粘连。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腕管手术。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗冻结肩。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连性关节囊炎。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗慢性移植物排斥。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘘管形成。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗杜普伊特伦挛缩。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗格拉夫病。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗格拉夫甲状腺功能亢进。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗慢性移植物抗宿主病。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗干燥综合征。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗系统性硬化症。在一些实施方式中,将帕纳替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗系统性硬皮病。

在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤相关疾患。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘢痕。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤瘢痕。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皱纹。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗蜂窝组织。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗皮肤肿瘤性纤维化。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘢痕性脱发。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗血管病变。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗血管炎。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于创伤愈合。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于冗长烧伤创面愈合。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗糖尿病足综合征。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗硬皮病。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗关节纤维化。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗佩罗尼氏病。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗杜普伊特伦挛缩。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连性关节囊炎。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗非黑色素瘤皮肤癌。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗黑素瘤。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗光化性角化病。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗基底细胞癌。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗鳞状细胞癌。

在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗良性前列腺增生和/或其相关的下尿路症状。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗输尿管和/或肾盂的纤维化。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗前列腺瘤。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗前列腺上皮内瘤。

在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗眼睛相关疾患。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗葡萄膜炎。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗角膜透明性。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗角膜瘢痕形成。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗继发性白内障形成。在一些实施方式中,将帕唑帕尼与青光眼滤过手术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗眼外科手术和植入物。在一些实施方式中,将帕唑帕尼与屈光性角膜切削术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将帕唑帕尼与激光原位角膜磨镶术结合施用至哺乳动物,特别是人类。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜前膜的形成和收缩。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗增殖性玻璃体视网膜病变。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗增殖性糖尿病性视网膜病变。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗糖尿病性黄斑水肿。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜下纤维化/瘢痕形成。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜神经胶质增生。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗和形成脉络膜。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗湿性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗萎缩性或干性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗视网膜静脉阻塞。

在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗红斑痤疮。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗牛皮癣。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗多形性红斑。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗大疱性类天疱疮。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗遗传性出血性毛细血管扩张症。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗类风湿性关节炎。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗特应性皮炎。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于皮肤创伤愈合。

在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(uterine fibroids)。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(uterine myoma)。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫寄生肌瘤。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗原发性硬化性胆管炎。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以用于子宫内手术。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内膜粘连。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗阿谢曼综合征。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗胆管纤维化。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗胆管硬化。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗原发性胆汁性肝硬化。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗输尿管和/或肾盂的纤维化。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腹膜后纤维化。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫腺肌症。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维肌瘤。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维平滑肌瘤。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维瘤、壁内肌瘤。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗浆膜下肌瘤。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘膜下肌瘤。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗带蒂肌瘤。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫平滑肌瘤。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫颈肌瘤。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫粘连。

在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连相关疾患。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗术后粘连。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腱周粘连。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗腕管手术。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗冻结肩。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗粘连性关节囊炎。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗慢性移植物排斥。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗瘘管形成。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗杜普伊特伦挛缩。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗格拉夫病。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗格雷夫氏甲状腺功能亢进。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗慢性移植物抗宿主病。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗干燥综合征。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗系统性硬化症。在一些实施方式中,将帕唑帕尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗系统性硬皮病。

在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗红斑痤疮。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗牛皮癣。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗多形性红斑。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗大疱性类天疱疮。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗遗传性出血性毛细血管扩张症。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗类风湿性关节炎。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗特应性皮炎。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以改善皮肤创伤愈合。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗葡萄膜炎。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗特应性黄斑变性。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗干性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(子宫寄生肌瘤)。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫腺肌症。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维肌瘤。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维平滑肌瘤。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内手术。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内膜粘连。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗阿谢曼综合征。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将阿西替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。

在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗红斑痤疮。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗牛皮癣。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗多形性红斑。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗大疱性类天疱疮。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗遗传性出血性毛细血管扩张症。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗类风湿性关节炎。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗特应性皮炎。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以改善皮肤创伤愈合。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗葡萄膜炎。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗特应性黄斑变性。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗干性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(子宫寄生肌瘤)。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫腺肌症。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维肌瘤。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维平滑肌瘤。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内手术。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内膜粘连。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗阿谢曼综合征。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将尼达尼布施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。

在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗红斑痤疮。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗牛皮癣。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗多形性红斑。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗大疱性类天疱疮。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗遗传性出血性毛细血管扩张症。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗类风湿性关节炎。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗特应性皮炎。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以改善皮肤创伤愈合。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗葡萄膜炎。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗特应性黄斑变性。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗干性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(子宫寄生肌瘤)。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫腺肌症。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维肌瘤。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维平滑肌瘤。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内手术。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内膜粘连。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗阿谢曼综合征。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将舒尼替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。

在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗红斑痤疮。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗牛皮癣。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗多形性红斑。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗大疱性类天疱疮。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗遗传性出血性毛细血管扩张症。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗类风湿性关节炎。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗特应性皮炎。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以改善皮肤创伤愈合。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗葡萄膜炎。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗干性年龄相关性黄斑变性。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫肌瘤(子宫寄生肌瘤)。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫腺肌症。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维肌瘤。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫纤维平滑肌瘤。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内手术。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内膜粘连。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗阿谢曼综合征。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗宫腔粘连。在一些实施方式中,将乐伐替尼施用至哺乳动物,特别是人类,以治疗子宫内粘连。

在一些实施方式中,施用多靶、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可有效地使患病组织的体积或重量减小至少约1%、至少约2%、至少约3%、至少约4%、至少约5%、至少约6%、至少约7%、至少约8%、至少约9%、至少约10%、至少约12%、至少约15%或至少约20%。

在一些实施方式中,施用多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可有效地使患病组织的增生评分减小至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%或至少约40%。

在一些实施方式中,施用多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可有效地使患病组织的血管面积或体积减小到其原始血管面积或体积的小于70%、小于50%、小于25%、小于20%、小于15%或小于10%。

多激酶抑制剂的治疗活性可能与它们对某些生长因子和细胞因子(诸如VEGF、PDGF和TGFβ)的抑制相关。此外,一些多激酶抑制剂显示出减少炎症和CD4+淋巴细胞和CD8+淋巴细胞的效应。

在一些实施方式中,施用多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可有效地使VEGF的活性被抑制至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%或至少约99%。

在一些实施方式中,施用多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可有效地使PDGF的活性被抑制至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%或至少约99%。

在一些实施方式中,施用多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可有效地使TGFβ(诸如TGF-β1mRNA表达)的活性被抑制至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%或至少约99%。

在一些实施方式中,施用多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可有效地使炎症减少至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%或至少约99%。

在一些实施方式中,施用多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可有效地使CD4+淋巴细胞减少至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%或至少约99%。

在一些实施方式中,施用多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可有效地使CD8+淋巴细胞减少至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%或至少约99%。

在一些实施方式中,施用多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可有效地使血管新生减少至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%或至少约99%。

在一些实施方式中,施用多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可有效地使纤维素增生减少至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%或至少约99%。

在一些实施方式中,施用多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可有效地使胶原密度减小至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%或至少约99%。

在一些实施方式中,施用多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可有效地使平滑肌肌动蛋白减少至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%或至少约99%。

在一些实施方式中,施用多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可有效地使滤泡存活改善至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%或至少约99%。

在一些实施方式中,施用多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可有效地使视网膜下纤维化减少至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%或至少约99%。

在一些实施方式中,施用多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可有效地使前列腺增生减少至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%或至少约99%。

在一些实施方式中,施用多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可有效地使上皮增生减少至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%或至少约99%。

在一些实施方式中,施用多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可有效地使腺体增生减少至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%或至少约99%。

在一些实施方式中,施用多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可有效地使纤维化减少至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%或至少约99%。

在一些实施方式中,施用多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可有效地使血管生成减少至少约1%、至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约98%或至少约99%。

对于眼红斑痤疮,至少约40岁、至少约50岁、至少约60岁、至少约70岁、至少约80岁或至少约90岁的患者可为特别感兴趣的。

在一些实施方式中,多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可通过病灶内注射、病灶近旁注射或组织内注射来施用。化合物也可口服(例如,胶囊剂、缓释胶囊剂、片剂、缓释片剂、咀嚼片剂、舌下片剂、泡腾片剂、丸剂、混悬剂、粉剂、颗粒剂等等)施用。多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)还可以通过局部制剂(例如,乳膏剂、软膏剂、溶液剂、乳剂、医用膏贴、局部递送形式等)施用。

皮内注射或皮下注射可用于治疗影响皮肤的病症。通常,注射剂可含有按重量计约0.01-4%、约0.01-2%、约2-4%、约0.01-0.5%、约0.5-1%、约1-1.5%、约1.5-2%、约0.01-1%、约1-2%、2-3%或约3-4%的多激酶抑制剂。注射剂的体积通常为每约5-10cm2、每约5-7cm2、每约7-10cm2、每约5-6cm2、每约6-7cm2、每约7-8cm2、每约8-9cm2或每约9-10cm2的皮肤面积约0.01-4mL、约0.05-2mL、约2-4mL、约0.01-0.5mL、约0.5-1mL、约1-1.5mL、约1.5-2mL、约0.01-1mL、约1-2mL、约2-3mL或约3-4mL。

多激酶抑制剂可以根据需要通过皮内注射或皮下注射(诸如以前一段中的量)施用,或者以大约每周至大约每2年的间隔施用,诸如以约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约16周、约17周、约18周、约19周、约20周、约21周、约22周、约23周、约24周、约25周、约26周、约27周、约28周、约29周、约30周、约31周、约32周、约33周、约34周、约35周、约36周、约37周、约38周、约39周、约40周、约41周、约42周、约43周、约44周、约45周、约46周、约47周、约48周、约49周、约50周、约51周、约52周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约18个月、约24个月等的间隔施用。

前一段中的治疗可以根据需要持续长达诸如仅一次,或至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月、至少约12个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年、至少约5年、至少约10年或至少约20年。

对于皮下注射或皮内注射阿西替尼例如以治疗影响皮肤的病症,注射剂可含有按重量计约0.01-4%、约0.01-2%、约2-4%、约0.01-0.2%、约0.2-0.3%、约0.3-0.4%、约0.4-0.5%、约0.5-0.6%、约0.6-0.7%、约0.7-0.8%、约0.8-0.9%、约0.9-1%、约1-1.1%、约1.1-1.2%、约1.2-1.3%、约1.3-1.4%、约1.4-1.5%、约1.5-1.6%、约1.6-1.7%、约1.7-1.8%、约1.8-1.9%、约1.9-2%、约0.01-0.5%、约0.5-1%、约1-1.5%、约1.5-2%、约0.01-1%、约1-2%、约2-3%或约3-4%的阿西替尼。注射剂的体积通常为每约5cm2、每约10cm2、每约5-10cm2、每约5-7cm2、每约7-10cm2、每约5-6cm2、每约6-7cm2、每约7-8cm2、每约8-9cm2、或每约9-10cm2的皮肤面积约0.01-4mL、约0.05-2mL、约2-4mL、约0.01-0.5mL、约0.5-1mL、约1-1.5mL、约1.5-2mL、约0.01-1mL、约1-2mL、约2-3mL或约3-4mL。上面提到的剂量的阿西替尼可以根据需要持续,或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次,或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。

对于皮下注射或皮内注射尼达尼布例如以治疗影响皮肤的病症,注射剂可含有按重量计约0.01-4%、约0.01-2%、约2-4%、约0.01-0.2%、约0.2-0.3%、约0.3-0.4%、约0.4-0.5%、约0.5-0.6%、约0.6-0.7%、约0.7-0.8%、约0.8-0.9%、约0.9-1%、约1-1.1%、约1.1-1.2%、约1.2-1.3%、约1.3-1.4%、约1.4-1.5%、约1.5-1.6%、约1.6-1.7%、约1.7-1.8%、约1.8-1.9%、约1.9-2%、约0.01-0.5%、约0.5-1%、约1-1.5%、约1.5-2%、约0.01-1%、约1-2%、约2-3%或约3-4%的尼达尼布。注射剂的体积通常为每约5cm2、每约10cm2、每约5-10cm2、每约5-7cm2、每约7-10cm2、每约5-6cm2、每约6-7cm2、每约7-8cm2、每约8-9cm2或每约9-10cm2的皮肤面积约0.01-4mL、约0.05-2mL、约2-4mL、约0.01-0.5mL、约0.5-1mL、约1-1.5mL、约1.5-2mL、约0.01-1mL、约1-2mL、约2-3mL或约3-4mL。上面提到的剂量的尼达尼布可以根据需要持续,或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次,或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。

对于皮下注射或皮内注射吡非尼酮例如以治疗影响皮肤的病症,注射剂可含有按重量计约0.01-4%、约0.01-2%、约2-4%、约0.01-0.2%、约0.2-0.3%、约0.3-0.4%、约0.4-0.5%、约0.5-0.6%、约0.6-0.7%、约0.7-0.8%、约0.8-0.9%、约0.9-1%、约1-1.1%、约1.1-1.2%、约1.2-1.3%、约1.3-1.4%、约1.4-1.5%、约1.5-1.6%、约1.6-1.7%、约1.7-1.8%、约1.8-1.9%、约1.9-2%、约0.01-0.5%、约0.5-1%、约1-1.5%、约1.5-2%、约0.01-1%、约1-2%、约2-3%或约3-4%的吡非尼酮。注射剂的体积通常为每约5cm2、每约10cm2、每约5-10cm2、每约5-7cm2、每约7-10cm2、每约5-6cm2、每约6-7cm2、每约7-8cm2、每约8-9cm2或每约9-10cm2的皮肤面积约0.01-4mL、约0.05-2mL、约2-4mL、约0.01-0.5mL、约0.5-1mL、约1-1.5mL、约1.5-2mL、约0.01-1mL、约1-2mL、约2-3mL或约3-4mL。上面提到的剂量的吡非尼酮可以根据需要持续,或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次,或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。

对于皮下注射或皮内注射利奥西呱例如以治疗影响皮肤的病症,注射剂可含有按重量计约0.01-4%、约0.01-2%、约2-4%、约0.01-0.2%、约0.2-0.3%、约0.3-0.4%、约0.4-0.5%、约0.5-0.6%、约0.6-0.7%、约0.7-0.8%、约0.8-0.9%、约0.9-1%、约1-1.1%、约1.1-1.2%、约1.2-1.3%、约1.3-1.4%、约1.4-1.5%、约1.5-1.6%、约1.6-1.7%、约1.7-1.8%、约1.8-1.9%、约1.9-2%、约0.01-0.5%、约0.5-1%、约1-1.5%、约1.5-2%、约0.01-1%、约1-2%、约2-3%或约3-4%的利奥西呱。注射剂的体积通常为每约5cm2、每约10cm2、每约5-10cm2、每约5-7cm2、每约7-10cm2、每约5-6cm2、每约6-7cm2、每约7-8cm2、每约8-9cm2或每约9-10cm2的皮肤面积约0.01-4mL、约0.05-2mL、约2-4mL、约0.01-0.5mL、约0.5-1mL、约1-1.5mL、约1.5-2mL、约0.01-1mL、约1-2mL、约2-3mL或约3-4mL。上面提到的剂量的利奥西呱可以根据需要持续,或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次,或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。

对于皮下注射或皮内注射索拉非尼例如以治疗影响皮肤的病症,注射剂可含有按重量计约0.01-4%、约0.01-2%、约2-4%、约0.01-0.2%、约0.2-0.3%、约0.3-0.4%、约0.4-0.5%、约0.5-0.6%、约0.6-0.7%、约0.7-0.8%、约0.8-0.9%、约0.9-1%、约1-1.1%、约1.1-1.2%、约1.2-1.3%、约1.3-1.4%、约1.4-1.5%、约1.5-1.6%、约1.6-1.7%、约1.7-1.8%、约1.8-1.9%、约1.9-2%、约0.01-0.5%、约0.5-1%、约1-1.5%、约1.5-2%、约0.01-1%、约1-2%、约2-3%或约3-4%的索拉非尼。注射剂的体积通常为每约5cm2、每约10cm2、每约5-10cm2、每约5-7cm2、每约7-10cm2、每约5-6cm2、每约6-7cm2、每约7-8cm2、每约8-9cm2或每约9-10cm2的皮肤面积约0.01-4mL、约0.05-2mL、约2-4mL、约0.01-0.5mL、约0.5-1mL、约1-1.5mL、约1.5-2mL、约0.01-1mL、约1-2mL、约2-3mL或约3-4mL。上面提到的剂量的索拉非尼可以根据需要持续,或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次,或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。

对于皮下注射或皮内注射舒尼替尼例如以治疗影响皮肤的病症,注射剂可含有按重量计约0.01-4%、约0.01-2%、约2-4%、约0.01-0.2%、约0.2-0.3%、约0.3-0.4%、约0.4-0.5%、约0.5-0.6%、约0.6-0.7%、约0.7-0.8%、约0.8-0.9%、约0.9-1%、约1-1.1%、约1.1-1.2%、约1.2-1.3%、约1.3-1.4%、约1.4-1.5%、约1.5-1.6%、约1.6-1.7%、约1.7-1.8%、约1.8-1.9%、约1.9-2%、约0.01-0.5%、约0.5-1%、约1-1.5%、约1.5-2%、约0.01-1%、约1-2%、约2-3%或约3-4%的舒尼替尼。注射剂的体积通常为每约5cm2、每约10cm2、每约5-10cm2、每约5-7cm2、每约7-10cm2、每约5-6cm2、每约6-7cm2、每约7-8cm2、每约8-9cm2或每约9-10cm2的皮肤面积约0.01-4mL、约0.05-2mL、约2-4mL、约0.01-0.5mL、约0.5-1mL、约1-1.5mL、约1.5-2mL、约0.01-1mL、约1-2mL、约2-3mL或约3-4mL。上面提到的剂量的舒尼替尼可以根据需要持续,或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次,或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。

对于皮下注射或皮内注射乐伐替尼例如以治疗影响皮肤的病症,注射剂可含有按重量计约0.01-4%、约0.01-2%、约2-4%、约0.01-0.2%、约0.2-0.3%、约0.3-0.4%、约0.4-0.5%、约0.5-0.6%、约0.6-0.7%、约0.7-0.8%、约0.8-0.9%、约0.9-1%、约1-1.1%、约1.1-1.2%、约1.2-1.3%、约1.3-1.4%、约1.4-1.5%、约1.5-1.6%、约1.6-1.7%、约1.7-1.8%、约1.8-1.9%、约1.9-2%、约0.01-0.5%、约0.5-1%、约1-1.5%、约1.5-2%、约0.01-1%、约1-2%、约2-3%或约3-4%的乐伐替尼。注射剂的体积通常为每约5cm2、每约10cm2、每约5-10cm2、每约5-7cm2、每约7-10cm2、每约5-6cm2、每约6-7cm2、每约7-8cm2、每约8-9cm2或每约9-10cm2的皮肤面积约0.01-4mL、约0.05-2mL、约2-4mL、约0.01-0.5mL、约0.5-1mL、约1-1.5mL、约1.5-2mL、约0.01-1mL、约1-2mL、约2-3mL或约3-4mL。上面提到的剂量的乐伐替尼可以根据需要持续,或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次,或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。

对于皮下注射或皮内注射瑞格非尼例如以治疗影响皮肤的病症,注射剂可含有按重量计约0.01-4%、约0.01-2%、约2-4%、约0.01-0.2%、约0.2-0.3%、约0.3-0.4%、约0.4-0.5%、约0.5-0.6%、约0.6-0.7%、约0.7-0.8%、约0.8-0.9%、约0.9-1%、约1-1.1%、约1.1-1.2%、约1.2-1.3%、约1.3-1.4%、约1.4-1.5%、约1.5-1.6%、约1.6-1.7%、约1.7-1.8%、约1.8-1.9%、约1.9-2%、约0.01-0.5%、约0.5-1%、约1-1.5%、约1.5-2%、约0.01-1%、约1-2%、约2-3%或约3-4%的瑞格非尼。注射剂的体积通常为每约5cm2、每约10cm2、每约5-10cm2、每约5-7cm2、每约7-10cm2、每约5-6cm2、每约6-7cm2、每约7-8cm2、每约8-9cm2、或每约9-10cm2的皮肤面积约0.01-4mL、约0.05-2mL、约2-4mL、约0.01-0.5mL、约0.5-1mL、约1-1.5mL、约1.5-2mL、约0.01-1mL、约1-2mL、约2-3mL或约3-4mL。上面提到的剂量的瑞格非尼可以根据需要持续,或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次,或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。

对于皮下注射或皮内注射帕纳替尼例如以治疗影响皮肤的病症,注射剂可含有按重量计约0.01-4%、约0.01-2%、约2-4%、约0.01-0.2%、约0.2-0.3%、约0.3-0.4%、约0.4-0.5%、约0.5-0.6%、约0.6-0.7%、约0.7-0.8%、约0.8-0.9%、约0.9-1%、约1-1.1%、约1.1-1.2%、约1.2-1.3%、约1.3-1.4%、约1.4-1.5%、约1.5-1.6%、约1.6-1.7%、约1.7-1.8%、约1.8-1.9%、约1.9-2%、约0.01-0.5%、约0.5-1%、约1-1.5%、约1.5-2%、约0.01-1%、约1-2%、约2-3%或约3-4%的帕纳替尼。注射剂的体积通常为每约5cm2、每约10cm2、每约5-10cm2、每约5-7cm2、每约7-10cm2、每约5-6cm2、每约6-7cm2、每约7-8cm2、每约8-9cm2或每约9-10cm2的皮肤面积约0.01-4mL、约0.05-2mL、约2-4mL、约0.01-0.5mL、约0.5-1mL、约1-1.5mL、约1.5-2mL、约0.01-1mL、约1-2mL、约2-3mL或约3-4mL。上面提到的剂量的帕纳替尼可以根据需要持续,或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次,或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。

对于皮下注射或皮内注射帕唑帕尼例如以治疗影响皮肤的病症,注射剂可含有按重量计约0.01-4%、约0.01-2%、约2-4%、约0.01-0.2%、约0.2-0.3%、约0.3-0.4%、约0.4-0.5%、约0.5-0.6%、约0.6-0.7%、约0.7-0.8%、约0.8-0.9%、约0.9-1%、约1-1.1%、约1.1-1.2%、约1.2-1.3%、约1.3-1.4%、约1.4-1.5%、约1.5-1.6%、约1.6-1.7%、约1.7-1.8%、约1.8-1.9%、约1.9-2%、约0.01-0.5%、约0.5-1%、约1-1.5%、约1.5-2%、约0.01-1%、约1-2%、约2-3%或约3-4%的帕唑帕尼。注射剂的体积通常为每约5cm2、每约10cm2、每约5-10cm2、每约5-7cm2、每约7-10cm2、每约5-6cm2、每约6-7cm2、每约7-8cm2、每约8-9cm2或每约9-10cm2的皮肤面积约0.01-4mL、约0.05-2mL、约2-4mL、约0.01-0.5mL、约0.5-1mL、约1-1.5mL、约1.5-2mL、约0.01-1mL、约1-2mL、约2-3mL或约3-4mL。上面提到的剂量的帕唑帕尼可以根据需要持续,或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次,或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。

局部施用的乳膏剂或软膏剂可用于治疗影响皮肤的病症。通常,乳膏剂或软膏剂可含有按重量计约0.01-5%、约0.01-1%、约1-2%、约2-3%、约3-4%、约4-5%、约5-6%、约6-7%、约7-8%、约8-9%、约9-10%、约0.01-3%、约3-5%、约5-7%、约7-9%或约9-11%的多激酶抑制剂。局部施用于皮肤的乳膏剂的体积通常是每约5-10cm2、每约5-7cm2、每约7-10cm2、每约5-6cm2、每约6-7cm2、每约7-8cm2、每约8-9cm2或每约9-10cm2的皮肤面积约0.01-4mL、约0.05-2mL、约2-4mL、约0.01-0.5mL、约0.5-1mL、约1-1.5mL、约1.5-2mL、0.1-0.2mL、约0.2-0.3mL、约0.3-0.4mL、约0.4-0.5mL、约0.5-0.6mL、约0.6-0.7mL、约0.7-0.8mL、约0.8-0.9mL、约0.9-1mL、约1-1.1mL、约1.1-1.2mL、约1.2-1.3mL、约1.3-1.4mL、约1.4-1.5mL、约1.5-1.6mL、约1.6-1.7mL、约1.7-1.8mL、约1.8-1.9毫升或约1.9-2mL。还可以施用敷料或贴剂,所述敷料或贴剂含有上述量的乳膏剂、软膏剂或其他合适的媒介物。

多激酶抑制剂可以根据需要局部施用,诸如通过乳膏剂、软膏剂、敷料或贴剂(诸如以前一段中的量)施用,或者约每天两次至约每周一次地施用,例如约每天两次、约每天一次、约每2天、约每3天、约每4天、约每5天、约每6天、约每周一次、约每7天、约每8天、约每9天等。

前一段中的治疗可以根据需要持续长达诸如仅一次,或至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月、至少约12个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年、至少约5年、至少约10年或至少约20年。

经局部施用例如以治疗影响皮肤的病症的含有阿西替尼的乳膏剂或软膏剂或其他剂型可含有按重量计约0.01-5%、约0.01-0.5%、约0.5-1%、约1-1.5%、约1.5-2%、约2-2.5%、约2.5-3%、约3-3.5%、约3.5-4%、约4-4.5%、约4.5-5%、约0.01-1%、约1-2%、约2-3%、约3-4%、约4-5%、约5-6%、约6-7%、约7-8%、约8-9%、约9-10%、约0.01-3%、约3-5%、约5-7%、约7-9%或约9-11%的阿西替尼。局部施用于皮肤的乳膏剂的体积通常是每约5-10cm2、每约5-7cm2、每约7-10cm2、每约5-6cm2、每约6-7cm2、每约7-8cm2、每约8-9cm2或每约9-10cm2的皮肤面积约0.01-4mL、约0.05-2mL、约2-4mL、约0.01-0.5mL、约0.5-1mL、约1-1.5mL、约1.5-2mL、0.1-0.2mL、约0.2-0.3mL、约0.3-0.4mL、约0.4-0.5mL、约0.5-0.6mL、约0.6-0.7mL、约0.7-0.8mL、约0.8-0.9mL、约0.9-1mL、约1-1.1mL、约1.1-1.2mL、约1.2-1.3mL、约1.3-1.4mL、约1.4-1.5mL、约1.5-1.6mL、约1.6-1.7mL、约1.7-1.8mL、约1.8-1.9mL或约1.9-2mL。还可以施用敷料或贴剂,所述敷料或贴剂含有上述量的乳膏剂、软膏剂或其他合适的媒介物。

经局部施用例如以治疗影响皮肤的病症的含有尼达尼布的乳膏剂或软膏剂或其他剂型可含有按重量计约0.01-5%、约0.01-0.5%、约0.5-1%、约1-1.5%、约1.5-2%、约2-2.5%、约2.5-3%、约3-3.5%、约3.5-4%、约4-4.5%、约4.5-5%、约0.01-1%、约1-2%、约2-3%、约3-4%、约4-5%、约5-6%、约6-7%、约7-8%、约8-9%、约9-10%、约0.01-3%、约3-5%、约5-7%、约7-9%或约9-11%的尼达尼布。局部施用于皮肤的乳膏剂的体积通常是每约5-10cm2、每约5-7cm2、每约7-10cm2、每约5-6cm2、每约6-7cm2、每约7-8cm2、每约8-9cm2或每约9-10cm2的皮肤面积约0.01-4mL、约0.05-2mL、约2-4mL、约0.01-0.5mL、约0.5-1mL、约1-1.5mL、约1.5-2mL、0.1-0.2mL、约0.2-0.3mL、约0.3-0.4mL、约0.4-0.5mL、约0.5-0.6mL、约0.6-0.7mL、约0.7-0.8mL、约0.8-0.9mL、约0.9-1mL、约1-1.1mL、约1.1-1.2mL、约1.2-1.3mL、约1.3-1.4mL、约1.4-1.5mL、约1.5-1.6mL、约1.6-1.7mL、约1.7-1.8mL、约1.8-1.9mL或约1.9-2mL。还可以施用敷料或贴剂,所述敷料或贴剂含有上述量的乳膏剂、软膏剂或其他合适的媒介物。

经局部施用例如以治疗影响皮肤的病症的含有吡非尼酮的乳膏剂或软膏剂或其他剂型可含有按重量计约0.01-5%、约0.01-0.5%、约0.5-1%、约1-1.5%、约1.5-2%、约2-2.5%、约2.5-3%、约3-3.5%、约3.5-4%、约4-4.5%、约4.5-5%、约0.01-1%、约1-2%、约2-3%、约3-4%、约4-5%、约5-6%、约6-7%、约7-8%、约8-9%、约9-10%、约0.01-3%、约3-5%、约5-7%、约7-9%或约9-11%的吡非尼酮。局部施用于皮肤的乳膏剂的体积通常是每约5-10cm2、每约5-7cm2、每约7-10cm2、每约5-6cm2、每约6-7cm2、每约7-8cm2、每约8-9cm2或每约9-10cm2的皮肤面积约0.01-4mL、约0.05-2mL、约2-4mL、约0.01-0.5mL、约0.5-1mL、约1-1.5mL、约1.5-2mL、0.1-0.2mL、约0.2-0.3mL、约0.3-0.4mL、约0.4-0.5mL、约0.5-0.6mL、约0.6-0.7mL、约0.7-0.8mL、约0.8-0.9mL、约0.9-1mL、约1-1.1mL、约1.1-1.2mL、约1.2-1.3mL、约1.3-1.4mL、约1.4-1.5mL、约1.5-1.6mL、约1.6-1.7mL、约1.7-1.8mL、约1.8-1.9mL或约1.9-2mL。还可以施用敷料或贴剂,所述敷料或贴剂含有上述量的乳膏剂、软膏剂或其他合适的媒介物。

经局部施用例如以治疗影响皮肤的病症的含有利奥西呱的乳膏剂或软膏剂或其他剂型可含有按重量计约0.01-5%、约0.01-0.5%、约0.5-1%、约1-1.5%、约1.5-2%、约2-2.5%、约2.5-3%、约3-3.5%、约3.5-4%、约4-4.5%、约4.5-5%、约0.01-1%、约1-2%、约2-3%、约3-4%、约4-5%、约5-6%、约6-7%、约7-8%、约8-9%、约9-10%、约0.01-3%、约3-5%、约5-7%、约7-9%或约9-11%的利奥西呱。局部施用于皮肤的乳膏剂的体积通常是每约5-10cm2、每约5-7cm2、每约7-10cm2、每约5-6cm2、每约6-7cm2、每约7-8cm2、每约8-9cm2或每约9-10cm2的皮肤面积约0.01-4mL、约0.05-2mL、约2-4mL、约0.01-0.5mL、约0.5-1mL、约1-1.5mL、约1.5-2mL、0.1-0.2mL、约0.2-0.3mL、约0.3-0.4mL、约0.4-0.5mL、约0.5-0.6mL、约0.6-0.7mL、约0.7-0.8mL、约0.8-0.9mL、约0.9-1mL、约1-1.1mL、约1.1-1.2mL、约1.2-1.3mL、约1.3-1.4mL、约1.4-1.5mL、约1.5-1.6mL、约1.6-1.7mL、约1.7-1.8mL、约1.8-1.9mL或约1.9-2mL。还可以施用敷料或贴剂,所述敷料或贴剂含有上述量的乳膏剂、软膏剂或其他合适的媒介物。

经局部施用例如以治疗影响皮肤的病症的含有索拉非尼的乳膏剂或软膏剂或其他剂型可含有按重量计约0.01-5%、约0.01-0.5%、约0.5-1%、约1-1.5%、约1.5-2%、约2-2.5%、约2.5-3%、约3-3.5%、约3.5-4%、约4-4.5%、约4.5-5%、约0.01-1%、约1-2%、约2-3%、约3-4%、约4-5%、约5-6%、约6-7%、约7-8%、约8-9%、约9-10%、约0.01-3%、约3-5%、约5-7%、约7-9%或约9-11%的索拉非尼。局部施用于皮肤的乳膏剂的体积通常是每约5-10cm2、每约5-7cm2、每约7-10cm2、每约5-6cm2、每约6-7cm2、每约7-8cm2、每约8-9cm2或每约9-10cm2的皮肤面积约0.01-4mL、约0.05-2mL、约2-4mL、约0.01-0.5mL、约0.5-1mL、约1-1.5mL、约1.5-2mL、0.1-0.2mL、约0.2-0.3mL、约0.3-0.4mL、约0.4-0.5mL、约0.5-0.6mL、约0.6-0.7mL、约0.7-0.8mL、约0.8-0.9mL、约0.9-1mL、约1-1.1mL、约1.1-1.2mL、约1.2-1.3mL、约1.3-1.4mL、约1.4-1.5mL、约1.5-1.6mL、约1.6-1.7mL、约1.7-1.8mL、约1.8-1.9mL或约1.9-2mL。还可以施用敷料或贴剂,所述敷料或贴剂含有上述量的乳膏剂、软膏剂或其他合适的媒介物。

经局部施用例如以治疗影响皮肤的病症的含有舒尼替尼的乳膏剂或软膏剂或其他剂型可含有按重量计约0.01-5%、约0.01-0.5%、约0.5-1%、约1-1.5%、约1.5-2%、约2-2.5%、约2.5-3%、约3-3.5%、约3.5-4%、约4-4.5%、约4.5-5%、约0.01-1%、约1-2%、约2-3%、约3-4%、约4-5%、约5-6%、约6-7%、约7-8%、约8-9%、约9-10%、约0.01-3%、约3-5%、约5-7%、约7-9%或约9-11%的舒尼替尼。局部施用于皮肤的乳膏剂的体积通常是每约5-10cm2、每约5-7cm2、每约7-10cm2、每约5-6cm2、每约6-7cm2、每约7-8cm2、每约8-9cm2或每约9-10cm2的皮肤面积约0.01-4mL、约0.05-2mL、约2-4mL、约0.01-0.5mL、约0.5-1mL、约1-1.5mL、约1.5-2mL、0.1-0.2mL、约0.2-0.3mL、约0.3-0.4mL、约0.4-0.5mL、约0.5-0.6mL、约0.6-0.7mL、约0.7-0.8mL、约0.8-0.9mL、约0.9-1mL、约1-1.1mL、约1.1-1.2mL、约1.2-1.3mL、约1.3-1.4mL、约1.4-1.5mL、约1.5-1.6mL、约1.6-1.7mL、约1.7-1.8mL、约1.8-1.9mL或约1.9-2mL。还可以施用敷料或贴剂,所述敷料或贴剂含有上述量的乳膏剂、软膏剂或其他合适的媒介物。

经局部施用例如以治疗影响皮肤的病症的含有乐伐替尼的乳膏剂或软膏剂或其他剂型可含有按重量计约0.01-5%、约0.01-0.5%、约0.5-1%、约1-1.5%、约1.5-2%、约2-2.5%、约2.5-3%、约3-3.5%、约3.5-4%、约4-4.5%、约4.5-5%、约0.01-1%、约1-2%、约2-3%、约3-4%、约4-5%、约5-6%、约6-7%、约7-8%、约8-9%、约9-10%、约0.01-3%、约3-5%、约5-7%、约7-9%或约9-11%的乐伐替尼。局部施用于皮肤的乳膏剂的体积通常是每约5-10cm2、每约5-7cm2、每约7-10cm2、每约5-6cm2、每约6-7cm2、每约7-8cm2、每约8-9cm2或每约9-10cm2的皮肤面积约0.01-4mL、约0.05-2mL、约2-4mL、约0.01-0.5mL、约0.5-1mL、约1-1.5mL、约1.5-2mL、0.1-0.2mL、约0.2-0.3mL、约0.3-0.4mL、约0.4-0.5mL、约0.5-0.6mL、约0.6-0.7mL、约0.7-0.8mL、约0.8-0.9mL、约0.9-1mL、约1-1.1mL、约1.1-1.2mL、约1.2-1.3mL、约1.3-1.4mL、约1.4-1.5mL、约1.5-1.6mL、约1.6-1.7mL、约1.7-1.8mL、约1.8-1.9mL或约1.9-2mL。还可以施用敷料或贴剂,所述敷料或贴剂含有上述量的乳膏剂、软膏剂或其他合适的媒介物。

经局部施用例如以治疗影响皮肤的病症的含有瑞格非尼的乳膏剂或软膏剂可含有按重量计约0.01-5%、约0.01-0.5%、约0.5-1%、约1-1.5%、约1.5-2%、约2-2.5%、约2.5-3%、约3-3.5%、约3.5-4%、约4-4.5%、约4.5-5%、约0.01-1%、约1-2%、约2-3%、约3-4%、约4-5%、约5-6%、约6-7%、约7-8%、约8-9%、约9-10%、约0.01-3%、约3-5%、约5-7%、约7-9%或约9-11%的瑞格非尼。局部施用于皮肤的乳膏剂的体积通常是每约5-10cm2、每约5-7cm2、每约7-10cm2、每约5-6cm2、每约6-7cm2、每约7-8cm2、每约8-9cm2或每约9-10cm2的皮肤面积约0.01-4mL、约0.05-2mL、约2-4mL、约0.01-0.5mL、约0.5-1mL、约1-1.5mL、约1.5-2mL、0.1-0.2mL、约0.2-0.3mL、约0.3-0.4mL、约0.4-0.5mL、约0.5-0.6mL、约0.6-0.7mL、约0.7-0.8mL、约0.8-0.9mL、约0.9-1mL、约1-1.1mL、约1.1-1.2mL、约1.2-1.3mL、约1.3-1.4mL、约1.4-1.5mL、约1.5-1.6mL、约1.6-1.7mL、约1.7-1.8mL、约1.8-1.9mL或约1.9-2mL。还可以施用敷料或贴剂,所述敷料或贴剂含有上述量的乳膏剂、软膏剂或其他合适的媒介物。

经局部施用例如以治疗影响皮肤的病症的含有帕纳替尼的乳膏剂或软膏剂可含有按重量计约0.01-5%、约0.01-0.5%、约0.5-1%、约1-1.5%、约1.5-2%、约2-2.5%、约2.5-3%、约3-3.5%、约3.5-4%、约4-4.5%、约4.5-5%、约0.01-1%、约1-2%、约2-3%、约3-4%、约4-5%、约5-6%、约6-7%、约7-8%、约8-9%、约9-10%、约0.01-3%、约3-5%、约5-7%、约7-9%或约9-11%的帕纳替尼。局部施用于皮肤的乳膏剂的体积通常是每约5-10cm2、每约5-7cm2、每约7-10cm2、每约5-6cm2、每约6-7cm2、每约7-8cm2、每约8-9cm2或每约9-10cm2的皮肤面积约0.01-4mL、约0.05-2mL、约2-4mL、约0.01-0.5mL、约0.5-1mL、约1-1.5mL、约1.5-2mL、0.1-0.2mL、约0.2-0.3mL、约0.3-0.4mL、约0.4-0.5mL、约0.5-0.6mL、约0.6-0.7mL、约0.7-0.8mL、约0.8-0.9mL、约0.9-1mL、约1-1.1mL、约1.1-1.2mL、约1.2-1.3mL、约1.3-1.4mL、约1.4-1.5mL、约1.5-1.6mL、约1.6-1.7mL、约1.7-1.8mL、约1.8-1.9mL或约1.9-2mL。还可以施用敷料或贴剂,所述敷料或贴剂含有上述量的乳膏剂、软膏剂或其他合适的媒介物。

经局部施用例如以治疗影响皮肤的病症的含有帕唑帕尼的乳膏剂或软膏剂可含有按重量计约0.01-5%、约0.01-0.5%、约0.5-1%、约1-1.5%、约1.5-2%、约2-2.5%、约2.5-3%、约3-3.5%、约3.5-4%、约4-4.5%、约4.5-5%、约0.01-1%、约1-2%、约2-3%、约3-4%、约4-5%、约5-6%、约6-7%、约7-8%、约8-9%、约9-10%、约0.01-3%、约3-5%、约5-7%、约7-9%或约9-11%的帕唑帕尼。局部施用于皮肤的乳膏剂的体积通常是每约5-10cm2、每约5-7cm2、每约7-10cm2、每约5-6cm2、每约6-7cm2、每约7-8cm2、每约8-9cm2或每约9-10cm2的皮肤面积约0.01-4mL、约0.05-2mL、约2-4mL、约0.01-0.5mL、约0.5-1mL、约1-1.5mL、约1.5-2mL、0.1-0.2mL、约0.2-0.3mL、约0.3-0.4mL、约0.4-0.5mL、约0.5-0.6mL、约0.6-0.7mL、约0.7-0.8mL、约0.8-0.9mL、约0.9-1mL、约1-1.1mL、约1.1-1.2mL、约1.2-1.3mL、约1.3-1.4mL、约1.4-1.5mL、约1.5-1.6mL、约1.6-1.7mL、约1.7-1.8mL、约1.8-1.9mL或约1.9-2mL。还可以施用敷料或贴剂,所述敷料或贴剂含有上述量的乳膏剂、软膏剂或其他合适的媒介物。

待治疗的皮肤面积取决于受病症影响的皮肤面积。典型地,可治疗约0.5-40cm2、1-20cm2、约20-40cm2、约0.5-10cm2、约10-20cm2、约20-30cm2、约30-40cm2、约1-5cm2、约5-10cm2、约10-15cm2、约15-20cm2、约20-25cm2、约25-30cm2、约30-35cm2、约35-40cm2、约1-100cm2、100-500cm2、500-1000cm2、1000-1500cm2、1500-2000cm2、2000-2500cm2、2500-3000cm2、3000-3500cm2、3500-4000cm2、4000-4500cm2、4500-5000cm2、5000-5500cm2、5500-6000cm2、6000-6500cm2、6500-7000cm2、7000-7500cm2、7500-8000cm2、8000-8500cm2、8500-9000cm2、9000-9500cm2、9500-10000cm2、10000-10500cm2、10500-11000cm2、11000-11500cm2、11500-12000cm2、12000-12500cm2、12500-13000cm2、13000-13500cm2、13500-14000cm2、14000-14500cm2、14500-15000cm2、15000-15500cm2、15500-16000cm2、16000-16500cm2、16500-17000cm2、17000-17500cm2、17500-18000cm2、18000-18500cm2、18500-19000cm2、19000-19500cm2或19500-20000cm2的皮肤。

治疗的具体靶标包括面部、胸部和背部,并且可以对这些区域中的任何区域以及身体其他部位上的任何受影响的皮肤进行注射或局部施用。

整个面部的治疗将涉及对约700-1000cm2的治疗,因此对于影响面部的皮肤病症,可以治疗约10-1000cm2、约1-50cm2、约50-100cm2、约100-150cm2、约150-200cm2、约200-250cm2、约250-300cm2、约300-350cm2、约350-400cm2、约400-450cm2、约450-500cm2、约500-550cm2、约550-600cm2、约600-650cm2、约650-700cm2、约700-750cm2、约750-800cm2、约800-850cm2、约850-900cm2、约900-950cm2、约950-1000cm2、约1000-1050cm2、约1050-1100cm2、约10-100cm2、约100-300cm2、约300-500cm2、约500-700cm2、约700-900cm2、约900-1100cm2、约1-500cm2、约500-1000cm2或1000-1500cm2的皮肤面积。

整个胸部和背部的治疗将涉及对约6000-8000cm2的治疗,因此对于影响胸部和背部的皮肤病症,可以治疗约1-500cm2、约500-1000cm2、约1000-1500cm2、约1500-2000cm2、约2000-2500cm2、约2500-3000cm2、约3000-3500cm2、约3500-4000cm2、约4000-4500cm2、约4500-5000cm2、约5000-5500cm2、约5500-6000cm2、约6000-6500cm2、约6500-7000cm2、约7000-7500cm2、约7500-8000cm2、约1-1000cm2、约1000-3000cm2、约3000-5000cm2、约5000-7000cm2或约7000-9000cm2的皮肤。

对于具有病变或肌瘤的病症(诸如与子宫病变或子宫肌瘤相关的病症)的治疗,多激酶抑制剂可通过局部注射施用到病变/肌瘤中或病变/肌瘤周围或邻近组织,其中多激酶抑制剂通过注射施用到病变或肌瘤中。对于这种类型的治疗,施用的多激酶抑制剂的量将取决于所治疗的病变或肌瘤的大小。例如,可以每大致病变处施用约0.0001-100mg、约0.001-10mg、0.0005-0.002mg、约0.002-0.003mg、约0.003-0.004mg、约0.004-0.005mg、约0.005-0.006mg、约0.006-0.007mg、约0.007-0.008mg、约0.008-0.009mg、约0.009-0.01mg、约0.01-0.011mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-1.5mg、约1.5-2mg、约2-2.5mg、约2.5-3mg、约3-3.5mg、约3.5-4mg、约4-4.5mg、约4.5-5mg、约5-5.5mg、约5.5-6mg、约6-6.5mg、约6.5-7mg、约7-7.5mg、约7.5-8mg、约8-8.5mg、约8.5-9mg、约9-9.5mg、约9.5-10mg、约10-10.5mg、约10.5-11mg、约11-11.5mg、约11.5-12mg、约12-12.5mg、约12.5-13mg、约13-13.5mg、约13.5-14mg、约14-14.5mg、约14.5-15mg、约15-15.5mg、约15.5-16mg、约16-16.5mg、约16.5-17mg、约17-17.5mg、约17.5-18mg、约18-18.5mg、约18.5-19mg、约19-19.5mg、约19.5-20mg、约1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg、约9-11mg、约11-13mg、约13-15mg、约15-17mg、约17-19mg、约19-21mg、约1-5mg、约5-10mg、约10-15mg或约15-20mg的多激酶抑制剂。

前一段中的这些量可以根据需要施用,或者以约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约16周、约17周、约18周、约19周、约20周、约21周、约22周、约23周、约24周、约25周、约26周、约27周、约28周、约29周、约30周、约31周、约32周、约33周、约34周、约35周、约36周、约37周、约38周、约39周、约40周、约41周、约42周、约43周、约44周、约45周、约46周、约47周、约48周、约49周、约50周、约51周、约52周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约12个月的间隔施用。

前一段中的治疗可以根据需要持续长达诸如仅一次,或至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月、至少约12个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年、至少约5年、至少约10年或至少约20年。

对于多激酶抑制剂是阿西替尼的治疗,可以每大致病变处施用约0.0001-100mg、约0.001-10mg、0.0005-0.002mg、约0.002-0.003mg、约0.003-0.004mg、约0.004-0.005mg、约0.005-0.006mg、约0.006-0.007mg、约0.007-0.008mg、约0.008-0.009mg、约0.009-0.01mg、约0.01-0.011mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-1.5mg、约1.5-2mg、约2-2.5mg、约2.5-3mg、约3-3.5mg、约3.5-4mg、约4-4.5mg、约4.5-5mg、约5-5.5mg、约5.5-6mg、约6-6.5mg、约6.5-7mg、约7-7.5mg、约7.5-8mg、约8-8.5mg、约8.5-9mg、约9-9.5mg、约9.5-10mg、约10-10.5mg、约10.5-11mg、约11-11.5mg、约11.5-12mg、约12-12.5mg、约12.5-13mg、约13-13.5mg、约13.5-14mg、约14-14.5mg、约14.5-15mg、约15-15.5mg、约15.5-16mg、约16-16.5mg、约16.5-17mg、约17-17.5mg、约17.5-18mg、约18-18.5mg、约18.5-19mg、约19-19.5mg、约19.5-20mg、约1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg、约9-11mg、约11-13mg、约13-15mg、约15-17mg、约17-19mg、约19-21mg、约1-5mg、约5-10mg、约10-15mg或约15-20mg的阿西替尼。上面提到的剂量的阿西替尼可以根据需要持续,或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次,或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。

对于多激酶抑制剂是尼达尼布的治疗,可以每大致病变处施用约0.0001-100mg、约0.001-10mg、0.0005-0.002mg、约0.002-0.003mg、约0.003-0.004mg、约0.004-0.005mg、约0.005-0.006mg、约0.006-0.007mg、约0.007-0.008mg、约0.008-0.009mg、约0.009-0.01mg、约0.01-0.011mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-1.5mg、约1.5-2mg、约2-2.5mg、约2.5-3mg、约3-3.5mg、约3.5-4mg、约4-4.5mg、约4.5-5mg、约5-5.5mg、约5.5-6mg、约6-6.5mg、约6.5-7mg、约7-7.5mg、约7.5-8mg、约8-8.5mg、约8.5-9mg、约9-9.5mg、约9.5-10mg、约10-10.5mg、约10.5-11mg、约11-11.5mg、约11.5-12mg、约12-12.5mg、约12.5-13mg、约13-13.5mg、约13.5-14mg、约14-14.5mg、约14.5-15mg、约15-15.5mg、约15.5-16mg、约16-16.5mg、约16.5-17mg、约17-17.5mg、约17.5-18mg、约18-18.5mg、约18.5-19mg、约19-19.5mg、约19.5-20mg、约1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg、约9-11mg、约11-13mg、约13-15mg、约15-17mg、约17-19mg、约19-21mg、约1-5mg、约5-10mg、约10-15mg或约15-20mg的尼达尼布。上面提到的剂量的尼达尼布可以根据需要持续,或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次,或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。

对于多激酶抑制剂是吡非尼酮的治疗,可以每大致病变处施用约0.0001-100mg、约0.001-10mg、0.0005-0.002mg、约0.002-0.003mg、约0.003-0.004mg、约0.004-0.005mg、约0.005-0.006mg、约0.006-0.007mg、约0.007-0.008mg、约0.008-0.009mg、约0.009-0.01mg、约0.01-0.011mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-1.5mg、约1.5-2mg、约2-2.5mg、约2.5-3mg、约3-3.5mg、约3.5-4mg、约4-4.5mg、约4.5-5mg、约5-5.5mg、约5.5-6mg、约6-6.5mg、约6.5-7mg、约7-7.5mg、约7.5-8mg、约8-8.5mg、约8.5-9mg、约9-9.5mg、约9.5-10mg、约10-10.5mg、约10.5-11mg、约11-11.5mg、约11.5-12mg、约12-12.5mg、约12.5-13mg、约13-13.5mg、约13.5-14mg、约14-14.5mg、约14.5-15mg、约15-15.5mg、约15.5-16mg、约16-16.5mg、约16.5-17mg、约17-17.5mg、约17.5-18mg、约18-18.5mg、约18.5-19mg、约19-19.5mg、约19.5-20mg、约1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg、约9-11mg、约11-13mg、约13-15mg、约15-17mg、约17-19mg、约19-21mg、约1-5mg、约5-10mg、约10-15mg或约15-20mg的吡非尼酮。上面提到的剂量的吡非尼酮可以根据需要持续,或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次,或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。

对于多激酶抑制剂是利奥西呱的治疗,可以每大致病变处施用约0.0001-100mg、约0.001-10mg、0.0005-0.002mg、约0.002-0.003mg、约0.003-0.004mg、约0.004-0.005mg、约0.005-0.006mg、约0.006-0.007mg、约0.007-0.008mg、约0.008-0.009mg、约0.009-0.01mg、约0.01-0.011mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-1.5mg、约1.5-2mg、约2-2.5mg、约2.5-3mg、约3-3.5mg、约3.5-4mg、约4-4.5mg、约4.5-5mg、约5-5.5mg、约5.5-6mg、约6-6.5mg、约6.5-7mg、约7-7.5mg、约7.5-8mg、约8-8.5mg、约8.5-9mg、约9-9.5mg、约9.5-10mg、约10-10.5mg、约10.5-11mg、约11-11.5mg、约11.5-12mg、约12-12.5mg、约12.5-13mg、约13-13.5mg、约13.5-14mg、约14-14.5mg、约14.5-15mg、约15-15.5mg、约15.5-16mg、约16-16.5mg、约16.5-17mg、约17-17.5mg、约17.5-18mg、约18-18.5mg、约18.5-19mg、约19-19.5mg、约19.5-20mg、约1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg、约9-11mg、约11-13mg、约13-15mg、约15-17mg、约17-19mg、约19-21mg、约1-5mg、约5-10mg、约10-15mg或约15-20mg的利奥西呱。上面提到的剂量的利奥西呱可以根据需要持续,或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次,或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。

对于多激酶抑制剂是索拉非尼的治疗,可以每大致病变处施用约0.0001-100mg、约0.001-10mg、0.0005-0.002mg、约0.002-0.003mg、约0.003-0.004mg、约0.004-0.005mg、约0.005-0.006mg、约0.006-0.007mg、约0.007-0.008mg、约0.008-0.009mg、约0.009-0.01mg、约0.01-0.011mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-1.5mg、约1.5-2mg、约2-2.5mg、约2.5-3mg、约3-3.5mg、约3.5-4mg、约4-4.5mg、约4.5-5mg、约5-5.5mg、约5.5-6mg、约6-6.5mg、约6.5-7mg、约7-7.5mg、约7.5-8mg、约8-8.5mg、约8.5-9mg、约9-9.5mg、约9.5-10mg、约10-10.5mg、约10.5-11mg、约11-11.5mg、约11.5-12mg、约12-12.5mg、约12.5-13mg、约13-13.5mg、约13.5-14mg、约14-14.5mg、约14.5-15mg、约15-15.5mg、约15.5-16mg、约16-16.5mg、约16.5-17mg、约17-17.5mg、约17.5-18mg、约18-18.5mg、约18.5-19mg、约19-19.5mg、约19.5-20mg、约1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg、约9-11mg、约11-13mg、约13-15mg、约15-17mg、约17-19mg、约19-21mg、约1-5mg、约5-10mg、约10-15mg或约15-20mg的索拉非尼。上面提到的剂量的索拉非尼可以根据需要持续,或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次,或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。

对于多激酶抑制剂是舒尼替尼的治疗,可以每大致病变处施用约0.0001-100mg、约0.001-10mg、0.0005-0.002mg、约0.002-0.003mg、约0.003-0.004mg、约0.004-0.005mg、约0.005-0.006mg、约0.006-0.007mg、约0.007-0.008mg、约0.008-0.009mg、约0.009-0.01mg、约0.01-0.011mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-1.5mg、约1.5-2mg、约2-2.5mg、约2.5-3mg、约3-3.5mg、约3.5-4mg、约4-4.5mg、约4.5-5mg、约5-5.5mg、约5.5-6mg、约6-6.5mg、约6.5-7mg、约7-7.5mg、约7.5-8mg、约8-8.5mg、约8.5-9mg、约9-9.5mg、约9.5-10mg、约10-10.5mg、约10.5-11mg、约11-11.5mg、约11.5-12mg、约12-12.5mg、约12.5-13mg、约13-13.5mg、约13.5-14mg、约14-14.5mg、约14.5-15mg、约15-15.5mg、约15.5-16mg、约16-16.5mg、约16.5-17mg、约17-17.5mg、约17.5-18mg、约18-18.5mg、约18.5-19mg、约19-19.5mg、约19.5-20mg、约1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg、约9-11mg、约11-13mg、约13-15mg、约15-17mg、约17-19mg、约19-21mg、约1-5mg、约5-10mg、约10-15mg或约15-20mg的舒尼替尼。上面提到的剂量的舒尼替尼可以根据需要持续,或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次,或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。

对于多激酶抑制剂是乐伐替尼的治疗,可以每大致病变处施用约0.0001-100mg、约0.001-10mg、0.0005-0.002mg、约0.002-0.003mg、约0.003-0.004mg、约0.004-0.005mg、约0.005-0.006mg、约0.006-0.007mg、约0.007-0.008mg、约0.008-0.009mg、约0.009-0.01mg、约0.01-0.011mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-1.5mg、约1.5-2mg、约2-2.5mg、约2.5-3mg、约3-3.5mg、约3.5-4mg、约4-4.5mg、约4.5-5mg、约5-5.5mg、约5.5-6mg、约6-6.5mg、约6.5-7mg、约7-7.5mg、约7.5-8mg、约8-8.5mg、约8.5-9mg、约9-9.5mg、约9.5-10mg、约10-10.5mg、约10.5-11mg、约11-11.5mg、约11.5-12mg、约12-12.5mg、约12.5-13mg、约13-13.5mg、约13.5-14mg、约14-14.5mg、约14.5-15mg、约15-15.5mg、约15.5-16mg、约16-16.5mg、约16.5-17mg、约17-17.5mg、约17.5-18mg、约18-18.5mg、约18.5-19mg、约19-19.5mg、约19.5-20mg、约1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg、约9-11mg、约11-13mg、约13-15mg、约15-17mg、约17-19mg、约19-21mg、约1-5mg、约5-10mg、约10-15mg或约15-20mg的乐伐替尼。上面提到的剂量的乐伐替尼可以根据需要持续,或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次,或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。

对于多激酶抑制剂是瑞格非尼的治疗,可以每大致病变处施用约0.0001-100mg、约0.001-10mg、0.0005-0.002mg、约0.002-0.003mg、约0.003-0.004mg、约0.004-0.005mg、约0.005-0.006mg、约0.006-0.007mg、约0.007-0.008mg、约0.008-0.009mg、约0.009-0.01mg、约0.01-0.011mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-1.5mg、约1.5-2mg、约2-2.5mg、约2.5-3mg、约3-3.5mg、约3.5-4mg、约4-4.5mg、约4.5-5mg、约5-5.5mg、约5.5-6mg、约6-6.5mg、约6.5-7mg、约7-7.5mg、约7.5-8mg、约8-8.5mg、约8.5-9mg、约9-9.5mg、约9.5-10mg、约10-10.5mg、约10.5-11mg、约11-11.5mg、约11.5-12mg、约12-12.5mg、约12.5-13mg、约13-13.5mg、约13.5-14mg、约14-14.5mg、约14.5-15mg、约15-15.5mg、约15.5-16mg、约16-16.5mg、约16.5-17mg、约17-17.5mg、约17.5-18mg、约18-18.5mg、约18.5-19mg、约19-19.5mg、约19.5-20mg、约1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg、约9-11mg、约11-13mg、约13-15mg、约15-17mg、约17-19mg、约19-21mg、约1-5mg、约5-10mg、约10-15mg或约15-20mg的瑞格非尼。上面提到的剂量的瑞格非尼可以根据需要持续,或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次,或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。

对于多激酶抑制剂是帕纳替尼的治疗,可以每大致病变处施用约0.0001-100mg、约0.001-10mg、0.0005-0.002mg、约0.002-0.003mg、约0.003-0.004mg、约0.004-0.005mg、约0.005-0.006mg、约0.006-0.007mg、约0.007-0.008mg、约0.008-0.009mg、约0.009-0.01mg、约0.01-0.011mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-1.5mg、约1.5-2mg、约2-2.5mg、约2.5-3mg、约3-3.5mg、约3.5-4mg、约4-4.5mg、约4.5-5mg、约5-5.5mg、约5.5-6mg、约6-6.5mg、约6.5-7mg、约7-7.5mg、约7.5-8mg、约8-8.5mg、约8.5-9mg、约9-9.5mg、约9.5-10mg、约10-10.5mg、约10.5-11mg、约11-11.5mg、约11.5-12mg、约12-12.5mg、约12.5-13mg、约13-13.5mg、约13.5-14mg、约14-14.5mg、约14.5-15mg、约15-15.5mg、约15.5-16mg、约16-16.5mg、约16.5-17mg、约17-17.5mg、约17.5-18mg、约18-18.5mg、约18.5-19mg、约19-19.5mg、约19.5-20mg、约1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg、约9-11mg、约11-13mg、约13-15mg、约15-17mg、约17-19mg、约19-21mg、约1-5mg、约5-10mg、约10-15mg或约15-20mg的帕纳替尼。上面提到的剂量的帕纳替尼可以根据需要持续,或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次,或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年,或至少约5年。

对于多激酶抑制剂是帕唑帕尼的治疗,可以每大致病变处施用约0.0001-100mg、约0.001-10mg,0.0005-0.002mg、约0.002-0.003mg、约0.003-0.004mg、约0.004-0.005mg、约0.005-0.006mg、约0.006-0.007mg、约0.007-0.008mg、约0.008-0.009mg、约0.009-0.01mg、约0.01-0.011mg、约0.1-0.5mg、约0.5-1mg、约1-1.5mg、约1.5-2mg、约2-2.5mg、约2.5-3mg、约3-3.5mg、约3.5-4mg、约4-4.5mg、约4.5-5mg、约5-5.5mg、约5.5-6mg、约6-6.5mg、约6.5-7mg、约7-7.5mg、约7.5-8mg、约8-8.5mg、约8.5-9mg、约9-9.5mg、约9.5-10mg、约10-10.5mg、约10.5-11mg、约11-11.5mg、约11.5-12mg、约12-12.5mg、约12.5-13mg、约13-13.5mg、约13.5-14mg、约14-14.5mg、约14.5-15mg、约15-15.5mg、约15.5-16mg、约16-16.5mg、约16.5-17mg、约17-17.5mg、约17.5-18mg、约18-18.5mg、约18.5-19mg、约19-19.5mg、约19.5-20mg、约1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg、约9-11mg、约11-13mg、约13-15mg、约15-17mg、约17-19mg、约19-21mg、约1-5mg、约5-10mg、约10-15mg或约15-20mg的帕唑帕尼。上面提到的剂量的帕唑帕尼可以根据需要持续,或者可以约每周一次、约每月两次、约每月一次、约每隔一个月一次、约每半年一次或约每年一次地施用。治疗可以发生一次,或者可以持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约5年。

对于眼部病症的治疗,多激酶抑制剂可以局部施用到眼睛中或通过注射施用到眼睛中。

局部施用的滴眼剂可含有按重量计约0.01-5%、约0.01-0.1%、约0.1-0.2%、约0.2-0.3%、约0.3-0.4%、约0.4-0.5%、约0.5-0.6%、约0.6-0.7%、约0.7-0.8%、约0.8-0.9%、约0.9-1%、约0.01-0.3%、约0.3-0.5%、约0.5-0.7%、约0.7-0.9%或约0.9-1.1%的多激酶抑制剂。施加的滴眼剂的体积通常为约1-50μL、约5-10μL、约10-20μL或约20-40μL。

多激酶抑制剂可以根据需要以滴眼剂施用,或者每天约两次至约每周一次地施用,例如约每天三次、约每天两次、约每天一次、约每2天、约每3天、约每4天、约每5天、约每6天、约每周一次、约每7天、约每8天、约每9天等。

前一段中的治疗可以根据需要持续长达诸如仅一次,或至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月、至少约9个月、至少约12个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年、至少约5年、至少约10年或至少约20年。局部施用的含有阿西替尼的滴眼剂可含有按重量计约0.01-5%、约0.01-0.1%、约0.1-0.2%、约0.2-0.3%、约0.3-0.4%、约0.4-0.5%、约0.5-0.6%、约0.6-0.7%、约0.7-0.8%、约0.8-0.9%、约0.9-1%、约0.01-0.3%、约0.3-0.5%、约0.5-0.7%、约0.7-0.9%或约0.9-1.1%的阿西替尼。施加的滴眼剂的体积通常为约1-50μL、约5-10μL、约10-20μL或约20-40μL。所述滴剂可根据需要施用,或每天三次、每天两次、每天一次、约每周一次、约每隔一周一次、约每月一次、约每2个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或约每年一次地施用。该治疗可以仅施用一次,或者可以持续一周、两周、三周、四周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或更长时间。

局部施用的含有尼达尼布的滴眼剂可含有按重量计约0.01-5%、约0.01-0.1%、约0.1-0.2%、约0.2-0.3%、约0.3-0.4%、约0.4-0.5%、约0.5-0.6%、约0.6-0.7%、约0.7-0.8%、约0.8-0.9%、约0.9-1%、约0.01-0.3%、约0.3-0.5%、约0.5-0.7%、约0.7-0.9%或约0.9-1.1%的尼达尼布。施加的滴眼剂的体积通常为约1-50μL、约5-10μL、约10-20μL或约20-40μL。所述滴剂可根据需要施用,或每天三次、每天两次、每天一次、约每周一次、约每隔一周一次、约每月一次、约每2个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次、或约每年一次地施用。该治疗可以仅施用一次,或者可以持续一周、两周、三周、四周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或更长时间。

局部施用的含有吡非尼酮的滴眼剂可含有按重量计约0.01-5%、约0.01-0.1%、约0.1-0.2%、约0.2-0.3%、约0.3-0.4%、约0.4-0.5%、约0.5-0.6%、约0.6-0.7%、约0.7-0.8%、约0.8-0.9%、约0.9-1%、约0.01-0.3%、约0.3-0.5%、约0.5-0.7%、约0.7-0.9%或约0.9-1.1%的吡非尼酮。施加的滴眼剂的体积通常为约1-50μL、约5-10μL、约10-20μL或约20-40μL。所述滴剂可根据需要施用,或每天三次、每天两次、每天一次、约每周一次、约每隔一周一次、约每月一次、约每2个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或约每年一次地施用。该治疗可以仅施用一次,或者可以持续一周、两周、三周、四周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或更长时间。

局部施用的含有利奥西呱的滴眼剂可含有按重量计约0.01-5%、约0.01-0.1%、约0.1-0.2%、约0.2-0.3%、约0.3-0.4%、约0.4-0.5%、约0.5-0.6%、约0.6-0.7%、约0.7-0.8%、约0.8-0.9%、约0.9-1%、约0.01-0.3%、约0.3-0.5%、约0.5-0.7%、约0.7-0.9%或约0.9-1.1%的利奥西呱。施加的滴眼剂的体积通常为约1-50μL、约5-10μL、约10-20μL或约20-40μL。所述滴剂可根据需要施用,或每天三次、每天两次、每天一次、约每周一次、约每隔一周一次、约每月一次、约每2个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或约每年一次地施用。该治疗可以仅施用一次,或者可以持续一周、两周、三周、四周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或更长时间。

局部施用的含有索拉非尼的滴眼剂可含有按重量计约0.01-5%、约0.01-0.1%、约0.1-0.2%、约0.2-0.3%、约0.3-0.4%、约0.4-0.5%、约0.5-0.6%、约0.6-0.7%、约0.7-0.8%、约0.8-0.9%、约0.9-1%、约0.01-0.3%、约0.3-0.5%、约0.5-0.7%、约0.7-0.9%或约0.9-1.1%的索拉非尼。施加的滴眼剂的体积通常为约1-50μL、约5-10μL、约10-20μL或约20-40μL。所述滴剂可根据需要施用,或每天三次、每天两次、每天一次、约每周一次、约每隔一周一次、约每月一次、约每2个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或约每年一次地施用。该治疗可以仅施用一次,或者可以持续一周、两周、三周、四周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或更长时间。

局部施用的含有舒尼替尼的滴眼剂可含有按重量计约0.01-5%、约0.01-0.1%、约0.1-0.2%、约0.2-0.3%、约0.3-0.4%、约0.4-0.5%、约0.5-0.6%、约0.6-0.7%、约0.7-0.8%、约0.8-0.9%、约0.9-1%、约0.01-0.3%、约0.3-0.5%、约0.5-0.7%、约0.7-0.9%或约0.9-1.1%的舒尼替尼。施加的滴眼剂的体积通常为约1-50μL、约5-10μL、约10-20μL或约20-40μL。所述滴剂可根据需要施用,或每天三次、每天两次、每天一次、约每周一次、约每隔一周一次、约每月一次、约每2个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或约每年一次地施用。该治疗可以仅施用一次,或者可以持续一周、两周、三周、四周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或更长时间。

局部施用的含有乐伐替尼的滴眼剂可含有按重量计约0.01-5%、约0.01-0.1%、约0.1-0.2%、约0.2-0.3%、约0.3-0.4%、约0.4-0.5%、约0.5-0.6%、约0.6-0.7%、约0.7-0.8%、约0.8-0.9%、约0.9-1%、约0.01-0.3%、约0.3-0.5%、约0.5-0.7%、约0.7-0.9%或约0.9-1.1%的乐伐替尼。施加的滴眼剂的体积通常为约1-50μL、约5-10μL、约10-20μL或约20-40μL。所述滴剂可根据需要施用,或每天三次、每天两次、每天一次、约每周一次、约每隔一周一次、约每月一次、约每2个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或约每年一次地施用。该治疗可以仅施用一次,或者可以持续一周、两周、三周、四周、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或更长时间。

局部施用的含有瑞格非尼的滴眼剂可含有按重量计约0.01-5%、约0.01-0.1%、约0.1-0.2%、约0.2-0.3%、约0.3-0.4%、约0.4-0.5%、约0.5-0.6%、约0.6-0.7%、约0.7-0.8%、约0.8-0.9%、约0.9-1%、约0.01-0.3%、约0.3-0.5%、约0.5-0.7%、约0.7-0.9%或约0.9-1.1%的瑞格非尼。施加的滴眼剂的体积通常为约1-50μL、约5-10μL、约10-20μL或约20-40μL。所述滴剂可根据需要施用,或每天三次、每天两次、每天一次、约每周一次、约每隔一周一次、约每月一次、约每2个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或约每年一次地施用。该治疗可以仅施用一次,或者可以持续一周、两周、三周、四周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或更长时间。

局部施用的含有帕纳替尼的滴眼剂可含有按重量计约0.01-5%、约0.01-0.1%、约0.1-0.2%、约0.2-0.3%、约0.3-0.4%、约0.4-0.5%、约0.5-0.6%、约0.6-0.7%、约0.7-0.8%、约0.8-0.9%、约0.9-1%、约0.01-0.3%、约0.3-0.5%、约0.5-0.7%、约0.7-0.9%或约0.9-1.1%的帕纳替尼。施加的滴眼剂的体积通常为约1-50μL、约5-10μL、约10-20μL或约20-40μL。所述滴剂可根据需要施用,或每天三次、每天两次、每天一次、约每周一次、约每隔一周一次、约每月一次、约每2个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或约每年一次地施用。该治疗可以仅施用一次,或者可以持续一周、两周、三周、四周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或更长时间。

局部施用的含有帕唑帕尼的滴眼剂可含有按重量计约0.01-5%、约0.01-0.1%、约0.1-0.2%、约0.2-0.3%、约0.3-0.4%、约0.4-0.5%、约0.5-0.6%、约0.6-0.7%、约0.7-0.8%、约0.8-0.9%、约0.9-1%、约0.01-0.3%、约0.3-0.5%、约0.5-0.7%、约0.7-0.9%或约0.9-1.1%的帕唑帕尼。施加的滴眼剂的体积通常为约1-50μL、约5-10μL、约10-20μL或约20-40μL。所述滴剂可根据需要施用,或每天三次、每天两次、每天一次、约每周一次、约每隔一周一次、约每月一次、约每2个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或约每年一次地施用。该治疗可以仅施用一次,或者可以持续一周、两周、三周、四周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约5年或更长时间。为了将多激酶抑制剂注射到眼睛中,单次注射可含有约0.001-10mg、约0.001-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg、或约9-11mg的激酶抑制剂。激酶抑制剂可以根据需要约每月一次至约每五年一次地注射。该治疗可以仅进行一次,或者可以持续进行约3个月、约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年或更长时间。

为了将阿西替尼注射到眼睛中,单次注射可含有约0.001-10mg、约0.001-0.2mg、约0.2-0.4mg、约0.4-0.6mg、约0.6-0.8mg、约0.8-1mg、约1-1.2mg、约1.2-1.4mg、约1.4-1.6mg、约1.6-1.8mg、约1.8-2.0mg、约0.001-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg或约9-11mg的阿西替尼。阿西替尼可以根据需要约每月一次至约每五年一次地注射。该治疗可以仅进行一次,或者可以持续进行约3个月、约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年或更长时间。

为了将尼达尼布注射到眼睛中,单次注射可含有约0.001-10mg、约0.001-0.2mg、约0.2-0.4mg、约0.4-0.6mg、约0.6-0.8mg、约0.8-1mg、约1-1.2mg、约1.2-1.4mg、约1.4-1.6mg、约1.6-1.8mg、约1.8-2.0mg、约0.001-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg或约9-11mg的尼达尼布。尼达尼布可以根据需要约每月一次至约每五年一次地注射。该治疗可以仅进行一次,或者可以持续进行约3个月、约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年或更长时间。

为了将舒尼替尼注射到眼睛中,单次注射可含有约0.001-10mg、约0.001-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg或约9-11mg的舒尼替尼。舒尼替尼可以根据需要约每月一次至约每五年一次地注射。该治疗可以仅进行一次,或者可以持续进行约3个月、约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年或更长时间。

为了将乐伐替尼注射到眼睛中,单次注射可含有约0.001-10mg、约0.001-0.2mg、约0.2-0.4mg、约0.4-0.6mg、约0.6-0.8mg、约0.8-1mg、约1-1.2mg、约1.2-1.4mg、约1.4-1.6mg、约1.6-1.8mg、约1.8-2.0mg、约0.001-1mg、约1-2mg、约2-3mg、约3-4mg、约4-5mg、约5-6mg、约6-7mg、约7-8mg、约8-9mg、约9-10mg、约0.1-3mg、约3-5mg、约5-7mg、约7-9mg或约9-11mg的乐伐替尼。乐伐替尼可以根据需要约每月一次至约每五年一次地注射。该治疗可以仅进行一次,或者可以持续进行约3个月、约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年或更长时间。

作为到眼睛中的传统滴眼剂或注射剂的替代物,可以使用泪点塞、粘膜粘着剂、贮库(depot)、凝胶或其他递送选项来施用多激酶抑制剂。与滴眼剂相比,这些选项可以提供减少的投配频率,诸如约每周一次至约每年一次,诸如约每周一次、约每两周一次、约每三周一次、约每四周一次、约每月一次、约每两个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或更长时间。这些投配选项可以针对约1-500μg、约500-1000μg、约1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-800μg或约800-1200μg的日剂量。该治疗可以仅进行一次,或者可以持续进行约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年或更长时间。

在一些实施方式中,阿西替尼可以使用泪点塞、粘膜粘着剂、贮库、凝胶或其他递送选项来施用。在一些实施方式中,施用是约每周一次至约每年一次,诸如约每周一次、约每两周一次、约每三周一次、约每四周一次、约每月一次、约每两个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或更长时间。在一些实施方式中,目标为约1-500μg、约500-1000μg、约1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-800μg或约800-1200μg的日剂量的阿西替尼。阿西替尼可以仅施用一次,或者治疗可以持续进行约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年或更长时间。

在一些实施方式中,尼达尼布可以使用泪点塞、粘膜粘着剂、贮库、凝胶或其他递送选项来施用。在一些实施方式中,施用是约每周一次至约每年一次,诸如约每周一次、约每两周一次、约每三周一次、约每四周一次、约每月一次、约每两个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或更长时间。在一些实施方式中,目标为约1-500μg、约500-1000μg、约1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-800μg或约800-1200μg的日剂量的尼达尼布。尼达尼布可以仅施用一次,或者治疗可以持续进行约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年或更长时间。

在一些实施方式中,吡非尼酮可以使用泪点塞、粘膜粘着剂、贮库、凝胶或其他递送选项来施用。在一些实施方式中,施用是约每周一次至约每年一次,诸如约每周一次、约每两周一次、约每三周一次、约每四周一次、约每月一次、约每两个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或更长时间。在一些实施方式中,目标为约1-500μg、约500-1000μg、约1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-800μg或约800-1200μg的日剂量的吡非尼酮。吡非尼酮可以仅施用一次,或者治疗可以持续进行约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年或更长时间。

在一些实施方式中,利奥西呱可以使用泪点塞、粘膜粘着剂、贮库、凝胶或其他递送选项来施用。在一些实施方式中,施用是约每周一次至约每年一次,诸如约每周一次、约每两周一次、约每三周一次、约每四周一次、约每月一次、约每两个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或更长时间。在一些实施方式中,目标为约1-500μg、约500-1000μg、约1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-800μg或约800-1200μg的日剂量的利奥西呱。利奥西呱可以仅施用一次,或者治疗可以持续进行约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年或更长时间。

在一些实施方式中,索拉非尼可以使用泪点塞、粘膜粘着剂、贮库、凝胶或其他递送选项来施用。在一些实施方式中,施用是约每周一次至约每年一次,诸如约每周一次、约每两周一次、约每三周一次、约每四周一次、约每月一次、约每两个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或更长时间。在一些实施方式中,目标为约1-500μg、约500-1000μg、约1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-800μg或约800-1200μg的日剂量的索拉非尼。索拉非尼可以仅施用一次,或者治疗可以持续进行约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年或更长时间。

在一些实施方式中,舒尼替尼可以使用泪点塞、粘膜粘着剂、贮库、凝胶或其他递送选项来施用。在一些实施方式中,施用是约每周一次至约每年一次,诸如约每周一次、约每两周一次、约每三周一次、约每四周一次、约每月一次、约每两个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或更长时间。在一些实施方式中,目标为约1-500μg、约500-1000μg、约1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-800μg或约800-1200μg的日剂量的舒尼替尼。舒尼替尼可以仅施用一次,或者治疗可以持续进行约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年或更长时间。

在一些实施方式中,乐伐替尼可以使用泪点塞、粘膜粘着剂、贮库、凝胶或其他递送选项来施用。在一些实施方式中,施用是约每周一次至约每年一次,诸如约每周一次、约每两周一次、约每三周一次、约每四周一次、约每月一次、约每两个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或更长时间。在一些实施方式中,目标为约1-500μg、约500-1000μg、约1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-800μg或约800-1200μg的日剂量的乐伐替尼。乐伐替尼可以仅施用一次,或者治疗可以持续进行约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年或更长时间。

在一些实施方式中,瑞格非尼可以使用泪点塞、粘膜粘着剂、贮库、凝胶或其他递送选项来施用。在一些实施方式中,施用是约每周一次至约每年一次,诸如约每周一次、约每两周一次、约每三周一次、约每四周一次、约每月一次、约每两个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或更长时间。在一些实施方式中,目标为约1-500μg、约500-1000μg、约1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-800μg或约800-1200μg的日剂量的瑞格非尼。瑞格非尼可以仅施用一次,或者治疗可以持续进行约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年或更长时间。

在一些实施方式中,帕纳替尼可以使用泪点塞、粘膜粘着剂、贮库、凝胶或其他递送选项来施用。在一些实施方式中,施用是约每周一次至约每年一次,诸如约每周一次、约每两周一次、约每三周一次、约每四周一次、约每月一次、约每两个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或更长时间。在一些实施方式中,目标为约1-500μg、约500-1000μg、约1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-800μg或约800-1200μg的日剂量的帕纳替尼。帕纳替尼可以仅施用一次,或者治疗可以持续进行约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年或更长时间。

在一些实施方式中,帕唑帕尼可以使用泪点塞、粘膜粘着剂、贮库、凝胶或其他递送选项来施用。在一些实施方式中,施用是约每周一次至约每年一次,诸如约每周一次、约每两周一次、约每三周一次、约每四周一次、约每月一次、约每两个月一次、约每三个月一次、约每六个月一次或更长时间。在一些实施方式中,目标为约1-500μg、约500-1000μg、约1-100μg、约100-200μg、约200-300μg、约300-400μg、约400-500μg、约500-800μg或约800-1200μg的日剂量的帕唑帕尼。帕唑帕尼可以仅施用一次,或者治疗可以持续进行约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年或更长时间。

在一些实施方式中,多靶抑制剂、多相调节剂或多激酶抑制剂(诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼)可以与包含聚合物的药物制剂中常用的任何媒介物和赋形剂结合使用。

本文所述药物组合物的制备可根据普遍认可的制备药物制剂的方法来进行。参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版(1990),E.W.Martin编辑,MackPublishing Co.,PA。用于通过注射施用的液体形式包括水溶液、水性或油性悬浮液、乳液、微珠等。乳膏剂或软膏剂可包括水溶液、水性或油性悬浮液、乳液、微珠等。合适的赋形剂可包括溶剂和/或共溶剂;增溶剂、润湿剂、悬浮剂、乳化剂或增稠剂;螯合剂;抗氧化剂和还原剂;抗菌性防腐剂;缓冲剂和/或pH调节剂;填充剂;防护剂;张力调节剂;等等。剂型可以作为液体贮存或重构以供使用。

一些实施方式包括试剂盒,所述试剂盒包括:在本文所述的组合物或剂型中的本文所述的化合物,诸如阿西替尼、尼达尼布、吡非尼酮、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、瑞格非尼、帕纳替尼或帕唑帕尼;以及书面使用说明书,所述书面使用说明书指导、描述、或以其他方式对如本文所述的化合物或组合物的使用进行建议。

在以下实施例中说明了一些实施方式。本领域技术人员将理解,这些实施例仅用于说明而并非旨在限制本公开的范围,因为本领域技术人员将理解,在不脱离本公开的范围的情况下,可以进行修改和变化。

实施例1.一些多激酶抑制剂减少在LL-37攻击后小鼠的皮肤炎症。

最近的研究表明,红斑痤疮的触发因素(包括毛囊蠕形螨(Demodexfolliculorum)、紫外线辐射、压力等)与诱导的细胞和组织反应之间存在联系。已经提出,疾病的发病机理涉及改变的先天性免疫应答(Yamasaki,K和Gallo,R.,J Dermatol Sci.,55:77-81,2009)。

触发先天免疫系统通常导致皮肤中细胞因子和抗微生物肽(诸如抗菌肽(cathelicidin))的受控增加。一些形式的抗菌肽具有促炎性和具有血管活性两种能力。患有红斑痤疮的个体不仅表达高水平的抗菌肽,而且还产生这样形式的抗菌肽,所述形式的抗菌肽促进白细胞趋化、血管生成和细胞外基质组分的表达。已经表明,将这些肽注射到小鼠皮肤中会导致与在红斑痤疮患者中看到的病理变化类似的皮肤炎症。抗菌肽衍生肽LL-37已用于在小鼠中诱导红斑痤疮样反应。(Yamasaki,K.等人,Nature Medicine 13:975-980,2007;Kim,M.等人,Experimental Dermatology 24:680-685,2015)。

在我们的研究中,向小鼠皮下注射40μL的LL-37(3.3mg/mL)以诱导炎症反应。在LL-37注射后立即将阿西替尼、尼达尼布、舒尼替尼或乐伐替尼作为单次皮内注射(1.6mg)单独施用。每12小时重复LL-37注射,总共注射4次。分别使用无内毒素的水和地塞米松(通过腹膜内注射3mg/kg,两次)作为阴性对照组和阳性对照组。

在最初的LL-37注射后48小时,拍摄背部皮肤,并且对皮肤病变的严重程度进行红肿度评分和测量受累面积。

然后将小鼠麻醉,切下病变部位的组织样品并固定以进行H&E染色和免疫组织化学分析。使用特异性抗体测定炎症标记物(CD4和CD8)。使用qPCR通过mRNA表达来测量TGFβ水平。

如图1所示,在所有治疗组中,乐伐替尼显示最低的TGF-β1mRNA表达。用LL37诱导并用乐伐替尼治疗的小鼠中TGFb1mRNA表达是仅使用LL37攻击(即,未经治疗)的小鼠中的TGFb1mRNA表达的79%。

分析组织样品的炎症特征。组织病理学终点包括炎症,以及CD4+和CD8+T-淋巴细胞免疫染色。对于炎症评分,对组织进行组织学检查和炎性细胞浸润评分。如图2所示,阿西替尼、尼达尼布、舒尼替尼或乐伐替尼显示出炎症评分的显著降低。这些结果表明,一些多激酶抑制剂将是用于预防或治疗由炎症引起或与炎症相关的疾病的有效治疗剂,所述疾病为诸如红斑痤疮、牛皮癣和类风湿性关节炎。

如图3所示,多激酶抑制剂阿西替尼、尼达尼布和乐伐替尼也有效降低皮内LL37注射诱导的炎症小鼠模型中的CD4+淋巴细胞评分。降低范围为约30%至约40%。

类似地,如图4所示,多激酶抑制剂阿西替尼、尼达尼布和乐伐替尼也有效降低皮内LL37注射诱导的炎症小鼠模型中的CD8+淋巴细胞评分。降低范围为约40%至约55%。

总的来说,一些多激酶抑制剂已被证明对LL37诱导的炎症具有抑制效应。此外,这些化合物还调节TGFβmRNA表达。这些结果支持以下观点:这些化合物具有预防和治疗以慢性炎症(诸如红斑痤疮、特应性皮炎、牛皮癣、类风湿性关节炎、葡萄膜炎、湿性黄斑变性和干性年龄相关性黄斑变性)为特征的疾病所必需的抑制特性。

实施例2.一些多激酶抑制剂降低小型猪中创伤诱导炎症后的皮肤TGFb1水平。

本研究的目的是评估阿西替尼、尼达尼布、索拉非尼和乐伐替尼在经由皮内注射沿小型猪的线性切口施用到背部皮肤时的局部效应。制作线性切口创伤以在皮肤中引发炎症和创伤愈合过程。投配后,在用药后观察哺乳动物9天以评定皮肤中TGFb1表达的水平。

经由皮内注射沿着每只哺乳动物的每个线性切口创伤部位(背部上垂直于脊柱的创伤,长约3cm并且距离脊柱3cm)的边缘向三只雄性Gottingen 投配一次。每个切口创伤沿着线性创伤的两侧皮内地接受约16mg的测试化合物一次。

在投配后4天、7天和9天,收集每个切口创伤的一个4mm真皮穿刺活组织检查,并进行处理以使用商业试剂盒(例如,来自Thermo Fisher或其他供应商的试剂盒)用ELISA进行TGF-β1分析。这些测试化合物对皮肤TGFb1表达水平的影响示出在图5中。

如图5所示,多激酶抑制剂阿西替尼、尼达尼布、舒尼替尼或乐伐替尼非常有效地以时间依赖性方式抑制TGFβ1的表达。相比之下,另一种激酶抑制剂索拉非尼效果不那么有效。这些结果表明,并非所有激酶抑制剂都是等同的,并且具有特定激酶抑制谱的多激酶抑制剂是本文所述方法所需要的。

多种生长因子和细胞因子已被证实调节皮肤炎症和创伤愈合。具体地,TGFβ1和TGFβ2在创伤愈合过程的所有阶段都是重要的(Pakyari M.等人,Advances in WoundCare,2:215-224,2013)。在该创伤愈合和炎症研究中阿西替尼、尼达尼布、舒尼替尼或乐伐替尼对TGFβ1水平的抑制强烈地表明了这些多激酶抑制剂在皮肤炎症调节中的治疗作用。由于先前的研究已证明阻断TGFβ信号传导在牛皮癣和特应性皮炎的哺乳动物模型中具有积极效应,因此阿西替尼、尼达尼布、舒尼替尼或乐伐替尼对TGFβ1的抑制对于慢性炎症疾病尤其重要(Han G等人,J Invest Dermatol 130:371-377,2010.;Lan CC等人,J EurAcad Dermatol Venereol 28:204-215,2014)。

此外,这些多激酶抑制剂在创伤愈合反应中对TGFβ1的早期抑制(第7天和第9天)与先前的发现平行,在先前的发现中在皮肤创伤愈合期间早期施加针对TGFβ1和TGFβ2的中和抗体产生了最佳结局(Ferguson MW和O'Kane S,Phil Trans R Soc London B 359:839-850,2004)。这些观察结果表明,预期阿西替尼、尼达尼布、舒尼替尼或乐伐替尼可提供比其他多激酶抑制剂更好的治疗价值。

实施例3.一些多激酶抑制剂降低兔耳损伤模型中TGFβ的表达。

本研究的目的是检查测试化合物对兔耳增生性瘢痕模型中皮肤损伤后创伤愈合和TGFβ表达的影响。

在维持在手术麻醉平面下的新西兰白兔中,在第1天开始对双耳腹侧表面上的皮肤进行创伤刺激。在第8天、第15天、第22天、第29天、第36天和43天评估创伤部位。在第15天和第29天,通过皮内或病灶内注射向各个部位投配测试化合物(例如,1%w/w,100μl)。

在第43天对哺乳动物实施安乐死,收获创伤部位并冷冻以使用定量RT-PCR(qRT-PCR)进行TGFβ分析(例如,A.K.Johnson等人,Dev.Comp.Immunol.,2006;30(5):473-84)。将经治疗的创伤样品中的TGFβ1mRNA表达水平与未治疗的创伤样品中的表达水平进行比较。

如图6所示,在用阿西替尼、尼达尼布、索拉非尼、舒尼替尼和乐伐替尼治疗过的样品中TGFβmRNA表达的平均倍数低于未治疗的创伤样品中的表达水平。

在尸检时,收获每个治疗部位并保存以用于苏木精和伊红以及马松三色(Mason)染色。对每个病变进行组织学检查,并使用五阶/严重程度分级系统(最小、轻度、中度、明显和严重)对血管新生、纤维化和再上皮化进行分级。平均总评分是这些与炎症反应相关的显微镜检查结果的集合。如由这些染色所揭示的,用阿西替尼和尼达尼布治疗过的创伤部位的组织病理学数据显示血管生成和纤维化减少。相比之下,来自索拉非尼或舒尼替尼的样品未显示出血管生成的任何减少。

阿西替尼(表1)比未治疗的创伤具有更少的血管新生。测试创伤的平均总评分比未治疗的创伤低约1.3倍。用阿西替尼治疗过的创伤部位的组织病理学数据显示血管生成和纤维化减少。

表1.用皮内投配1wt.%阿西替尼治疗过的兔耳创伤的组织病理学研究结果

尼达尼布(表2)与未治疗的创伤相比产生更少的血管新生和大致相同的纤维化。测试创伤的平均总评分比未治疗的创伤低约1.33倍。总体而言,与对照部位相比,测试部位具有较少的瘢痕形成。

表2.用皮内投配1wt.%尼达尼布治疗过的兔耳创伤的组织病理学研究结果

与对照部位相比,索拉非尼(表3)产生略微增加的血管新生和类似或略微增加的纤维化。

表3.用皮内投配1wt.%索拉非尼治疗过的兔耳创伤的组织病理学研究结果

这些数据支持以下事实:一些多激酶抑制剂具有治疗以血管生成、纤维化修复和炎症为特征的疾病和疾患所必需的一定范围的多激酶抑制活性。所述一定范围的多激酶可能参与VEGF和TGFβ的信号传导途径。

上述数据表明,在公认的红斑痤疮哺乳动物模型中,阿西替尼、尼达尼布和乐伐替尼能够显著减轻炎症。此外,在哺乳动物模型中,阿西替尼、尼达尼布和乐伐替尼抑制CD4+和CD8+T淋巴细胞的组织浸润,CD4+和CD8+T淋巴细胞是与红斑痤疮的发病机理有关的先天免疫反应贡献者。此外,阿西替尼、尼达尼布和乐伐替尼在调控生长因子和细胞因子(如PDGF、VEGF和TGFβ)中的调节特性支持它们作为治疗慢性皮肤炎症疾病(诸如红斑痤疮、牛皮癣和特应性皮炎)的有效治疗药物的作用。

实施例4.一些多激酶抑制剂将是兔模型中眼纤维化的有效抑制剂。

为了研究在眼睛创伤后测试化合物的抗纤维化作用,使用缝线诱导的眼纤维化模型。在显微镜下将缝合线置于兔子的角膜基质中。在每只眼睛中,将一条9.0丝缝合线以竖直位置放置在角膜中心的颞侧,并将第二根缝合线放置在角膜中心的鼻侧。每根缝合线具有距角膜缘约2mm的两个基质入侵。在手术后的第二天,将具有一定范围的多激酶抑制活性的测试化合物和/或媒介物每天三次地局部滴注(35μL/眼睛),持续10天。治疗组包括媒介物、尼达尼布(0.3%,w/v)、吡非尼酮(1%,w/v)、利奥西呱(0.3%,w/v)、索拉非尼(0.3%,w/v)和乐伐替尼(0.3%,w/v)。每个治疗组使用六只左眼。

在生前阶段(in-life phase)中,各组(包括对照)的非常轻微至中度结膜充血和肿胀的大体眼观察结果相似,除了利奥西呱组在10天观察期的过程中倾向于具有略微更严重的反应。在第11天处死动物,并将眼睛摘出和解剖以用于组织病理学评估。

结果显示,乐伐替尼和尼达尼布有效地减少了角膜表面上的血管新生面积(图7)。另外,如组织学染色所证明的,尼达尼布和乐伐替尼显著减少了纤维素增生和/或减小了胶原密度(图8)。此外,通过免疫组织化学染色,尼达尼布和乐伐替尼显著减少了αSMA(平滑肌肌动蛋白)染色(图8)。

该研究的结果表明,一些多激酶抑制剂将是眼纤维化的有效抑制剂。

实施例5.一些多激酶抑制剂将是与眼外科手术相关的结膜下瘢痕形成模型中眼纤维化的有效抑制剂。

为了研究眼外科手术后局部施用的测试化合物的抗瘢痕形成效应,对兔眼进行青光眼滤过手术。术后结膜下创伤愈合是人类青光眼滤过手术后晚期滤泡失败的主要原因。测试选择多激酶抑制剂随时间推移对滤泡存活的效应。在手术后抑制结膜下纤维化将改善滤泡存活。媒介物用作阴性对照,并且吡非尼酮用作阳性对照。

通过以下方式在左眼中形成巩膜道(scleral tract):在角膜缘后面开始将斜面的22号静脉套管穿过巩膜,继续直到前房中可见套管。将套管在放置之前用肝素钠(1000个单位)冲洗。撤回套管针并使套管前进超过瞳孔边缘以防止虹膜堵塞管道。将套管修剪约2mm并使用缝合线固定至巩膜。结膜囊(Tenon's)和结膜都用9-0号Prolene缝合。每组使用六只兔子,对每只兔子的左眼进行青光眼滤过手术。治疗组包括媒介物对照、作为阳性对照的吡非尼酮(1%,w/v)、索拉非尼(0.3%,w/v),以及乐伐替尼(0.3%,w/v)。在手术后每天三次地将滴眼剂(35μL)局部施用至眼睛,持续30天。在第30天处死所有动物。

手术眼在眼科检查中显示出高总眼部检查评分(基于改良的Hackett和McDonald眼部分级系统)。在整个研究中监测滤泡。使用经校准的卡尺测量滤泡体积。在第2天,总滤泡体积均匀增加,第4天体积大幅减少。在第7天注意到各组之间存在差异,并且在第14天至第30天大部分滤泡消失,表明由于结膜下瘢痕形成而发生了滤泡失败。媒介物和吡非尼酮组的结果与文献中报道的结果相似((Zhong H等人,Invest Ophthalmol Vis Sci,52:3136-3142,2011)。图9示出了每天三次用0.3%索拉非尼治疗的眼睛在第4天的代表性滤泡。

当随时间推移监测滤泡时,与媒介物组和索拉非尼组相比,吡非尼酮(阳性对照)和乐伐替尼治疗在第7天保持滤泡存活(图10)。

在第14天,所有索拉非尼治疗的眼睛都表现出滤泡失败。在第30天,所有用媒介物和吡非尼酮治疗的眼睛表现出滤泡失败,而乐伐替尼治疗组仍然有滤泡存留(6只动物中的1只)。

这些结果表明,用某些多激酶抑制剂(诸如乐伐替尼)治疗能够抑制与眼外科手术相关的结膜下瘢痕形成模型中的眼纤维化。

实施例6.一些多激酶抑制剂可用于治疗与增生性视网膜疾病相关的视网膜下纤维化。

还在C57BL/6小鼠中的视网膜下纤维化模型中评估了测试化合物的抗纤维化作用。使用激光光凝术(75μm光斑尺寸,0.1-s持续时间,90mW,OcuLight TX 532nm)在研究眼的布鲁赫膜(Bruch’s membrane)中产生三至五个病变。激光施加后5-7天,视网膜下纤维化开始形成。在激光施加当天玻璃体内注射具有一定范围的多激酶抑制活性的测试化合物或媒介物。测试化合物的投配浓度为1%(w/w)的尼达尼布和乐伐替尼。对照组是媒介物和小鼠VEGF164抗体。每个治疗组有12只小鼠。将各自约1μL的测试化合物、媒介物或阳性对照玻璃体内注射到每只动物的右眼。在第15天和第35天,用荧光素血管造影术检查眼睛,然后摘除眼睛。对解剖的脉络膜进行免疫染色以用于评定视网膜下纤维化(例如,胶原蛋白1、同工凝集素B4和/或DAPI)。使用的一抗(primary antibody)是荧光缀合的同工凝集素B4(FITC缀合的同工凝集素B4)和抗胶原I型抗体。在图11中示出了同工凝集素B4和DAPI的荧光素眼底血管造影的代表性图像。与媒介物治疗组相比,抗VEGF的治疗对视网膜下纤维化没有任何显著效应。尼达尼布和乐伐替尼均产生新生血管病变大小的显著减小。研究结果表明,乐伐替尼和尼达尼布在视网膜下纤维化的治疗中具有治疗效应。因此,这些化合物可用于治疗与增生性视网膜疾病相关的视网膜下纤维化。

实施例7.在兔眼中局部滴注索拉非尼和乐伐替尼作为眼用滴眼剂后眼组织中的分布。

本研究的目的是评定当通过在眼睛中局部眼部滴注施用时,索拉非尼和乐伐替尼(0.3%w/w)的局部耐受性和眼部分布。每个治疗组使用五至六只雄性新西兰白兔。每只右眼每天三次接受35μL媒介物、索拉非尼(0.3%w/w)或乐伐替尼(0.3%w/w)的滴眼剂,持续5天。在投配第5天,处死动物并摘出眼睛,收集血浆和眼组织。通过LC-MS/MS测量化合物的组织浓度和血浆浓度。

研究组中的动物在研究过程中显示出正常的体重增加。右眼的眼部检查没有显示出显著的发现。在研究期间,所有组中的所有动物的平均总检查评分接近基线值。使用Tonovet探针测量眼内压(IOP)。获得六次连续测量并记录显示器上显示的平均IOP。在所有组中,在实验期间右眼的IOP均保持接近略高于基线值。

这些药物的眼组织浓度列于表4和表5中。0.3%w/w的索拉非尼和乐伐替尼的局部滴注向结膜、巩膜和角膜的前组织递送高药物浓度,并且在兔的脉络膜和视网膜中产生显著浓度。

表4.在兔眼中每天三次局部滴注0.3%索拉非尼五天后,索拉非尼的眼部组织浓度(ng/gm)

表5.在兔眼中每天三次局部滴注0.3%乐伐替尼五天后,乐伐替尼的眼部组织浓度(ng/gm)

索拉非尼投配第5天的血浆浓度平均值(±SD)为5.09(±1.27)ng/mL,并且乐伐替尼投配第5天的血浆浓度平均值(±SD)为131(±24)ng/mL。

索拉非尼和乐伐替尼在眼前节组织(包括结膜和角膜)中的浓度都很高且基本上相同。这些结果支持以下结论:局部施用到眼睛的动物功效模型中的任何差异是由于它们的药理活性的差异,而不是由于它们的药代动力学特征差异。

实施例8.一些多激酶抑制剂可有效治疗良性前列腺增生(BPH)和泌尿生殖道的增生和纤维化疾病。

尽管人类和啮齿动物的前列腺之间存在形态学和解剖学差异,但在它们的药理学和组织化学方面存在许多相似之处,这使得在大鼠中研究BPH成为有用的研究方法。人和大鼠中的前列腺都受到围绕腺体元件的精细网络的支配。这些神经结构中的大多数是儿茶酚胺能的并且含有不同亚型的肾上腺素能受体。

由于肾上腺素能神经支配对前列腺细胞生长的潜在效应,已经检查了去氧肾上腺素施用对大鼠前列腺的效应。在每天1mg/kg的剂量下,去氧肾上腺素诱导具有管腔内突起(intraluminal projection)的不规则管道。上皮变得更厚,甚至有细胞的局灶性“堆积”。基质继而表现出纤维细胞和平滑肌细胞的增生和肥大。这些变化对应于人类良性前列腺增生的存在。此外,去氧肾上腺素在PIN病变的发展中具有双重作用,影响大鼠前列腺的上皮和基质成分两者。

BPH是一种真正的增生过程。组织学研究证明细胞数量增加。因此,进行了研究以确定测试化合物和媒介物对大鼠中睾酮(TE)和去氧肾上腺素(PE)诱导的良性前列腺增生的影响。在第5天至第32天,通过皮下注射每天施用睾酮(testosterone)(2mg/kg)加去氧肾上腺素(5mg/kg)来诱导雄性Wistar大鼠。在第1天和第18天,通过在背外侧叶和腹叶中前列腺内注射(0.4ml)来施用媒介物或测试化合物(均为1%w/w)、尼达尼布、舒尼替尼、乐伐替尼和0.5%甲磺酸多沙唑嗪(doxazosin mesylate)。在第32天对动物实施安乐死。测定体重并收获前列腺。实验设计列于表6中。

表6.研究设计概要

*除第1组外,所有动物均接受睾酮(TE)和去氧肾上腺素(PE)。

在尸检时,将前列腺的腹叶和背外侧叶分开,然后切成两半。将左半部分在10%中性缓冲福尔马林中固定,切片,并用苏木精和伊红(H&E)染色。对这些切片中的组织学变化进行评分。上皮细胞增生被认为是正常出现的腺体轮廓内的上皮细胞增加,主要通过上皮细胞的分层以及上皮簇生和乳头状突起的增多存在来反映。将0(不存在)至5(严重)的严重等级分配给每个样品。代表性图像呈现在图12和图13中。平均评分(+/-SD)示出在图14和图15中。

图12示出了在100倍放大倍数下来自背外侧前列腺的代表性图像。小图(A)是媒介物处理的样品,显示出正常的(评分=0)腺体轮廓。小图(B)是睾酮(TE)和去氧肾上腺素(PE)诱导且媒介物处理的样品,显示出显著的(评分=4)上皮增生。小图(C)是睾酮(TE)和去氧肾上腺素(PE)诱导且尼达尼布处理的样品,显示出中等的(评分=3)上皮增生。小图(D)是睾酮(TE)和去氧肾上腺素(PE)诱导且舒尼替尼处理的样品,显示出中等的(评分=3)上皮增生。小图(E)是睾酮(TE)和去氧肾上腺素(PE)诱导且乐伐替尼处理的样品,显示出轻微的(评分=2)上皮增生。小图(F)是睾酮(TE)和去氧肾上腺素(PE)诱导且多沙唑嗪处理的样品,显示出中等的(评分=3)上皮增生。

图13示出了在100倍放大倍数下来自腹侧前列腺的代表性图像。小图是媒介物处理的样品,显示出正常的(评分=0)腺体轮廓。小图(B)是睾酮(TE)和去氧肾上腺素(PE)诱导且媒介物处理的样品,显示出显著的(评分=4)上皮增生。小图(C)是睾酮(TE)和去氧肾上腺素(PE)诱导且尼达尼布处理的样品,显示出中等的(评分=3)上皮增生。小图(D)是睾酮(TE)和去氧肾上腺素(PE)诱导且舒尼替尼处理的样品,显示出中等的(评分=3)上皮增生。小图(E)是睾酮(TE)和去氧肾上腺素(PE)诱导且乐伐替尼处理的样品,显示出轻微的(评分=3)上皮增生。小图(F)是睾酮(TE)和去氧肾上腺素(PE)诱导且多沙唑嗪处理的样品,显示出中等的(评分=3)上皮增生。

研究结果表明了大鼠中TE和PE诱导后腺体增生的组织学变化,所述腺体增生的组织学变化在人的前列腺增生和腺瘤中观察到,即腺体增生朝向管腔形成乳头状突起结构。与未治疗的TE/PE诱导的前列腺相比,测试化合物尼达尼布、舒尼替尼、乐伐替尼和多沙唑嗪均显示为减少腺体增生(图12B和图13B)。尼达尼布、舒尼替尼、乐伐替尼和多沙唑嗪抑制该模型中的良性前列腺增生,表明这些化合物可有效治疗良性前列腺增生(BPH)和泌尿生殖道的增生和纤维化疾病。

实施例9.一些多激酶抑制剂可用于减少不希望的纤维化,诸如瘢痕形成。

猪皮在许多方面类似于人的皮肤。两种物种都具有相对较厚的表皮,独特的表皮突、真皮乳头和真皮中的致密弹性纤维。此外,与啮齿动物和兔子不同,猪皮肤粘附至皮下结构,类似于人体皮肤。由于这些解剖学相似性和创伤愈合方面的其他类似性,猪模型已成为病理生理学研究的重要基础和异常创伤愈合的潜在治疗范例。在Yucatan小型猪中的猪全层创伤愈合中也已经观察到TGF-B1、PDGF和VEGF的空间和时间表达与上述生长因子的模式相似。因此,Yucatan小型猪全层切除模型是用于人类创伤愈合研究的模型。

在该实验中,对Yucatan小型猪的背部进行多个全层切除创伤,并使创伤部位充分地再上皮化。在创伤后四周,创伤部位具有正常至粉红色的血管分布并且具有柔韧性。观察到表皮增生,正如全层创伤中的再生反应所预期的。

在创伤后第28天,每两周一次地将一定剂量(例如,1%)的阿西替尼、尼达尼布、利奥西呱、索拉非尼、舒尼替尼和/或乐伐替尼施用到创伤部位处或周围的真皮组织中,进行两次。每只猪的一个创伤部位保留未治疗以作为对照。请注意,此实施例中的特定参数仅用于说明。本领域的技术人员应理解,可以改变剂量、施用方法、治疗方案和施用部位以实现类似的结果。

在创伤后第59天,处死小型猪并收集真皮组织,以使用苏木精和伊红以及马松三色染色进行定性和定量评估。真皮纤维增生的特征为真皮中增加数量的成纤维细胞悬浮在创伤中的可变量的胶原中。

此外,从猪的经治疗的创伤部位和未治疗的无创伤部位的皮肤活组织检查分离总mRNA。使用所述mRNA样品制备cDNA,并经由qRT-PCR进行分析。使用β肌动蛋白作为参考基因来评定TGF-β1表达水平。

在炎症反应后,转化生长因子(TGF)-β表达导致细胞外基质(ECM)组分的产生增多,以及间充质细胞增殖、迁移和积累。因此,已发现TGF-β诱导与炎性疾病的慢性期相关的纤维化。如图16中所示,本公开的化合物显著降低TGF-β1的表达水平,表明本公开的化合物可用于控制不期望的纤维化。

表7中显示的组织学评估结果表明这些化合物可有效控制不期望的新生血管和纤维化形成。

如通过对经治疗的创伤相对于未治疗的创伤的组织病理学检查所评定的,在作为两次双周治疗施用的各种测试化合物中,阿西替尼和尼达尼布显著减少了血管新生,相应减少了真皮纤维素增生(表7)。

图17示出了对来自经治疗的创伤部位和未治疗的创伤部位的猪真皮组织的示例性苏木精和伊红染色。小图(A)示出对来自无创伤皮肤的染色作为对照。小图(B)示出对来自未用本公开的任何化合物治疗的创伤部位的样品的染色。显然,创伤组织具有显著的血管新生和纤维化。小图(C)示出对来自用阿西替尼治疗的创伤部位的样品的染色。与未治疗的创伤相比,阿西替尼治疗导致了显著的血管新生减少和纤维化减少(参见小图(B))。这些结果清楚地表明,本公开的化合物可有效减少创伤部位的血管新生和纤维化。因此,本公开的化合物可用于减少不期望的纤维化,诸如瘢痕形成。

表7.对两次剂量后创伤部位的真皮纤维素增生和血管新生的定性评定。(最小=1,轻度=2,中度=3,显著=4,并且严重=5)

如表8中所示,本公开的化合物还导致与无创伤的正常皮肤中的表达水平相比,经治疗的创伤处的TGF-β1mRNA表达水平降低,表明本公开的化合物可用于控制旺盛的纤维化。在这些化合物中,阿西替尼、尼达尼布、利奥西呱、索拉非尼和舒尼替尼是最有效的。

表8.治疗后Yucatan猪皮肤创伤部位中的TGF-β1mRNA表达

这些数据与上述的先前研究一致。某些多激酶抑制剂,包括阿西替尼、尼达尼布和乐伐替尼,被证明是细胞增殖和纤维化的有效调节剂。此外,它们的活性与它们对某些生长因子(诸如TGFβ)的抑制相关。

除非另有说明,否则本文中使用的表示量或性质(诸如剂量、增生评分等)的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。每个数值参数应至少根据报告的有效位的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。因此,除非有相反的指示,否则数值参数可以根据寻求获得的所需性质来修改,并因此应被视为本公开的一部分。至少,本文示出的示例仅用于说明,而不是试图限制本公开的范围。

最后,应理解,本文公开的实施方式是对权利要求的原理的说明。可以采用的其他修改在权利要求的范围内。因此,举例来说而非限制,可以根据本文的教导来利用替代实施方式。因此,权利要求不限于精确地如所示和所述的实施方式。

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