Ash1l抑制剂及用其进行治疗的方法
阅读说明：本技术 Ash1l抑制剂及用其进行治疗的方法 (ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith ) 是由 J·格雷姆贝卡 S·克洛索夫斯基 邓菁 T·塞皮基 李�昊 苗宏志 T·普罗希特 E· 于 2018-11-09 设计创作，主要内容包括：本文提供了与ASH1L结合并抑制ASH1L活性的小分子,及其用于治疗疾病(包括急性白血病、实体癌及依赖于ASH1L的活性的其它疾病)的使用方法。(Provided herein are small molecules that bind to ASH1L and inhibit the activity of ASH1L, and methods of use thereof for treating diseases including acute leukemia, solid cancers, and other diseases that depend on the activity of ASH 1L.)
相关申请的交叉引用
本发明要求2017年11月10日提交的美国临时专利申请62/584,473的优先权权益，该临时专利申请以引用的方式全文并入。
技术领域
本文提供了与ASH1L结合并抑制ASH1L活性的小分子，及其用于治疗疾病(包括急性白血病、实体癌及依赖于ASH1L的活性的其它疾病)的使用方法。
背景技术
ASH1L(缺少小且同源异型圆盘蛋白1同源物；EC：2.1.1.43)是使组蛋白3赖氨酸36(H3K36)甲基化的组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶(KMTase)。ASH1L是关键白血病靶基因上MLL融合蛋白的染色质缔合及MLL融合蛋白介导的致癌性转化所必需的，这意味着ASH1L代表了MLL白血病及具有高HOX表达的其它白血病中的治疗靶标(参考文献1；以引用的方式全文并入)。ASH1L也在多种实体肿瘤中过表达，这些实体肿瘤包括甲状腺癌和乳腺癌(参考文献2、3；以引用的方式全文并入)。在甲状腺癌中，ASH1L以肿瘤特异性截短形式过表达。肿瘤抑制因子微RNAmiR-142-3p通过与ASH1L 3'UTR结合而抑制ASH1L蛋白质表达，这是与集落形成的抑制和甲状腺癌细胞生长减慢相关联的作用(参考文献2；以引用的方式全文并入)。此外，ASH1L基因在侵袭性基底样乳腺癌中经常经历拷贝数扩增，且ASH1L mRNA的高表达与乳腺癌患者的生存期较短相关联(参考文献3；以引用的方式全文并入)。最后，在肝细胞癌(HCC)中，在ASH1L基因附近发现结构变异，并且ASH1L在HCC细胞中的敲低减慢了增殖(参考文献4；以引用的方式全文并入)。
在多种发育及致癌情形中，ASH1L激活HOXA-B、-C和-D基因及MEIS1(参考文献5–8；以引用的方式全文并入)。ASH1L的KMTase活性是其至少一些基因激活功能所必需的，因为分化小鼠胚胎干细胞中的ASH1L SET结构域的缺失导致152个基因的表达丧失，这些基因包括Hox和Wnt家族的成员(参考文献8；以引用的方式全文并入)。这些发现是高度相关的，因为HOX基因是许多不同的血液和实体肿瘤中的致癌驱动因子(参考文献9；以引用的方式全文并入)。例如，HOXA9的过表达与AML中的预后不良高度关联(参考文献10；以引用的方式全文并入)，且HOXA9及其协作者MEIS1是MLL重排的白血病细胞存活所必需的(参考文献11、12；以引用的方式全文并入)。ASH1L缺乏导致小鼠骨髓中的长期造血干细胞(HSC)大量减少，但由于HSC下游的祖细胞增殖增加，对外周血细胞计数的影响非常有限(参考文献5；以引用的方式全文并入)。ASH1L在癌症以外的疾病中也起着重要作用。例如，在面肩胛肱型肌营养不良症中，ASH1L通过非编码RNA被募集至染色体区域4q35，其在该区域引起H3K36二甲基化、染色质重塑和4q35基因的异常转录(参考文献13；以引用的方式全文并入)。在肝纤维化中，在肝星状细胞向纤维原性肌成纤维细胞的分化转化期间，ASH1L被上调，并且与促纤维化基因(profibrogenic gene)结合并激活促纤维化基因(参考文献14；以引用的方式全文并入)。
发明内容
本文提供了与ASH1L结合并抑制ASH1L活性的小分子，及其用于治疗疾病(包括急性白血病、实体癌及依赖于ASH1L的活性的其它疾病)的使用方法。
在一些实施方案中，本文提供了与ASH1L结合并抑制其活性的化合物。在一些实施方案中，本文的化合物包含ASH1L结合部分。在一些实施方案中，本文的化合物与ASH1L的结合抑制ASH1L活性。
在一些实施方案中，本文提供了包含式(IVa)的结构的ASH1L抑制性化合物：
其中R1选自H、烷基、取代的烷基(例如卤素取代的烷基)、支链烷基、取代的支链烷基(例如卤素取代的支链烷基)、烷氧基、胺、取代的胺、硫代烷基、酮、酰胺、取代的酰胺、氰基、磺酰基、羧基、二烷基氧化膦、碳环、取代的碳环、芳族环、取代的芳族环、杂环芳族环、取代的杂环芳族环、取代或非取代的杂环非芳族环(例如哌啶、甲基哌啶、桥连哌啶、四氢吡喃、烷基磺酰基取代的哌啶、磺酰胺取代的哌啶、1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶、二氟环己烷、单氟环己烷、环己烷、取代的二氟环己烷、双环辛烷、环庚烷)、与另一芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键给体、氢键受体及其组合；
其中R2、R3、R4、R5和R7独立地选自H、卤素(例如，Cl、F、Br、I)、CH3、OH、SH、NH2、CN、CF3、CCl3、-CH2-CH3、-CH2-OH、-CH2NH2、CH3SH、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CHF2、CH2CN、CH2CF3、CH2Cl3、烷基、卤代烷基和醇；且
其中R6选自H、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、取代的胺、烷基胺、取代的烷基胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、取代的酰胺、烷基酰胺、取代的烷基酰胺、氰基、磺酰基、羧基、二烷基氧化膦、碳环、取代的碳环、芳族环、取代的芳族环、杂环芳族环、取代的杂环芳族环、取代或非取代的杂环非芳族环(例如氮杂环丁烷)、与另一芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键给体、氢键受体及其组合。
在一些实施方案中，式(IVa)的R1和/或R6取代基独立地是式(a-q)之一：
式(a)：
式(b)：
式(c)：
式(d)：
式(e)：
式(f)：
式(g)：
式(h)：
式(i)：
式(j)：
和
式(k)：
式(l)：
式(m)：
式(n)：
式(o)：
式(p)：
和
式(q)：
其中J、Q1或J1之一当存在时与主支架连接；
其中每个J、J1、J2、J3和J4当存在时独立地选自由以下组成的组：共价键、H、烷基1-15、烯基1-6、炔基1-6、(CH2)0-6C(S)NH2、(CH2)0-6C(O)NH2、O、S、NH、(CH2)0-6C(O)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6NHC(O)(CH2)1-6、烷基磺酰基、磺酰胺、烷基磺酰胺、(CH2)0-6C(S)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6O(CH2)1-6、(CH2)0-6OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6、(CH2)0-6SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6、(CH2)0-6N(CH2)1-6(CH2)1-6、(CH2)0-6NH2、(CH2)0-6SO2(CH2)1-6、(CH2)0-6NHSO2(CH2)1-6、(CH2)0-6SO2NH2、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、卤代烷基(例如，(CH2)0-6CH2F、(CH2)0-3CHF(CH2)0-2CH3，或与Br、Cl或I的类似基团)、二卤代烷基(例如，(CH2)0-6CF2H、(CH2)0-3CF2(CH2)0-2CH3，或与Br、Cl或I的类似基团)、三卤代烷基(例如，(CH2)0-6CF3，或与Br、Cl或I的类似基团)、在沿其长度的两个或更多个位置上具有1-3个卤素的烷基、(CH2)1-4SP(Ph)-2＝S、(CH2)0-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1- 5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1- 5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1- 6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1- 6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0- 6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-3C(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0- 3SC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)S(CH2)0-3、(CH2O)1-6和三甲基甲烷；
其中每个Q、Q1和Q2当存在时独立地选自由以下组成的组：呋喃、苯并呋喃、异苯并呋喃、吡咯、吲哚、异吲哚、噻吩、苯并噻吩、苯并[c]噻吩、咪唑、苯并咪唑、嘌呤、吡唑、吲唑、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、苯、萘、吡啶、喹诺酮、异喹啉、吡嗪、喹喔啉、嘧啶、喹唑啉、哒嗪、噌啉、酞嗪、沙利度胺、三嗪(例如，1,2,3-三嗪；1,2,4-三嗪；1,3,5三嗪)、噻二唑、氮丙啶、环硫乙烷(环硫化物)、环氧乙烷(氧化乙烯、环氧化物)、氧杂氮丙啶、二环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、二氮杂环丁烷、二氧杂环丁烷、二硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、硫杂环戊烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧杂环戊烷、二硫杂环戊烷、哌啶、氮杂环丁烷、噁烷、噻烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二噁烷、二噻烷、三噁烷、三噻烷(thithiane)、氮杂环庚烷、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷、高哌嗪、氮杂环辛烷、四氢吡喃、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、1,3-环己二烯、1,4-环己二烯、1,5-环辛二烯、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、任意合适的C3-C7环烷基以及表4中所示的任何环结构；
其中每个Q、Q1和Q2当存在时可在Q环上的任意位置显示一个或多个另外的J基团；
其中任何上述烷基或(CH2)x-y基团可以是直链的或支链的；
其中任何上述烷基或(CH2)x-y基团可另外包含在一个或多个碳上的OH、＝O、NH2、CN、二卤代烷基(例如，CF2H)、三卤代烷基(例如，CF3)或卤素(例如，F)取代基；且
其中上述基团的末端位置上的氢的数目可在所述基团与另外的基团连接的情况下被调整(例如，CH3被调整为CH2、OH被调整为O等)或者所述基团在末端的情况下被调整(例如，CH2被调整为CH3、O被调整为OH等)。
表4.环结构的非限制性实例。
在一些实施方案中，本文提供了包含式(IVb)的结构的ASH1L抑制性化合物：
其中R1选自H、烷基、取代的烷基(例如卤素取代的烷基)、支链烷基、取代的支链烷基(例如卤素取代的支链烷基)、烷氧基、胺、取代的胺、硫代烷基、酮、酰胺、取代的酰胺、氰基、磺酰基、羧基、二烷基氧化膦、碳环、取代的碳环、芳族环、取代的芳族环、杂环芳族环、取代的杂环芳族环、取代或非取代的杂环非芳族环(例如哌啶、甲基哌啶、桥连哌啶、四氢吡喃、烷基磺酰基取代的哌啶、磺酰胺取代的哌啶、1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶、二氟环己烷、单氟环己烷、环己烷、取代的二氟环己烷、双环辛烷、环庚烷)、与另一芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键给体、氢键受体及其组合；且
其中R6选自H、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、胺、取代的胺、烷基胺、取代的烷基胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、取代的酰胺、烷基酰胺、取代的烷基酰胺、氰基、磺酰基、羧基、二烷基氧化膦、碳环、取代的碳环、芳族环、取代的芳族环、杂环芳族环、取代的杂环芳族环、取代或非取代的杂环非芳族环(例如氮杂环丁烷)、与另一芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键给体、氢键受体及其组合。
在一些实施方案中，R1和/或R6取代基独立地是式(a-q)之一；
式(a)：
式(b)：
式(c)：
式(d)：
式(e)：
式(f)：
式(g)：
式(h)：
式(i)：
式(j)：
和
式(k)：
式(l)：
式(m)：
式(n)：
式(o)：
式(p)：
和
式(q)：
其中J、Q1或J1之一当存在时与主支架连接；
其中每个J、J1、J2、J3和J4当存在时独立地选自由以下组成的组：共价键、H、烷基1-15、烯基1-6、炔基1-6、(CH2)0-6C(S)NH2、(CH2)0-6C(O)NH2、O、S、NH、(CH2)0-6C(O)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6NHC(O)(CH2)1-6、烷基磺酰基、磺酰胺、烷基磺酰胺、(CH2)0-6C(S)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6O(CH2)1-6、(CH2)0-6OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6、(CH2)0-6SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6、(CH2)0-6N(CH2)1-6(CH2)1-6、(CH2)0-6NH2、(CH2)0-6SO2(CH2)1-6、(CH2)0-6NHSO2(CH2)1-6、(CH2)0-6SO2NH2、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、卤代烷基(例如，(CH2)0-6CH2F、(CH2)0-3CHF(CH2)0-2CH3，或与Br、Cl或I的类似基团)、二卤代烷基(例如，(CH2)0-6CF2H、(CH2)0-3CF2(CH2)0-2CH3，或与Br、Cl或I的类似基团)、三卤代烷基(例如，(CH2)0-6CF3，或与Br、Cl或I的类似基团)、在沿其长度的两个或更多个位置上具有1-3个卤素的烷基、(CH2)1-4SP(Ph)-2＝S、(CH2)0-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1- 5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1- 5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1- 6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1- 6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0- 6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-3C(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0- 3SC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)S(CH2)0-3、(CH2O)1-6和三甲基甲烷；
其中每个Q、Q1和Q2当存在时独立地选自由以下组成的组：呋喃、苯并呋喃、异苯并呋喃、吡咯、吲哚、异吲哚、噻吩、苯并噻吩、苯并[c]噻吩、咪唑、苯并咪唑、嘌呤、吡唑、吲唑、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、苯、萘、吡啶、喹诺酮、异喹啉、吡嗪、喹喔啉、嘧啶、喹唑啉、哒嗪、噌啉、酞嗪、沙利度胺、三嗪(例如，1,2,3-三嗪；1,2,4-三嗪；1,3,5三嗪)、噻二唑、氮丙啶、环硫乙烷(环硫化物)、环氧乙烷(氧化乙烯、环氧化物)、氧杂氮丙啶、二环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、二氮杂环丁烷、二氧杂环丁烷、二硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、硫杂环戊烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧杂环戊烷、二硫杂环戊烷、哌啶、氮杂环丁烷、噁烷、噻烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二噁烷、二噻烷、三噁烷、三噻烷、氮杂环庚烷、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷、高哌嗪、氮杂环辛烷、四氢吡喃、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、1,3-环己二烯、1,4-环己二烯、1,5-环辛二烯、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、任意合适的C3-C7环烷基以及表4中所示的任何环结构；
其中每个Q、Q1和Q2当存在时可在Q环上的任意位置显示一个或多个另外的J基团；
其中任何上述烷基或(CH2)x-y基团可以是直链的或支链的；
其中任何上述烷基或(CH2)x-y基团可另外包含在一个或多个碳上的OH、＝O、NH2、CN、二卤代烷基(例如，CF2H)、三卤代烷基(例如，CF3)或卤素(例如，F)取代基；且
其中上述基团的末端位置上的氢的数目可在所述基团与另外的基团连接的情况下被调整(例如，CH3被调整为CH2、OH被调整为O等)或者所述基团在末端的情况下被调整(例如，CH2被调整为CH3、O被调整为OH等)。
在一些实施方案中，式(IVa)和/或(IVb)的R1和R6取代基独立地为化合物21-85上存在的任何取代基基团，如表9中所示，但不限于化合物21-85上的取代基的位置。
表9.式(IVb)的示例性化合物。
在一些实施方案中，所述化合物选自表9中所示的化合物(例如，化合物21-85)。
在一些实施方案中，本文提供了由式(IVa)和(IVb)之一定义的化合物，但其中苯并硫代酰胺(或苯并酰胺)与吲哚双环结构的苯部分而不是吡咯部分连接(如式(IVa)和(IVb)中所示)。例如，对于本文所述的具有苯并硫代酰胺-吡咯或苯并酰胺-吡咯环连接性的任何式(例如，式(IVa)和(IVb))或化合物(例如，化合物21-85)，如：
本文提供了具有苯并硫代酰胺-苯或苯并酰胺-苯环连接性的相应的式(例如，式(IVc)和(IVd))和化合物(例如，化合物86-150)，如：
并且其在本文的实施方案范围内。例如，本文结合式(IVa)所述的任何实施方案、取代基、化合物等也可在本文结合式(IVc)的实施方案中提供：
且
本文结合式(IVb)所述的任何实施方案、取代基、化合物等也可在本文与式(IVd)相关的实施方案中提供：
化合物86-150对应于化合物21-85，但苯并硫代酰胺(或苯并酰胺)与吲哚双环结构的苯部分而不是吡咯部分连接。例如，化合物86对应于化合物21，但苯并硫代酰胺(或苯并酰胺)与吲哚双环结构的苯部分而不是吡咯部分连接；化合物87对应于化合物22，但苯并硫代酰胺(或苯并酰胺)与吲哚双环结构的苯部分而不是吡咯部分连接；化合物88对应于化合物23，但苯并硫代酰胺(或苯并酰胺)与吲哚双环结构的苯部分而不是吡咯部分连接；等等。
在一些实施方案中，本文提供了包含本文所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物被配制成用于口服施用、注射或任何其它合适的施用途径。
在一些实施方案中，本文提供了抑制ASH1L的活性的方法，其包括使ASH1L与有效量的本文所述的化合物接触。
在一些实施方案中，本文提供了治疗疾病的方法，其包括以有效抑制ASH1L的活性的量向受试者施用本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，所述疾病是癌症。在一些实施方案中，所述疾病是增殖病症。在一些实施方案中，药物组合物与另外的癌症治疗剂共同施用。在一些实施方案中，受试者是人。
在一些实施方案中，本文提供了本文所述的化合物的用途。在一些实施方案中，本文提供了本文所述的化合物用于抑制ASH1L活性的用途。在一些实施方案中，本文提供了本文所述的化合物用于治疗疾病(例如，癌症)的用途。
附图说明
图1。化合物37抑制ASH1L的酶活性。在组蛋白甲基转移酶(HMT)测定中测量的IC50值(IC50＝0.75μM)
图2，图A-C。图A。MTT测定显示在处理14天后，化合物22对MLL白血病细胞：MOLM13和KOPN8的生长抑制。K562(CML细胞系)代表阴性对照细胞系。图B。化合物34抑制MLL白血病细胞系(MV4；11、SEM、KOPN8、MOLM13)的增殖，但不抑制对照细胞系K562。用化合物34处理14天后，在MTT细胞活力测定中测量的GI50值。图C。处理7天后，化合物22在MV4；11细胞中诱导分化，
图3。化合物22以剂量依赖性方式下调MLL融合靶基因(HOXA基因，MEIS1、MEF2C)的表达并增加MNDA分化标志物的表达水平。
图4。化合物22对正常人造血hCD34+细胞无毒。
图5，图A-B。化合物59在MLL白血病的MV4；11异种移植小鼠模型中减慢体内白血病进展。图A。用化合物59(40mg/kg，i.p.，q.d.)或媒介物处理7天(每组n＝6-7只小鼠)后小鼠中的生物发光水平的定量。图B。用化合物59(25mg/kg，i.p.，b.i.d.)或媒介物处理21天(n＝6-7)后MV4；11小鼠脾中的hCD45+细胞的流式细胞术分析，表明化合物59抑制小鼠的白血病进展。
定义
虽然在本文所述的实施方案的实施或测试中可采用与本文所述类似或等同的任何方法和材料，但本文要描述一些优选的方法、组合物、装置和材料。然而，在描述本发明材料和方法之前要理解的是，本发明不限于本文所述的特定分子、组合物、方法或方案，因为这些可根据常规实验和优化而有所变化。还要理解的是，说明书中使用的术语仅用于描述特定形式或实施方案的目的，并不旨在限制本文所述的实施方案的范围。
除另有定义外，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。然而，在有冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。因此，以下定义在本文所述的实施方案背景下适用。
如本文及所附权利要求中所用，除非上下文明确另有规定，单数形式“一个(种)”和“所述(该)”包括复数指代项。因此，例如提到“ASH1L抑制剂”就是提到本领域技术人员已知的一种或多种ASH1L抑制剂及其等同物，等等。
如本文所用，术语“包含”及其语言变化形式表示存在所列举的特征、要素、方法步骤等，但不排除存在另外的特征、要素、方法步骤等。相反，术语“由…组成”及其语言变化形式表示存在所列举的特征、要素、方法步骤等，但除了通常相关的杂质之外排除了任何未列举的特征、要素、方法步骤等。短语“基本上由…组成”表示所列举的特征、要素、方法步骤等，以及不实质性影响所述组合物、系统或方法的基本性质的任何另外的特征、要素、方法步骤。本文的许多实施方案是采用开放性“包含”语言描述的。这类实施方案涵盖多个封闭性“由…组成”和/或“基本上由…组成”实施方案，其可替代地采用这种语言来请求保护或进行描述。
所有取代基的化学名称应根据IUPAC和/或修改形式进行解释，其中取代基内的官能团是按照它们从支架或主结构上分支的顺序读取的。例如，在修改的命名法中，甲基-磺酰基-丙醇是指CH2SO2CH2CH2CH2OH或：
作为另一实例，根据修改的命名法，甲基-胺取代基是：
而氨基-甲基取代基是：
所有取代基的化学名称应根据IUPAC和/或修改的命名法并参考本文所示和/或描述的化学结构进行解释。
如本文所用，术语“受试者”泛指任何动物，包括但不限于人和非人动物(例如，狗、猫、母牛、马、绵羊、家禽、鱼、甲壳类动物等)。如本文所用，术语“患者”通常是指正接受疾病或疾患治疗的受试者。
如本文所用，术语“有疾病风险的受试者”(例如，“有癌症风险的受试者”)是指有发生疾病(例如，癌症)的一种或多种风险因素的受试者。根据具体的疾病，风险因素可包括但不限于性别、年龄、遗传素质、环境暴露、感染及既往病史、生活方式等。
如本文所用，术语“有效量”是指足以实现有益或所需结果的组合物的量。可按一次或多次施用、施加或剂量来施用有效量，并且不旨在限于特定的制剂或施用途径。
如本文所用，术语“施用(administration/administering)”是指对受试者或体内、体外或离体细胞、组织和器官给予药物、前药或其它剂或治疗性处理的行为。对人体的示例性施用途径可以是通过脑或脊髓的蛛网膜下方的空间(鞘内)、眼部(经眼)、口腔(口服)、皮肤(局部或透皮)、鼻腔(经鼻)、肺(吸入)、口腔粘膜(经颊)、耳朵、直肠、***、通过注射(例如，静脉内、皮下、瘤内、腹膜内等)，等等。
如本文所用，术语“共同施用(co-administration/co-administering)”是指对受试者施用至少两种剂(例如，ASH1L抑制剂和一种或多种另外的治疗剂)或疗法。在一些实施方案中，两种或更多种剂或疗法的共同施用是同时的。在其它实施方案中，第一剂/疗法的施用先于第二剂/疗法。本领域技术人员要理解的是，所用各种剂或疗法的配制和/或施用途径可有所变化。本领域技术人员可以很容易地确定共同施用的适当剂量。在一些实施方案中，当共同施用剂或疗法时，以低于适合单独施用的剂量施用相应的剂或疗法。因此，在剂或疗法的共同施用降低潜在有害(例如，毒性)剂的必要剂量的实施方案中或者当两种或更多种剂的共同施用导致受试者经由共同施用另一种剂而对一种剂的有益效果敏感时，共同施用是特别可取的。
如本文所用，术语“药物组合物”是指活性剂与惰性或活性载体的组合，其使得组合物特别适用于体外、体内或离体的诊断或治疗用途。
如本文所用的术语“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”是指当向受试者施用时基本上不产生不良反应例如毒性、过敏或免疫反应的组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指任何标准的药物载体，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液(例如，油/水或水/油乳液)和各种类型的润湿剂、任何及所有溶剂、分散介质、包衣、月桂基硫酸钠、等渗剂和吸收延迟剂、崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)等。组合物还可包括稳定剂和防腐剂。关于载体、稳定剂和佐剂的实例，参见例如Martin，Remington's Pharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publ.Co.，Easton，Pa.(1975)，其以全文引用的方式并入本文。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的任何药学上可接受的盐(例如，酸或碱)，当向受试者施用时，其能够提供本发明的化合物或其活性代谢物或残基。如本领域技术人员已知的那样，本发明的化合物的“盐”可衍生自无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其它酸如草酸虽然本身不是药学上可接受的，但可用于制备可用作获得本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体。
碱的实例包括但不限于碱金属(例如，钠)氢氧化物、碱土金属(例如，镁)、氢氧化物、氨和式NW4 +的化合物，其中W是C1-4烷基等。
盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、氟庚酸盐(flucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。盐的其它实例包括本发明的化合物的阴离子与合适的阳离子如Na+、NH4 +和NW4 +复合(其中W是C1-4烷基)等。
对于治疗用途，预期了为药学上可接受的本文化合物的盐。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可应用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。
如本文所用，术语“向受试者施用所述化合物的说明书”及其语法等同表述包括使用试剂盒中所含的组合物治疗疾患的说明书(例如，提供剂量、施用途径、治疗医师用于将患者特异性特征与治疗作用过程关联的决策树)。
“氨基”是指-NH2部分。
“羰基”是指式-C(＝O)-的部分。
“羧基(Carboxy/carboxyl)”是指-CO2H部分。
“氰基”是指-CN部分。
“羟基(Hydroxy/hydroxyl)”是指-OH部分。
“亚氨基”是指＝NH部分。除非说明书中具体另有说明，亚氨基是任选取代的。
“硝基”是指-NO2部分。
“氧代”是指＝O部分。
“硫代(Thioxo)”是指＝S部分。
“酰基”是指基团-C(＝O)Ra，其中Ra选自由以下组成的组：烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)、杂烷基和杂环烷基。除非说明书中具体另有说明，酰基是任选取代的。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链部分，其是饱和的或不饱和的(即，含有一个或多个双键和/或三键)，具有一至十二个碳原子(C1-C12烷基)，优选一至八个碳原子(C1-C8烷基)或一至六个碳原子(C1-C6烷基)，并且通过单键与分子的其余部分连接，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。烷基包括烯基(一个或多个碳-碳双键)和炔基(一个或多个碳-碳三键)。除非说明书中具体另有说明，烷基是任选取代的。
“烷氧基”是指式-ORa的部分，其中Ra是如本文所定义的含有一至十二个碳原子的烷基。除非说明书中具体另有说明，烷氧基是任选取代的。
“烷基氨基”是指式-NHRa或-NRaRb的部分，其中Ra和Rb各自独立地为如本文所定义的含有一至十二个碳原子的烷基。除非说明书中具体另有说明，烷基氨基是任选取代的。
“烷基氨基烷基”是指包含至少一个烷基氨基取代基的烷基部分。烷基氨基取代基可以在叔碳、仲碳或伯碳上。除非说明书中具体另有说明，烷基氨基烷基是任选取代的。
“酰胺”或“酰氨基”是指具有式-C(＝O)NRaRb或-NRaC(＝O)Rb的部分，其中Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)、杂烷基和杂环烷基，每个所述部分本身可以是任选取代的。在一些实施方案中，其是C1-C4酰氨基或酰胺基团，其在所述基团的总碳数中包括酰胺羰基。酰胺的-NRaRb的RaRb可任选与其所连接的氮合起来形成4、5、6或7元环。除非说明书中具体另有说明，酰氨基是任选取代的。
“氨基烷基”是指包含至少一个氨基取代基的烷基部分。氨基取代基可以在叔碳、仲碳或伯碳上。除非说明书中具体另有说明，氨基烷基是任选取代的。
“氨基羰基”是指式-C(＝O)NRaRb的酰胺部分，其中Ra和Rb各自独立地为H或烷基。除非说明书中具体另有说明，氨基羰基是任选取代的。
“芳基”是指包含6至18个碳原子和至少一个芳族环的烃环体系部分。出于本发明的目的，芳基部分是单环、双环、三环或四环状环体系，其可包括稠合或桥接环体系。芳基部分包括但不限于醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和三亚苯。除非说明书中具体另有说明，术语“芳基”或前缀“芳-”(如在“芳烷基”中)意指包括任选被取代的芳基。
“芳烷基”是指式-Rb-Rc的部分，其中Rb是如本文所定义的亚烷基链，且Rc是一个或多个如本文所定义的芳基部分，例如苄基、二苯基甲基等。除非说明书中具体另有说明，芳烷基是任选取代的。
“芳烷基氨基”是指芳烷基-NRa-部分，其中Ra是H或烷基。除非说明书中具体另有说明，芳烷基氨基是任选取代的。
“芳烷基氧基”是指芳烷基-O-部分。除非说明书中具体另有说明，芳烷基氧基是任选取代的。
“芳基氨基”是指-NRa-芳基部分，其中Ra是H或烷基。除非说明书中具体另有说明，芳基氨基是任选取代的。
“芳氧基”是指-O-芳基部分。除非说明书中具体另有说明，芳氧基是任选取代的。
“双环烷基”是指具有两个环烷基部分的部分，所述两个环烷基部分具有两个或更多个共同原子。如果环烷基部分刚好有两个相邻的共同原子，则它们被称为是“稠合的”。实例包括但不限于双环[3.1.0]己基、全氢萘基等。如果环烷基部分具有多于两个共同原子，则它们被称为是“桥连的”。实例包括但不限于金刚烷基、双环[3.2.1]庚基(“降冰片基”)、双环[2.2.2]辛基等。除非说明书中具体另有说明，双环烷基是任选取代的。
“羧基烷基”是指式-Rb-Rc的部分，其中Rb是如本文所定义的亚烷基链，且Rc是如本文所定义羧基。除非说明书中具体另有说明，羧基烷基是任选取代的。
“氰基烷基”是指式-Rb-Rc的部分，其中Rb是如本文所定义的亚烷基链，且Rc是如本文所定义的氰基。除非说明书中具体另有说明，氰基烷基是任选取代的。
“碳环”或“碳环状环”是指饱和或不饱和的非芳族单环或多环烃部分，其可包括稠合或桥连的环体系，具有三至十五个碳原子，优选具有三至十个碳原子，包括环烷基、环烯基等。“环烷基”是指饱和的非芳族单环或多环烃部分，其可包括稠合或桥连的环体系，具有三至十五个碳原子，优选具有三至十个碳原子。单环状环烷基部分包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。多环状环烷基部分包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。“环烯基”是环内包括一个或多个碳-碳双键的环烷基，如环戊烯基和环己烯基。除非说明书中具体另有说明，环烷基是任选取代的。
“环烷基烷基”是指式-RbRd的部分，其中Rb是如本文所定义的亚烷基链，且Rd是如本文所定义的环烷基部分。除非说明书中具体另有说明，环烷基烷基是任选取代的。
“环烷基烷基氨基”是指环烷基烷基-NRa-部分，其中Ra是H或烷基，且其中环烷基烷基部分经由碳原子与氮连接，其中氮充当将部分与分子的其余部分连接的接头。除非说明书中具体另有说明，环烷基烷基氨基是任选取代的。
“环烷基烷基氧基”是指-O-环烷基烷基部分，其中环烷基烷基部分经由碳原子与氧连接，其中氧充当将部分与分子的其余部分连接的接头。除非说明书中具体另有说明，环烷基烷基氧基是任选取代的。
“环烷基氨基”是指-NRa-环烷基部分，其中Ra是H或烷基。除非说明书中具体另有说明，环烷基氨基是任选取代的。
“环烷基氧基”是指-O-环烷基部分。除非说明书中具体另有说明，环烷基氧基是任选取代的。
“卤基”或“卤素”是指氟基、氯基、溴基或碘基。
“卤代烷基”是指被一个或多个如本文所定义的卤原子取代的如本文所定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CHFCF3、-CHFCHF2、-CHFCH2F、-CHFCH3、-CF2CF3、-CF2CHF2、-CF2CH2F、-CF2CH3、-CH2CF2CH3、-CH2CHFCH3、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非说明书中具体另有说明，卤代烷基是任选取代的。
如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意指包括任何除碳或氢以外的元素。优选的杂原子是氧(O)、氮(N)、硫(S)和磷(P)。
除非另有说明外，“杂烷基”本身或与另一术语组合时意指包含至少一个碳原子和至少一个杂原子如O、N、P、Si和S的直链或支链；单环或多环部分，其可包括稠合或桥连的环体系；或其任意组合，其中一个或多个杂原子可以被氧化。杂原子可位于烷基部分内，例如-CH2-O-CH2-；位于与分子的其余部分的连接点，例如-SO2CH(CH3)CH2-；或其组合，例如-NH2CH2CH2SO2CH2-。除非说明书中具体另有说明，杂烷基是任选取代的。
“杂芳基”是指5至14元环体系部分，包含一至十三个碳原子；一至六个杂原子，如氮、氧和硫；和一个或多个环，其中至少一个环是芳族的。出于本发明的目的，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环状环体系，其可包括稠合或桥连的环体系，并且一个或多个杂原子可以被氧化。实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并***基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、三嗪基和苯硫基(即，噻吩基)。除非说明书中具体另有说明，杂芳基是任选取代的。
“杂芳基烷基”是指式-RbRf的部分，其中Rb是如本文所定义的亚烷基链，且Rf是如本文所定义的杂芳基。除非说明书中具体另有说明，杂芳基烷基是任选取代的。
“杂芳基烷基氨基”是指杂芳基烷基-NRa-部分，其中Ra是H或烷基。除非说明书中具体另有说明，杂芳基烷基氨基是任选取代的。
“杂芳基烷基氧基”是指杂芳基烷基-O-部分。除非说明书中具体另有说明，杂芳基烷基氧基是任选取代的。
“杂芳基氨基”是指-NRa-杂芳基部分，其中Ra是H或烷基。除非说明书中具体另有说明，杂芳基氨基是任选取代的。
“杂芳基氧基”是指-O-杂芳基部分。除非说明书中具体另有说明，杂芳基氧基是任选取代的。
“杂双环烷基”是指其中至少一个碳环原子被杂原子如氧、氮和硫置换的双环烷基结构。除非说明书中具体另有说明，杂双环烷基是任选取代的。
“杂环基”或“杂环状环”是指由二至十二个碳原子和一至六个杂原子如氮、氧和硫组成的3至18元非芳族环。除非说明书中具体另有说明，杂环基是单环、双环、三环或四环状环体系，其可包括稠合或桥连的环体系；杂原子可任选被氧化；并且杂环基可以是不饱和的或饱和的。这类杂环基部分的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非说明书中具体另有说明，杂环基是任选取代的。
“杂环基烷基”或“杂环烷基”是指式-RbRe的部分，其中Rb是如本文所定义的亚烷基链，且Re是如本文所定义的杂环基部分，并且如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选在氮原子处与烷基部分连接。除非说明书中具体另有说明，杂环基烷基是任选取代的。
“杂环基烷基氨基”是指杂环基烷基-NRa-部分，其中Ra是H或烷基，且其中杂环基烷基部分经由碳原子与氮连接，其中氮充当将部分与分子的其余部分连接的接头。除非说明书中具体另有说明，杂环基烷基氨基是任选取代的。
“杂环基烷基氧基”是指-O-杂环烷基部分，其中杂环基烷基部分经由碳原子与氧连接，其中氧充当将部分与分子的其余部分连接的接头。除非说明书中具体另有说明，杂环基烷基氧基是任选取代的。
“杂环基氨基”是指-NRa-杂环基部分，其中Ra是H或烷基，且其中杂环基部分经由碳原子与氮连接，其中氮充当将部分与分子的其余部分连接的接头。除非说明书中具体另有说明，杂环基氨基是任选取代的。
“杂环基氧基”是指-O-杂环基部分，其中杂环基部分经由碳原子与氧连接，其中氧充当将部分与分子的其余部分连接的接头。除非说明书中具体另有说明，杂环基氧基是任选取代的。
“羟烷基(hydroxyalkyl/hydroxylalkyl)”是指包含至少一个羟基取代基的烷基。-OH取代基可在伯碳、仲碳或叔碳上。除非说明书中具体另有说明，羟烷基是任选取代的。
“N-杂芳基”是指如本文所定义的杂芳基部分，其含有至少一个氮，且其中杂芳基部分与分子的其余部分的连接点是通过杂芳基环中的氮原子。除非说明书中具体另有说明，N-杂芳基是任选取代的。
“N-杂环基”是指如本文所定义的杂环基部分，其含有至少一个氮，且其中杂环基部分与分子的其余部分的连接点是通过杂环基环中的氮原子。除非说明书中具体另有说明，N-杂环基是任选取代的。
“硫代烷基”是指式-SRa的部分，其中Ra是如本文所定义的含有一至十二个碳原子的烷基部分。除非说明书中具体另有说明，硫代烷基是任选取代的。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指连接分子中的两个基团的直链或支链二价烃链，其可以是饱和的或不饱和的(即，含有一个或多个双键和/或三键)，并且具有一至十二个碳原子，优选一至八个碳原子(C1-C8亚烷基)或一至六个碳原子(C1-C6亚烷基)，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚烷基链通过单键或双键与分子的其余部分连接。亚烷基链与分子的其余部分的连接点可以是通过链内的一个碳，例如亚甲基，或链内的任何两个碳，例如-CH2CH(CH3)CH2CH2-。除非说明书中具体另有说明，亚烷基链是任选取代的。
“亚烷基羰基”是指式-C(＝O)Ra-的部分，其中Ra是如本文所定义的亚烷基链。除非说明书中具体另有说明，亚烷基羰基是任选取代的。
“亚烯基”是如本文所定义的不饱和亚烷基，其包含一个或多个碳-碳双键。除非说明书中具体另有说明，亚烯基是任选取代的。
“亚烯基羰基”是指如本文所定义的不饱和亚烷基羰基，其包含一个或多个碳-碳双键。除非说明书中具体另有说明，亚烯基羰基是任选取代的。
“亚芳基”是指将分子的一部分与分子的另一部分连接的二价芳基。除另有具体说明外，亚芳基是任选取代的。
“亚杂烷基”是指包含至少一个杂原子(例如，N、O或S)的亚烷基。在一些实施方案中，杂原子在亚烷基链内(即，亚杂烷基包含至少一个碳-杂原子-碳键)。在其它实施方案中，杂原子在亚烷基的末端，并将亚烷基与分子的其余部分连接(例如，M1-H-A-M2，其中M1和M2是分子的部分，H是杂原子，且A是亚烷基)。亚杂烷基可同时具有内部和末端杂原子，例如-OCH2CH2OCH2CH2O-。除非说明书中具体另有说明，亚杂烷基是任选取代的。
“亚杂烷基羰基”是指式-C(＝O)Ra-的部分，其中Ra是如本文所定义的亚杂烷基链。除非说明书中具体另有说明，亚杂烷基羰基是任选取代的。
“亚杂芳基”是指将分子的一部分与分子的另一部分连接的二价杂芳基。除另有具体说明外，亚杂芳基是任选取代的。
“亚杂芳基羰基”是指式-C(＝O)Ra-的部分，其中Ra是如本文所定义的亚杂芳基。除另有具体说明外，亚杂芳基羰基是任选取代的。
“亚杂环基烷基”是指将分子的一部分与分子的另一部分连接的二价杂环基。除另有具体说明外，亚杂环烷基是任选取代的。
“亚杂环基烷基羰基”是指式-C(＝O)Ra-的部分，其中Ra是如本文所定义的亚杂环烷基。除另有具体说明外，亚杂环烷基羰基是任选取代的。
本文所用的术语“取代的”是指用任何上述基团(例如，氨基、羧基、羟基、亚氨基、酰基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷基、酰胺、氨基烷基、氨基羰基、芳基、芳烷基、芳烷基氨基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳氧基、双环烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷基氨基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基氧基、卤基、卤代烷基、杂原子、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷基氨基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基、杂芳基氧基、杂双环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷基氨基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基氧基、羟烷基、N-杂芳基、N-杂环基、硫代烷基、亚烷基、亚烷基羰基、亚烯基、亚烯基羰基、亚芳基、亚杂烷基、亚杂烷基羰基、亚杂芳基、亚杂芳基羰基、亚杂环基烷基和/或亚杂环基烷基羰基)置换至少一个氢原子，其中所述至少一个氢原子被与非氢原子的键置换，所述非氢原子如但不限于：卤素原子，如F、Cl、Br和I；基团如羟基、烷氧基和酯基团中的氧原子；基团如硫醇基团、硫代烷基、砜基团如烷基砜基团、磺酰基如磺酰胺基团和磺酰基烷基如磺酰基甲烷及亚砜基团如烷基亚砜基团中的硫原子；基团如氨基、胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺中的氮原子；基团如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基中的硅原子；基团如二烷基氧化膦基团中的磷原子；以及各种其它基团中的其它杂原子。“取代的”还意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子被与碳原子或杂原子的高级键(例如，双键或三键)置换，所述杂原子如氧代、羰基、羧基和酯基团中的氧；以及基团如亚胺、、肟、腙和腈中的氮。“取代的”包括任何上述基团，其中一个或多个氢原子被-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg、-SO2NRgRh、-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg或-CH2SO2NRgRh置换，其中Rg和Rh独立地为氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。“取代的”进一步意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子被与以下基团的键置换：氨基、羰基、羧基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫代、酰基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷基、酰胺、氨基烷基、氨基羰基、芳基、芳烷基、芳烷基氨基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳氧基、双环烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷基氨基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基氧基、卤基、卤代烷基、杂原子、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷基氨基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基、杂芳基氧基、杂双环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷基氨基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基氧基、羟烷基、N-杂芳基、N-杂环基、硫代烷基、亚烷基、亚烷基羰基、亚烯基、亚烯基羰基、亚芳基、亚杂烷基、亚杂烷基羰基、亚杂芳基、亚杂芳基羰基、亚杂环基烷基、亚杂环基烷基羰基、三甲基硅烷基、二烷基氧化膦、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-S(O)tORa(其中t是1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)、-PO(Ra)2或-PO(ORa)2基团，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。此外，前述取代基中的每一者任选被一个或多个上述取代基取代。
如本文所用的术语“任选取代的”意指所提到的基团(例如，烷基、环烷基等)可以被或可以不被一个或多个另外的基团取代。
如本文所用，当用于指官能团或取代基、特别是指化合物的化学结构时，术语“缺失”意指在所描述的化合物中不存在所述特定的官能团或取代基。当用于指取代基(例如，侧基，不是连接基团)时，取代基的缺失通常意指与所述取代基的键缺失，并且所述键的缺失由H原子补偿。当用于指链或环(例如，连接基团，不是侧基)内的位置时，位置的缺失通常意指本来由缺失位置连接的两个位置要么(1)通过共价键直接连接，要么(2)不连接，如由结构显而易见或明确指出的那样。
如本文所用，术语“环体系”和“多环体系”是指包含共享至少一个键(和两个或更多个原子位置)的两个或更多个环的化学结构或部分。例如，包含环己烷和环戊烷的多环体系是：
如果多环体系中包括芳基或杂芳基环，则除非另有描述，环的芳香性得以保持，例如，包含苯和环己烷的多环体系是：
具体实施方式
本文提供了与ASH1L结合并抑制ASH1L活性的小分子，及其用于治疗疾病(包括急性白血病、实体癌及依赖于ASH1L的活性的其它疾病)的使用方法。
在一些实施方案中，本文提供了直接靶向ASH1L的SET结构域的小分子。在一些实施方案中，本文所述的化合物一旦与SET结构域结合即阻断ASH1L的催化活性。在开发本文的实施方案期间进行的实验中，ASH1L的小分子抑制剂表现出抗增殖和靶基因表达的下调。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗或预防疾病(例如，癌症(例如，白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、***癌、甲状腺癌或其转移、肌营养不良、肝纤维化等)和/或减轻与其相关的症状。在一些实施方案中，本文提供了包含本文所述和/或本文范围内的化合物的药物组合物。在一些实施方案中，对受试者施用包含本文所述和/或本文范围内的化合物的药物组合物以治疗疾病病状(例如，癌症(例如，白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、***癌、甲状腺癌或其转移)、肌营养不良、肝纤维化等)。
在一些实施方案中，本文提供了抑制ASH1L活性的化合物，所述化合物包括式(IVa)和/或(IVb)之一或两者的结构：
在一些实施方案中，X基团当存在时(例如，在式(IVa)中)是C(例如，CH)或N。
在一些实施方案中，R2、R3、R4、R5和R7当存在时(例如，当不是H时)独立地选自卤素(例如，Cl、F、Br、I)、CH3、OH、SH、NH2、CN、CF3、CCl3、-CH2-CH3、-CH2-OH、-CH2NH2、CH3SH、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CHF2、CH2CN、CH2CF3、CH2Cl3、烷基、卤代烷基和醇。
在一些实施方案中，R1当存在时(例如，在式(IVa)和(IVb)中)选自H、烷基、取代的烷基(例如卤素取代的烷基)、支链烷基、取代的支链烷基(例如卤素取代的支链烷基)、烷氧基、胺、取代的胺、硫代烷基、酮、酰胺、取代的酰胺、氰基、磺酰基、羧基、二烷基氧化膦、碳环、取代的碳环、芳族环、取代的芳族环、杂环芳族环、取代的杂环芳族环、取代或非取代的杂环非芳族环(例如哌啶、甲基哌啶、桥连哌啶、四氢吡喃、烷基磺酰基取代的哌啶、磺酰胺取代的哌啶、1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶、二氟环己烷、单氟环己烷、环己烷、取代的二氟环己烷、双环辛烷、环庚烷),)、与另一芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键给体、氢键受体及其组合。在特定的实施方案中，R1选自表10或13中所示的取代基：
表10.示例性R1取代基。
其中R8当存在于表10的R1取代基中时选自表11或表14中所示的基团：
表11.示例性R8取代基。
其中R11选自表12中所示的基团：
表12.表11的R8取代基的示例性R11取代基。
表13.示例性R1取代基。
其中R8当存在于表10或13的R1取代基中时选自表14中所示的基团：
表14.示例性R8取代基。
在一些实施方案中，任何R1取代基是式(a-q)之一；其中J、Q1或J1之一当存在时与主支架连接；其中每个J、J1、J2、J3和J4当存在时独立地选自由以下组成的组：共价键、H、烷基1-15、烯基1-6、炔基1-6、(CH2)0-6C(S)NH2、(CH2)0-6C(O)NH2、O、S、NH、(CH2)0-6C(O)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6NHC(O)(CH2)1-6、烷基磺酰基、磺酰胺、烷基磺酰胺、(CH2)0-6C(S)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6O(CH2)1-6、(CH2)0-6OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6、(CH2)0-6SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6、(CH2)0-6N(CH2)1-6(CH2)1-6、(CH2)0-6NH2、(CH2)0-6SO2(CH2)1-6、(CH2)0-6NHSO2(CH2)1-6、(CH2)0-6SO2NH2、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、卤代烷基(例如，(CH2)0-6CH2F、(CH2)0-3CHF(CH2)0-2CH3，或与Br、Cl或I的类似基团)、二卤代烷基(例如，(CH2)0-6CF2H、(CH2)0-3CF2(CH2)0-2CH3，或与Br、Cl或I的类似基团)、三卤代烷基(例如，(CH2)0-6CF3，或与Br、Cl或I的类似基团)、在沿其长度的两个或更多个位置上具有1-3个卤素的烷基、(CH2)1-4SP(Ph)-2＝S、(CH2)0-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1- 5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1- 5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1- 6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1- 6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0- 6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-3C(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0- 3SC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)S(CH2)0-3、(CH2O)1-6和三甲基甲烷；其中每个Q、Q1和Q2当存在时独立地选自由以下组成的组：呋喃、苯并呋喃、异苯并呋喃、吡咯、吲哚、异吲哚、噻吩、苯并噻吩、苯并[c]噻吩、咪唑、苯并咪唑、嘌呤、吡唑、吲唑、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、苯、萘、吡啶、喹诺酮、异喹啉、吡嗪、喹喔啉、嘧啶、喹唑啉、哒嗪、噌啉、酞嗪、沙利度胺、三嗪(例如，1,2,3-三嗪；1,2,4-三嗪；1,3,5三嗪)、噻二唑、氮丙啶、环硫乙烷(环硫化物)、环氧乙烷(氧化乙烯、环氧化物)、氧杂氮丙啶、二环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、二氮杂环丁烷、二氧杂环丁烷、二硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、硫杂环戊烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧杂环戊烷、二硫杂环戊烷、哌啶、噁烷、噻烷、哌嗪、氮杂环丁烷吗啉、硫代吗啉、二噁烷、二噻烷、三噁烷、三噻烷、氮杂环庚烷、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷、高哌嗪、氮杂环辛烷、四氢吡喃、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、1,3-环己二烯、1,4-环己二烯、1,5-环辛二烯、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、任意合适的C3-C7环烷基以及表4中所示的任何环结构；其中每个Q、Q1和Q2当存在时可在Q环上的任意位置显示一个或多个另外的J基团；其中任何上述烷基或(CH2)x-y基团可以是直链的或支链的；其中任何上述烷基或(CH2)x-y基团可另外包含在一个或多个碳上的OH、＝O、NH2、CN、二卤代烷基(例如，CF2H)、三卤代烷基(例如，CF3)或卤素(例如，F)取代基；且其中上述基团的末端位置上的氢的数目可在所述基团与另外的基团连接的情况下被调整(例如，CH3被调整为CH2、OH被调整为O等)或者所述基团在末端的情况下被调整(例如，CH2被调整为CH3、O被调整为OH等)。
在一些实施方案中，R6当存在时(例如，在式(IVa)和(IVb)中)选自H、烷基、取代的烷基(例如卤素取代的烷基)、支链烷基、取代的支链烷基(例如卤素取代的支链烷基)羟基、烷氧基、胺、取代的胺、硫代烷基、卤素、酮、酰胺、取代的酰胺、氰基、磺酰基、羧基、二烷基氧化膦、碳环、取代的碳环、芳族环、取代的芳族环、杂环芳族环、取代的杂环芳族环、取代或非取代的杂环非芳族环(例如哌啶、甲基哌啶、桥连哌啶、四氢吡喃、烷基磺酰基取代的哌啶、磺酰胺取代的哌啶)、与另一芳族环稠合的碳环或杂环芳族环、氢键给体、氢键受体及其组合。在特定的实施方案中，R6选自表15中所示的取代基：
表15.示例性R6取代基
在一些实施方案中，R6取代基是式(a-q)之一；其中J、Q1或J1之一当存在时与主支架连接；其中每个J、J1、J2、J3和J4当存在时独立地选自由以下组成的组：共价键、H、烷基1-15、烯基1-6、炔基1-6、(CH2)0-6C(S)NH2、(CH2)0-6C(O)NH2、O、S、NH、(CH2)0-6C(O)NH(CH2)1-6、(CH2)0- 6NHC(O)(CH2)1-6、烷基磺酰基、磺酰胺、烷基磺酰胺、(CH2)0-6C(S)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6O(CH2)1-6、(CH2)0-6OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6、(CH2)0-6SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6、(CH2)0-6N(CH2)1-6(CH2)1-6、(CH2)0-6NH2、(CH2)0-6SO2(CH2)1-6、(CH2)0-6NHSO2(CH2)1-6、(CH2)0-6SO2NH2、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、卤代烷基(例如，(CH2)0-6CH2F、(CH2)0-3CHF(CH2)0-2CH3，或与Br、Cl或I的类似基团)、二卤代烷基(例如，(CH2)0-6CF2H、(CH2)0-3CF2(CH2)0-2CH3，或与Br、Cl或I的类似基团)、三卤代烷基(例如，(CH2)0-6CF3，或与Br、Cl或I的类似基团)、在沿其长度的两个或更多个位置上具有1-3个卤素的烷基、(CH2)1-4SP(Ph)-2＝S、(CH2)0-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1- 5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1- 5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1- 6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1- 6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0- 6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-3C(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0- 3SC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)S(CH2)0-3、(CH2O)1-6和三甲基甲烷；其中每个Q、Q1和Q2当存在时独立地选自由以下组成的组：呋喃、苯并呋喃、异苯并呋喃、吡咯、吲哚、异吲哚、噻吩、苯并噻吩、苯并[c]噻吩、咪唑、苯并咪唑、嘌呤、吡唑、吲唑、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、苯、萘、吡啶、喹诺酮、异喹啉、吡嗪、喹喔啉、嘧啶、喹唑啉、哒嗪、噌啉、酞嗪、沙利度胺、三嗪(例如，1,2,3-三嗪；1,2,4-三嗪；1,3,5三嗪)、噻二唑、氮丙啶、环硫乙烷(环硫化物)、环氧乙烷(氧化乙烯、环氧化物)、氧杂氮丙啶、二环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、二氮杂环丁烷、二氧杂环丁烷、二硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、硫杂环戊烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧杂环戊烷、二硫杂环戊烷、哌啶、噁烷、噻烷、哌嗪、氮杂环丁烷、吗啉、硫代吗啉、二噁烷、二噻烷、三噁烷、三噻烷、氮杂环庚烷、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷、高哌嗪、氮杂环辛烷、四氢吡喃、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、1,3-环己二烯、1,4-环己二烯、1,5-环辛二烯、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、任意合适的C3-C7环烷基以及表4中所示的任何环结构；其中每个Q、Q1和Q2当存在时可在Q环上的任意位置显示一个或多个另外的J基团；其中任何上述烷基或(CH2)x-y基团可以是直链的或支链的；其中任何上述烷基或(CH2)x-y基团可另外包含在一个或多个碳上的OH、＝O、NH2、CN、二卤代烷基(例如，CF2H)、三卤代烷基(例如，CF3)或卤素(例如，F)取代基；且其中上述基团的末端位置上的氢的数目可在所述基团与另外的基团连接的情况下被调整(例如，CH3被调整为CH2、OH被调整为O等)或者所述基团在末端的情况下被调整(例如，CH2被调整为CH3、O被调整为OH等)。
在一些实施方案中，化合物以表9中列出的化合物中存在的任意组合方式包含任意合适的基团或取代基。
在一些实施方案中，所述化合物选自表9中所示的化合物(例如，化合物21-85)。
在一些实施方案中，本文提供了由式(IVa)和(IVb)之一定义的化合物，但其中苯并硫代酰胺(或苯并酰胺)与吲哚双环结构的苯部分而不是吡咯部分连接(如式(IVa)和(IVb)中所示)。例如，对于本文所述的具有苯并硫代酰胺-吡咯或苯并酰胺-吡咯环连接性的任何式(例如，式(IVa)和(IVb))或化合物(例如，化合物21-85)，如：
本文提供了具有苯并硫代酰胺-苯或苯并酰胺-苯环连接性的相应的式(例如，式(IVc)和(IVd))及化合物(例如，化合物86-150)，如：
并且其在本文的实施方案范围内。例如，本文结合式(IVa)所述的任何实施方案、取代基、化合物等也可在本文结合式(IVc)的实施方案中提供：
且
本文结合式(IVb)所述的任何实施方案、取代基、化合物等也可在本文与式(IVd)相关的实施方案中提供：
化合物86-150对应于化合物21-85，但苯并硫代酰胺(或苯并酰胺)与吲哚双环结构的苯部分而不是吡咯部分连接。例如，化合物86对应于化合物21，但苯并硫代酰胺(或苯并酰胺)与吲哚双环结构的苯部分而不是吡咯部分连接；化合物87对应于化合物22，但苯并硫代酰胺(或苯并酰胺)与吲哚双环结构的苯部分而不是吡咯部分连接；化合物88对应于化合物23，但苯并硫代酰胺(或苯并酰胺)与吲哚双环结构的苯部分而不是吡咯部分连接；等等。
本文所述的化合物在一些情况下可以非对映体、对映体或其它立体异构形式存在。本文给出的化合物包括所有的非对映体、对映体和差向异构体形式以及它们的适当混合物。立体异构体的分离可通过色谱法进行，或者通过形成非对映体，并通过重结晶或色谱法或其任意组合来分离而进行。(Jean Jacques、Andre Collet、Samuel H.Wilen，“Enantiomers,Racemates and Resolutions”，John Wiley And Sons，Inc.，1981，此公开内容以引用的方式并入本文)。也可通过立体选择性合成获得立体异构体。
在一些实施方案中，化合物可以互变异构体形式存在。所有互变异构体包括在本文所述的化学式以内。
除非另有规定，本文所述的二价变量或基团可按其所示的取向连接，或者它们可按相反的取向连接。
本文所述的方法及组合物包括非晶形式以及结晶形式(也称为多晶型物)的用途。本文所述的化合物可呈药学上可接受的盐形式。同样，这些化合物的具有相同活性类型的活性代谢物也包括在本公开的范围内。此外，本文所述的化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化的形式存在。本文给出的化合物的溶剂化形式也被认为是本文所公开的。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或盐可以是前药。“前药”是指在体内转化成母体药物的药剂。前药往往是有用的，因为在一些情况下，它们可能比母体药物更容易施用。比如它们可通过口服施用而被生物利用，而母体不能。相比母体药物，前药在药物组合物中的溶解度也可有所提高。前药的一个实例(但不限于此)为本文所述的化合物，其以酯(“前药”)形式施用以促进穿过细胞膜(其中水溶性对迁移性不利)的传递，但一旦进入细胞的内部(其中水溶性有益)，则其被代谢水解为活性实体羧酸。前药的进一步实例可以是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显露出活性部分。在某些实施方案中，在体内施用时，前药被化学转化为所述化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢为所述化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
为产生前药，对药学活性化合物进行改性，使得活性化合物将在体内施用后再生。可将前药设计成改变药物的代谢稳定性或转运特性以掩盖副作用或毒性，改善药物的味道，或改变药物的其它特性或性质。在一些实施方案中，借助于体内药效动力学过程和药物代谢的知识，一旦确定了药学活性化合物，则设计所述化合物的前药。(参见例如，Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，NewYork，第388-392页；Silverman(1992)，The Organic Chemistry of Drug Design andDrug Action，Academic Press,Inc.，San Diego，第352-401页、Saulnier等人，(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页；Rooseboom等人，Pharmacological Reviews，56：53-102，2004；Miller等人，J.Med.Chem.第46卷，第24期，5097-5116，2003；Aesop Cho，“Recent Advances in Oral Prodrug Discovery”，AnnualReports in Medicinal Chemistry，第41卷，395-407，2006)。
本文所述的化合物可以被同位素标记(例如用放射性同位素)或通过其它方式标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记、光激活型或化学发光标记、亲和标记(例如生物素)等。
本文所述的化合物和盐包括同位素标记的化合物。一般来说，同位素标记的化合物与本文给出的各种化学式和结构中所叙述的化合物相同，但实际上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的原子置换。可结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。本文所述的某些同位素标记的化合物，例如其中结合了放射性同位素如3H和14C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定。进一步地，用同位素如氘(即2H)取代可由于代谢稳定性更高而产生某些治疗优势，举例如体内半衰期延长或剂量要求降低。
在另外或进一步的实施方案中，本文所述的化合物在向有需要的生物体施用后被代谢以产生代谢物，然后所述代谢物用于产生所需效果，包括所需的治疗效果。
本文所述的化合物可被形成为和/或用作药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，其通过使所述化合物的游离碱形式与药学上可接受的以下物质反应形成：无机酸，举例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸等；或有机酸，举例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸等；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土离子(例如镁或钙)或铝离子置换时形成的盐。在一些情况下，本文所述的化合物可与诸如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟甲基)甲胺的有机碱配位。在其它情况下，本文所述的化合物可与诸如但不限于精氨酸、赖氨酸等的氨基酸形成盐。用于与包括酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
应当理解的是，提到药学上可接受的盐包括其溶剂加成形式或晶体形式，特别是溶剂合物或多晶型物。溶剂合物含有化学计量或非化学计量数量的溶剂，并且可用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等在结晶过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇合物。可在本文所述的过程期间方便地制备或形成本文所述的化合物的溶剂合物。此外，本文提供的化合物可以非溶剂化以及溶剂化形式存在。一般来说，就本文提供的化合物和方法的目的而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
在一些实施方案中，具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的本文所述的化合物呈各种形式，包括但不限于非晶形式、研磨形式和纳米颗粒形式。此外，本文所述的化合物包括结晶形式，也称为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学性质、稳定性和溶解度。诸如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度的各种因素可导致单晶形式占主导地位。
可采用多种技术来完成药学上可接受的盐、多晶型物和/或溶剂合物的筛选和表征，包括但不限于热分析、x射线衍射、光谱法、蒸汽吸附和显微镜法。热分析方法处理热化学降解或热物理过程，包括但不限于多晶型转变，并且这类方法用于分析多晶型形式之间的关系、测定失重、确定玻璃化转变温度或用于赋形剂相容性研究。这类方法包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、调制差示扫描量热法(MDCS)、热重分析法(TGA)以及热重和红外分析法(TG/IR)。X射线衍射方法包括但不限于单晶和粉末衍射计及同步加速辐射源。采用的各种光谱技术包括但不限于拉曼、FTIR、UV-VIS和NMR(液态和固态)。各种显微镜技术包括但不限于偏振光显微镜法、具有能量色散X射线分析(EDX)的扫描电子显微镜法(SEM)、具有EDX的环境扫描电子显微镜法(在气体或水蒸气气氛中)、IR显微镜法和拉曼显微镜法。
在整个说明书中，可选择基团及其取代基以得到稳定的部分及化合物。
药物组合物
在某些实施方案中，将具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐与一种或多种另外的试剂组合形成药物组合物。可使用一种或多种生理上可接受的载体，包括赋形剂和助剂，按常规的方式配制药物组合物，所述赋形剂和助剂促进将活性化合物处理成可药用的制剂。恰当的制剂取决于所选择的施用途径。关于对本文所述的药物组合物合适的赋形剂的另外的细节可见于例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy，第十九版(Easton，Pa.:Mack Publishing Company，1995)；Hoover,John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编，Pharmaceutical DosageForms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems，第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)，这些文献的这种公开内容以引用的方式并入本文。
如本文所用的药物组合物是指具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐与其它化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。药物组合物有助于将所述化合物施用给生物体。在实施本文提供的治疗或使用方法时，将治疗有效量的本文所述的化合物以药物组合物形式施用给患有要治疗的疾病、病症或疾患的哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力及其它因素情况，治疗有效量可有很大不同。具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐可单独使用或作为混合物的组分与一种或多种治疗剂组合使用(如在组合疗法中)。
可通过多种施用途径对受试者施用本文所述的药物制剂，所述施用途径包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内)、鼻内、经颊、局部、经直肠或透皮施用途径。此外，可将包括具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物的本文所述的药物组合物配制成任意合适的剂型，包括但不限于水性口服分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、混悬液、气雾剂、速融制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉末、丸剂、糖衣丸和胶囊。
可按局部而非全身的方式施用化合物和/或组合物，例如经由通常以贮库制剂或持续释放制剂形式将化合物直接注射到器官或组织中。可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用这类长效制剂。此外，可将药物在靶向药物递送系统中施用，例如在用器官特异性抗体包被的脂质体中施用。脂质体将被所述器官选择性靶向并吸收。此外，可以快速释放制剂形式、延长释放制剂形式或中间释放制剂形式提供药物。
可按常规方式制造包括本文所述的化合物的药物组合物，如仅作为实例来说借助于常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、磨细、乳化、包封、包埋或压制过程。
药物组合物将包括至少一种具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物作为呈游离酸或游离碱形式或呈药学上可接受的盐形式的活性成分。
在某些实施方案中，本文提供的组合物还可包括一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。合适的防腐剂包括季铵化合物，如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和西吡氯铵。
可通过如下方式获得用于口服使用的药物制剂，将一种或多种固体赋形剂与一种或多种具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐混合，任选研磨所得混合物，并且如果需要的话，在添加合适的助剂后处理颗粒的混合物，得到片剂、丸剂或胶囊。合适的赋形剂包括例如填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，举例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它物质，如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要的话，可以添加崩解剂，如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。
糖衣丸芯带有合适的包衣。为此目的，可以使用浓糖溶液，其可任选地含有***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、清漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，用于鉴别或用以表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可含有活性成分与填充剂如乳糖、粘结剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选稳定剂相混合。在软胶囊中，活性化合物可被溶解或混悬在合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。
在一些实施方案中，本文公开的固体剂型可呈片剂(包括混悬片剂、速融片剂、咬崩片剂、速崩片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉末(包括无菌包装粉末、可分配粉末或泡腾粉末)、胶囊(包括软胶囊或硬胶囊，例如由动物来源的明胶或植物来源的HPMC制成的胶囊，或“撒布胶囊”)、固体分散体、固体溶液、可生物蚀解剂型、多颗粒剂型、球粒、颗粒或气雾剂的形式。在其它实施方案中，药物制剂呈粉末形式。还在其它实施方案中，药物制剂呈片剂形式，包括但不限于速融片剂。另外，本文所述的化合物的药物制剂可作为单一胶囊或以多胶囊剂型施用。在一些实施方案中，按两个、三个或四个胶囊或片剂施用药物制剂。
在一些实施方案中，通过将具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐的颗粒与一种或多种药物赋形剂混合以形成本体共混组合物，由此制备固体剂型，例如片剂、泡腾片剂和胶囊。当称这些本体共混组合物均质时，意指具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐的颗粒均匀分散在整个组合物中，使得组合物可被细分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。个别单位剂量还可包括在口服摄入时或与稀释剂接触时崩解的薄膜包衣。可通过常规的药理学技术来制备这些制剂。
本文所述的药物固体剂型可包括具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物和一种或多种药学上可接受的添加剂，如相容性载体、粘结剂、填充剂、助悬剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。还在其它方面，采用标准的包衣程序，如Remington's PharmaceuticalSciences，第20版(2000)中描述的包衣程序，在本文所述的化合物的制剂周围提供薄膜包衣。在一个实施方案中，本文所述的化合物的一些或所有颗粒被包衣。在另一实施方案中，本文所述的化合物的一些或所有颗粒被微胶囊化。在又一实施方案中，本文所述的化合物的颗粒不被微胶囊化且无包衣。
用于本文所述的固体剂型的合适载体包括但不限于***胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇等。
用于本文所述的固体剂型的合适填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂(dextrate)、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
为了尽可能有效地从固体剂型基质中释放具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐，往往在制剂中使用崩解剂，特别是当剂型是与粘结剂一起压制的时候。当水分被吸收到剂型中时，崩解剂通过溶胀或毛细作用帮助使剂型基质破裂。用于本文所述的固体剂型的合适崩解剂包括但不限于天然淀粉(如玉米淀粉或马铃薯淀粉)、预胶化淀粉(如National 1551或)或羟基乙酸淀粉钠(如或)、纤维素(如木制品)、甲基结晶纤维素(例如
粘结剂对固体口服剂型制剂赋予内聚力：对于粉末填充的胶囊制剂，它们有助于形成可填充到软壳或硬壳胶囊中的栓塞，并且对于片剂制剂，它们确保片剂在压制后保持完整，并有助于在压制或填充步骤之前确保共混均匀性。适合用作本文所述的固体剂型中的粘结剂的物质包括但不限于羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如，)、羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素USP Pharmacoat-603、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯(AqoateHS-LF和HS)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，)、乙基纤维素(例如，)和微晶纤维素(例如，)、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸镁铝、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、糊精、糖如蔗糖(例如，)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如，)、乳糖、天然或合成树胶如***胶、黄蓍胶、茄替胶、isapol果壳的粘液、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如，
一般来说，在粉末填充的明胶胶囊制剂中使用的粘结剂水平为20-70％。根据是直接压制、湿法制粒、辊压实还是使用其它赋形剂如本身可充当中等粘结剂的填充剂情况，片剂制剂中的粘结剂使用水平有所不同。在一些实施方案中，配制者确定制剂的粘结剂水平，但在片剂制剂中高达70％的粘结剂使用水平是常见的。
用于本文所述的固体剂型的合适润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、碱金属和碱土金属盐(如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌)、蜡、
用于本文所述的固体剂型的合适稀释剂包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糖糊精)、多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精等。
用于本文所述的固体剂型的合适润湿剂包括例如油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如，Polyquat)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS等。
用于本文所述的固体剂型的合适表面活性剂包括例如月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物例如(BASF)等。
用于本文所述的固体剂型的合适助悬剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇可具有约300至约6000或约3350至约4000或约5400至约7000的分子量)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠、树胶(举例如黄蓍胶和***胶)、瓜尔胶、黄原胶类(包括黄原胶)、糖、纤维素类(举例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素)、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等。
用于本文所述的固体剂型的合适抗氧化剂包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。
用于本文所述的固体剂型的添加剂之间有相当大的重叠。因此，上面列出的添加剂应被视为仅仅是可包括在本文所述的药物组合物的固体剂型中的添加剂的示例性而非限制性类型。
在其它实施方案中，一层或多层药物制剂被增塑。说明性而言，增塑剂通常是高沸点固体或液体。可添加按包衣组合物的重量(w/w)计约0.01％至约50％的合适增塑剂。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯和蓖麻油。
压制片剂是通过压实上述制剂的本体共混物制备的固体剂型。在各种实施方案中，设计成在口腔中溶解的压制片剂将包括一种或多种调味剂。在其它实施方案中，压制片剂将包括围绕最终压制片剂的薄膜。在一些实施方案中，薄膜包衣有助于患者依从性(例如，
可例如通过将上述化合物的制剂的本体共混物置于胶囊内来制备胶囊。在一些实施方案中，将制剂(非水混悬液和溶液)置于软明胶胶囊中。在其它实施方案中，将制剂置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊(如包含HPMC的胶囊)中。在其它实施方案中，将制剂置于撒布胶囊中，其中胶囊可被整体吞下，或者可将胶囊打开并将内容物撒布在食物上，之后再吃下去。在一些实施方案中，将治疗剂量分到多个(例如，两个、三个或四个)胶囊之中。在一些实施方案中，以胶囊形式递送制剂的全部剂量。
在各种实施方案中，将具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐的颗粒和一种或多种赋形剂干混，并压制成具有足以提供药物组合物的硬度的块体，如片剂，所述药物组合物在口服施用后不到约30分钟、不到约35分钟、不到约40分钟、不到约45分钟、不到约50分钟、不到约55分钟或不到约60分钟内基本上崩解，从而将制剂释放到胃肠液中。
另一方面，剂型可包括微胶囊化制剂。在一些实施方案中，微胶囊化物质中存在一种或多种其它相容性物质。示例性物质包括但不限于pH调节剂、促蚀剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂和载体物质，如粘结剂、助悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂和稀释剂。
可用于本文所述的微胶囊化的物质包括与本文所述的化合物相容的物质，其将所述化合物与其它非相容性赋形剂充分隔离。
还在其它实施方案中，也根据本公开制备泡腾粉末。泡腾盐已被用于将药物分散在水中用于口服施用。泡腾盐是在干混合物中含有药剂的颗粒或粗粉，通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸组成。当将这类盐添加到水中时，酸和碱反应释放出二氧化碳气体，从而引起“泡腾”。泡腾盐的实例包括例如以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠的混合物、柠檬酸和/或酒石酸。可使用导致释放二氧化碳的任意酸-碱组合代替碳酸氢钠和柠檬酸及酒石酸的组合，只要所述成分适合药物用途，并且导致pH为约6.0或更高即可。
在其它实施方案中，本文所述的包括具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐的制剂是固体分散体。制备这类固体分散体的方法包括但不限于，例如美国专利号4,343,789、5,340,591、5,456,923、5,700,485、5,723,269和美国专利公开号2004/0013734。还在其它实施方案中，本文所述的制剂是固体溶液。固体溶液将物质与活性剂及其它赋形剂结合在一起，使得加热混合物导致药物溶解，然后将所得组合物冷却，得到固体共混物，其可经进一步配制，或者直接添加到胶囊中或压制成片剂。制备这类固体溶液的方法包括但不限于例如美国专利号4,151,273、5,281,420和6,083,518。
在一些实施方案中，提供了药物制剂，其包括具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐的颗粒和至少一种分散剂或助悬剂，用于向受试者口服施用。制剂可以是用于混悬的粉末和/或颗粒，并且在与水混合时得到基本上均匀的混悬液。
用于口服施用的液体制剂剂型可以是选自包括但不限于以下的组的水性混悬液：药学上可接受的水性口服分散体、乳液、溶液、酏剂、凝胶和糖浆。参见例如Singh等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，第754-757页(2002)。
如The USP Pharmacists'Pharmacopeia(2005版，第905章)中所定义，本文所述的水性混悬液和分散体可保持均质状态达至少4小时。应通过与关于确定整体组合物的均质性相一致的取样方法来确定均质性。在一个实施方案中，可通过持续不到1分钟的物理搅动将水性混悬液重新混悬成均质的混悬液。在另一实施方案中，可通过持续不到45秒的物理搅动将水性混悬液重新混悬成均质的混悬液。在再一实施方案中，可通过持续不到30秒的物理搅动将水性混悬液重新混悬成均质的混悬液。在又一实施方案中，不需要搅动来保持均质的水性分散体。
本文所述的药物组合物可包括甜味剂，如但不限于***胶糖浆、乙酰磺胺酸钾、阿力甜、茴香、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、黑醋栗、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑橘潘趣(citrus punch)、柑橘奶油、棉花糖、可可、可乐、凉樱桃、凉柑橘、甜蜜素、甜精(cylamate)、右旋糖、尤加利、丁香酚、果糖、水果潘趣、姜、甘草次酸盐、甘草(甘草汁)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽酮糖醇、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草次酸一铵
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂可以是自乳化药物递送系统(SEDDS)。乳液是一种不混溶相在另一相中的分散体，通常呈液滴的形式。一般地，乳液是通过剧烈机械分散产生的。与乳液或微乳液相反，SEDDS当在没有任何外部机械分散或搅动的情况下添加到过量水中时自发地形成乳液。SEDDS的一个优点是仅需轻轻地混合即可使液滴分布到整个溶液中。另外，可在临施用前添加水或水相，这确保了不稳定的或疏水的活性成分的稳定性。因此，SEDDS提供了用于口服和胃肠外递送疏水活性成分的有效递送系统。SEDDS可提高疏水活性成分的生物利用度。制备自乳化剂型的方法包括但不限于例如美国专利号5,858,401、6,667,048和6,960,563。
在上面列出的用于本文所述的水性分散体或混悬液的添加剂之间存在重叠，因为给定的添加剂往往由本领域的不同从业者以不同的方式进行分类，或者通常用于几种不同功能中的任一种。因此，上面列出的添加剂应被视为仅仅是可包括在本文所述的制剂中的添加剂的示例性而非限制性类型。
用于鼻内制剂的潜在赋形剂包括例如美国专利号4,476,116、5,116,817和6,391,452。使用苄醇或其它合适的防腐剂、氟碳化合物和/或其它增溶剂或分散剂的在盐水中的制剂溶液。参见例如Ansel,H.C.等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems，第六版(1995)。优选用合适的无毒药学上可接受的成分制备这些组合物和制剂。合适载体的选择高度取决于所需鼻用剂型的确切性质，例如溶液、混悬液、软膏或凝胶。除了活性成分之外，鼻用剂型通常还含有大量的水。也可存在少量的其它成分，如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂以及其它的稳定剂和增溶剂。优选地，鼻用剂型应与鼻腔分泌物等渗。
对于通过吸入施用，本文所述的化合物可呈气雾剂、薄雾或粉末的形式。借助于使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，以气雾剂喷雾呈现的形式从加压包或雾化器中方便地递送本文所述的药物组合物。在加压气雾剂的情况下，可通过提供阀以递送计量的量来确定剂量单位。可配制用于吸入器或吹入器的(如仅作为实例)明胶的胶囊和药筒，其含有本文所述的化合物及合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
可使用多种制剂来施用包括本文所述的化合物的经颊制剂，所述多种制剂包括但不限于美国专利号4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136。此外，本文所述的经颊剂型可进一步包括可生物蚀解(可水解)聚合物载体，其也用来使剂型粘附于颊粘膜。制出经颊剂型以便经预定的时间段逐渐蚀解，其中化合物的递送基本上是贯穿全程提供的。经颊药物递送避免了采用口服药物施用所遇到的缺点，例如吸收缓慢、活性剂被胃肠道中存在的液体降解和/或肝脏中的首过失活。关于可生物蚀解(可水解)聚合物载体，可使用几乎任何这样的载体，只要所需的药物释放曲线不受不利的影响，且载体与本文所述的化合物和经颊剂量单位中可能存在的任何其它组分相容即可。一般地，聚合物载体包括粘附于颊粘膜的湿表面的亲水性(水溶性和水溶胀性)聚合物。本文可用的聚合物载体的实例包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如被称为“卡波姆”的那些(可购自B.F.Goodrich的
可使用多种装置来施用本文所述的透皮制剂，所述装置包括但不限于美国专利号3,598,122、3,598,123、3,710,795、3,731,683、3,742,951、3,814,097、3,921,636、3,972,995、3,993,072、3,993,073、3,996,934、4,031,894、4,060,084、4,069,307、4,077,407、4,201,211、4,230,105、4,292,299、4,292,303、5,336,168、5,665,378、5,837,280、5,869,090、6,923,983、6,929,801和6,946,144。
本文所述的透皮剂型可掺入本领域中常规的某些药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，本文所述的透皮制剂包括至少三种组分：(1)具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐的制剂；(2)渗透促进剂；和(3)水性佐剂。此外，透皮制剂可包括另外的组分，如但不限于胶凝剂、乳膏和软膏基质等。在一些实施方案中，透皮制剂可进一步包括织造或非织造背衬物质，以增强吸收并防止透皮制剂从皮肤上移除。在其它实施方案中，本文所述的透皮制剂可保持饱和或过饱和状态以促进向皮肤之中的扩散。
适合透皮施用本文所述的化合物的制剂可采用透皮递送装置和透皮递送贴片，并且可以是亲脂性乳液或缓冲水溶液，溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中。这类贴片可被构造成用于连续、脉动或按需递送药剂。更进一步地，可借助于离子电渗疗法贴片等来完成本文所述的化合物的透皮递送。另外，透皮贴片可提供本文所述的化合物的受控递送。可通过使用速率控制膜或通过将化合物截留在聚合物基质或凝胶内来减慢吸收速率。相反，吸收促进剂可用于增加吸收。吸收促进剂或载体可包括可吸收的药学上可接受的溶剂以协助通过皮肤。例如，透皮装置呈绷带形式，其包括背衬部件、含有任选与载体一起的化合物的贮库、任选用以经长时间段以受控和预定的速率将化合物递送至宿主的皮肤的速率控制屏障以及将装置固定于皮肤的机构。
适合肌内、皮下或静脉内注射的制剂可包括生理上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散体、混悬液或乳液，以及用于重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛等)、其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。可例如通过使用包衣如卵磷脂、在分散体的情况下通过保持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。适合皮下注射的制剂还可含有添加剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分配剂。可通过各种抗菌剂和抗真菌剂来确保防止微生物的生长，所述抗菌剂和抗真菌剂如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。还可取的是包括等渗剂，如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收的剂如单硬脂酸铝和明胶来使可注射药物形式的吸收延长。
对于静脉内注射，可在水溶液中配制本文所述的化合物，优选在生理相容性缓冲液中，如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。对于透粘膜施用，在制剂中使用适于要渗透的屏障的渗透剂。这类渗透剂通常是本领域中公认的。对于其它肠胃外注射，适当的制剂可包括水溶液或非水溶液，优选具有生理相容性缓冲液或赋形剂。这类赋形剂通常是本领域中公认的。
肠胃外注射可涉及推注或连续输注。用于注射的制剂可呈单位剂型，例如在添加有防腐剂的安瓿或多剂量容器中。本文所述的药物组合物可呈适合作为在油性或水性媒介物中的无菌混悬液、溶液或乳液进行肠胃外注射的形式，并且可含有配制剂，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可将活性化合物的混悬液制备成适当的油性注射混悬液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射混悬液可含有增加混悬液的粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，混悬液还可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的剂，以允许制备高浓溶液。或者，活性成分可呈粉末形式，用于在使用前用合适的媒介物例如无菌无热原水进行组构。
在某些实施方案中，可采用用于药物化合物的递送系统，举例如脂质体和乳液。在某些实施方案中，本文提供的组合物还包括粘膜粘附性聚合物，选自于例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以局部方式施用，并且被配制成各种可以局部方式施用的组合物，如溶液、混悬液、洗液、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏或软膏。这类药物化合物可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
也可将本文所述的化合物配制成直肠组合物，如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠剂，含有常规的栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯以及合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在组合物的栓剂形式中，首先融化的是低融点蜡，如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物，任选与可可脂组合。
一般地，以有效改善疾病或病症的症状或预防疾病或病症的症状发展的量(即，治疗有效量)施用剂，如具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物。因此，治疗有效量可以是能够至少部分地预防或逆转疾病或病症的量。获得有效量所需的剂量可根据剂、制剂、疾病或病症以及接受药剂施用的个体的情况而变化。
有效量的确定还可涉及体外测定，其中向培养物中的细胞施用不同剂量的药剂，并测定有效改善一些或所有症状的药剂的浓度，以便计算体内所需的浓度。有效量也可以是基于体内动物研究。
可以在出现疾病或病症的症状之前、同时和之后施用剂。在一些实施方案中，向有疾病或病症家族史或具有可能表明易患疾病或病症的表型或具有使受试者易患疾病或病症的基因型的受试者施用剂。
在一些实施方案中，以药物和/或治疗组合物的形式提供本文所述的组合物。可按多种方式施用本发明的药物和/或治疗组合物，这取决于所需的是局部治疗还是全身治疗以及要进行治疗的区域。施用可以是局部(包括眼部施用和对粘膜施用，包括***和直肠递送)、经肺(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过雾化器；气管内、鼻内、经表皮和透皮)、口服或肠胃外。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内，例如鞘内或脑室内施用。用于以局部方式施用的组合物和制剂包括透皮贴剂、软膏、洗液、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。常规的载体；水性粉末或油性基质；增稠剂；等可能是必要的或可取的。用于口服施用的组合物和制剂包括粉末或颗粒、水或非水介质中的混悬液或溶液、胶囊、小药囊或片剂。增稠剂、调味剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘结剂是可取的。用于肠胃外、鞘内或脑室内施用的组合物和制剂可包括无菌水溶液，其还可含有缓冲剂、稀释剂及其它合适的添加剂，如但不限于渗透促进剂、载体化合物及其它药学上可接受的载体或赋形剂。本发明的药物和/或治疗组合物包括但不限于溶液、乳液和含有脂质体的制剂。这些组合物可由多种组分产生，包括但不限于预制液体、自乳化固体和自乳化半固体。
可根据药物/营养行业中熟知的常规技术来制备可方便地以单位剂型呈现的药物和/或治疗制剂。这类技术包括使活性成分与(多种)药物载体或(多种)赋形剂结合的步骤。一般来说，通过使活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后如果需要的话，使产物成型，由此来制备制剂。可将本发明的组合物配制成许多可能的剂型中的任一者，如但不限于片剂、胶囊、液体糖浆、软胶囊、栓剂和灌肠剂。也可将本发明的组合物配制为在水性、非水性、油基或混合介质中的混悬液。混悬液可进一步含有增加混悬液的粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖。混悬液还可含有稳定剂。在本发明的一个实施方案中，可配制并使用泡沫形式的药物组合物。药物泡沫包括诸如但不限于乳液、微乳液、乳膏、胶冻和脂质体的制剂。虽然这些制剂在性质上基本相似，但它们在最终产品的组成和稠度方面有所不同。
本文所述的药物组合物可呈适合单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，制剂被分成含有适当量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可呈含有离散量的制剂的包装的形式。非限制性实例有包装片剂或胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。可将水性混悬液组合物包装在单剂量不可再封闭的容器中。或者，可使用多剂量可再封闭的容器，在这种情况下其通常在组合物中包括防腐剂。仅作为实例，用于肠胃外注射的制剂可以包括但不限于安瓿的单位剂型或以添加有防腐剂的多剂量容器呈现。
临床医生或药理学领域中的其他技术人员基于众所周知的药理学和治疗方面的考虑来制定给药和施用方案，这些考虑包括但不限于所需治疗效果水平和可获得的治疗效果的实际水平。一般地，建议遵循众所周知的药理学原则来施用化学治疗剂(例如，通常建议届时改变剂量不超过50％，并且不超过每3-4个药、剂半衰期)。对于具有相对较少或没有剂量相关毒性考虑的组合物来说，且在期望最大功效的情况下，超过平均所需剂量的剂量并不少见。这种给药方式通常被称为“最大剂量”策略。在某些实施方案中，以约0.01mg/kg至约200mg/kg、更优选约0.1mg/kg至约100mg/kg、甚至更优选约0.5mg/kg至约50mg/kg的剂量向受试者施用化合物。当本文所述的化合物与另一种剂(例如，作为敏化剂)共同施用时，有效量可低于单独使用该剂时的量。给药可以是持续一个或多个连续日每日一次或每日多次。
治疗方法
本公开提供了用于抑制ASH1L的活性的化合物和方法。在某些实施方案中，本公开提供了与ASH1L结合和/或抑制其活性的化合物。
可通过本领域中广泛已知的多种方式来评估和展示ASH1L活性的抑制。非限制性实例包括测量(a)ASH1L活性的直接降低；(b)细胞增殖和/或细胞活力的降低；(c)细胞分化的增加；(d)ASH1L活性的下游靶标的水平降低；和(e)肿瘤体积和/或肿瘤体积生长速率的降低。可利用试剂盒及商用测定法确定上述中的一者或多者。
本公开提供了用于治疗罹患疾病的受试者的化合物和方法，包括向受试者施用本文所述的化合物或盐，例如具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐。在某些实施方案中，所述疾病选自与ASH1L表达(例如，异常表达、过表达等)和/或活性相关的疾病(例如，癌症)。在某些实施方案中，所述疾病由ASH1L活性和/或表达(例如，异常表达、过表达等)介导。在某些实施方案中，所述疾病是白血病、恶性血液病、实体瘤癌症、神经胶质瘤、其它癌症、肌营养不良、肝纤维化等。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗受试者的癌症的方法，包括向受试者施用本文所述的化合物或盐，例如具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐。在一些实施方案中，所述癌症由ASH1L表达(例如，异常表达、过表达等)和/或活性介导。在某些实施方案中，所述癌症是白血病、乳腺癌、***癌、胰腺癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌、皮肤癌或脑肿瘤。
在某些实施方案中，本公开提供了治疗受试者的疾病的方法，其中所述方法包括确定受试者是否患有ASH1l介导的疾患(例如，癌症)，并向受试者施用治疗有效剂量的本文所述的化合物或盐，例如具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐。
在一些实施方案中，已经在恶性血液病例如影响血液、骨髓和/或***的癌症中鉴定了ASH1L表达(例如，异常表达、过表达等)和/或活性。因此，某些实施方案涉及向患有恶性血液病的受试者施用本文所述的化合物或盐，例如具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐。这类恶性肿瘤包括但不限于白血病和淋巴瘤。例如，目前公开的化合物可用于治疗疾病，如ALL、AML、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞白血病(AMoL)、毛细胞白血病和/或其它白血病。在某些实施方案中，本公开的化合物或盐可用于治疗淋巴瘤，如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的所有亚型。
确定肿瘤或癌症是否表达(例如，过表达、异常表达等)ASH1L可通过评估编码ASH1L的核苷酸序列或通过评估ASH1L的氨基酸序列来进行。用于检测ASH1L核苷酸序列的方法是本领域技术人员已知的。这些方法包括但不限于聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)测定、聚合酶链式反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)测定、实时PCR测定、PCR测序、突变等位基因特异性PCR扩增(MASA)测定、直接测序、引物延伸反应、电泳、寡核苷酸连接测定、杂交测定、TaqMan测定、SNP基因分型测定、高分辨率融解测定和微阵列分析。用于检测ASH1L蛋白的方法是本领域技术人员已知的。这些方法包括但不限于使用对ASH1L具有特异性的结合剂(例如，抗体)进行检测、蛋白质电泳和蛋白质印迹(Westernblotting)以及直接肽测序。
用于确定肿瘤或癌症是否表达(例如，过表达、异常表达等)ASH1L或由ASH1L活性介导的方法可使用多种样本。在一些实施方案中，样本取自患有肿瘤或癌症的受试者。在一些实施方案中，样本取自患有癌症或肿瘤的受试者。在一些实施方案中，样本是新鲜的肿瘤/癌症样本。在一些实施方案中，样本是冷冻的肿瘤/癌症样本。在一些实施方案中，样本是***固定的石蜡包埋样本。在一些实施方案中，样本被处理成细胞裂解物。在一些实施方案中，样本被处理成DNA或RNA。
在某些实施方案中，本公开提供了抑制样本中的ASH1L活性的方法，包括向包含ASH1L的所述样本施用本文所述的化合物或盐。本公开提供了通过如下方式治疗疾病的方法，向罹患所述疾病的受试者施用具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐，其中所述化合物结合ASH1L和/或抑制ASH1L活性。在某些实施方案中，所述化合物与ASH1L共价结合。在某些实施方案中，所述化合物与ASH1L非共价结合。
本公开还涉及治疗哺乳动物的过度增殖病症的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗癌症，如急性骨髓性白血病、青少年癌症、儿童期肾上腺皮质癌、与AIDS相关的癌症例如淋巴瘤和卡波济氏肉瘤、***癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型类畸胎瘤、基底细胞癌、胆管癌、、膀胱癌、骨癌、脑干胶质细胞瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、非典型类畸胎瘤、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤、***、儿童期癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增殖病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原位肝外导管癌(DCIS)、胚胎肿瘤、CNS癌症、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅神经母细胞瘤、尤文肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、原位小叶癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、伴隐匿原发性转移性鳞状颈癌、中线道癌、口腔癌多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、多发性骨髓瘤、默克尔细胞癌、恶性间皮瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、***状瘤病、副神经节瘤、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、***癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、***癌、直肠癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、滋养细胞肿瘤、儿童期罕见癌症、尿道癌、子宫肉瘤、***癌、外阴癌或病毒诱发的癌症。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗非癌性过度增殖病症，如皮肤良性增生，例如银屑病、再狭窄或***，例如良性***肥大(BPH)。在一些情况下，所述方法涉及治疗白血病、恶性血液病、实体瘤癌、***癌(例如，去势抗性***癌)、乳腺癌、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、原发性骨肉瘤、T细胞前淋巴细胞白血病、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝癌(例如，肝细胞癌)或糖尿病。
根据本发明的方法可用本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、互变异构体、立体异构体、同位素体、水合物或衍生物治疗的受试者包括例如已被诊断为患有以下疾病的受试者：急性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、青少年癌症、儿童期肾上腺皮质癌、与AIDS相关的癌症例如淋巴瘤和卡波济氏肉瘤、***癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型类畸胎瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质细胞瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、非典型类畸胎瘤、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤、***、儿童期癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增殖病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原位肝外导管癌(DCIS)、胚胎肿瘤、CNS癌症、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅神经母细胞瘤、尤文肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、原位小叶癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、伴隐匿原发性转移性鳞状颈癌、中线道癌、口腔癌多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、多发性骨髓瘤、默克尔细胞癌、恶性间皮瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、***状瘤病、副神经节瘤、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、***癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、***癌、直肠癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、滋养细胞肿瘤、儿童期罕见癌症、尿道癌、子宫肉瘤、***癌、外阴癌、病毒诱导的癌症、白血病、恶性血液病、实体瘤癌、***癌、去势抗性***癌、乳腺癌、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、原发性骨肉瘤、T细胞前淋巴细胞白血病、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、肝癌或糖尿病。在一些实施方案中，用本发明的化合物治疗的受试者包括已被诊断为患有以下疾病的受试者：非癌性过度增殖病症，如皮肤良性增生，例如银屑病、再狭窄或***，例如良性***肥大(BPH)。
本发明进一步提供了通过使ASH1L与有效量的具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐接触(例如，通过接触表达ASH1L的细胞、组织或器官)来抑制ASH1L活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供了通过如下方式抑制包括但不限于啮齿动物和哺乳动物(例如，人)的受试者的ASH1L活性的方法，即向受试者中施用有效量的具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐。在一些实施方案中，抑制百分比超过25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
在一些实施方案中，本公开提供了通过如下方式在细胞中抑制ASH1L活性的方法，即，使细胞与足以抑制所述活性的量的本发明的化合物接触。在一些实施方案中，本发明提供了通过如下方式在组织中抑制ASH1L活性的方法，即，使组织与足以在组织中抑制ASH1L活性的量的具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐接触。在一些实施方案中，本发明提供了通过如下方式在生物体(例如，哺乳动物、人等)中抑制ASH1L活性的方法，即，使生物体与足以在生物体中抑制i ASH1L活性的量的具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐接触。
可施用含有本文所述的化合物或其盐的组合物以进行预防性和/或治疗性处理。在治疗应用中，向已经罹患疾病的患者施用组合物，其量足以治愈或至少部分地阻止疾病的症状。对此用途有效的量将取决于疾病的严重程度和病程、先前的治疗、患者的健康状况、体重和对药物的响应以及治疗临床医生的判断。
在预防应用中，向易患或以其它方式有患特定疾病、病症或疾患风险的患者施用含有本文所述的化合物或其盐的组合物。这种量被定义为“预防有效量或剂量”。在这种用途中，精确的量还取决于患者的健康状态、体重等。当用于患者时，这种用途的有效量将取决于疾病、病症或疾患的严重程度和病程、先前的治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗临床医生的判断。
在其中患者的疾患没有改善的情况下，根据临床医生的判定，化合物的施用可长期进行，即持续长期时间，包括贯穿患者的生命持续期，以便减轻或以其它方式控制或限制患者疾病的症状。
在其中患者的状况确有改善的情况下，根据临床医生的判定，可以连续地给予化合物的施用；或者，施用的药物剂量可暂时减少或暂停一段时间(即，“药物假期”)。药物假期的长度可在2天与1年之间变化，仅作为实例包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。药物假期期间的剂量减少可以为约10％至约100％，仅作为实例包括约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
一旦患者的疾患已出现改善，则在必要时施用维持剂量。随后，根据症状情况，可将施用的剂量或频率或两者降低到疾病、病症或疾患的改善得以保持的水平。然而，若出现任何症状复发，则患者可能需要长期进行间歇性治疗。
对应于这样的量的给定药剂的量将有所变化，这取决于多种因素，如特定的化合物、疾病及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特质(例如，体重)，但仍然可以根据有关该病例的特定情况，包括例如所施用的具体药剂、施用途径、所治疗的疾患以及所治疗的受试者或宿主，按本领域中公认的方式进行确定。然而一般来说，对于成人治疗采用的剂量通常将在每天约0.02-约5000mg的范围内，在一些实施方案中为每天约1-约1500mg。所需剂量可方便地以单剂量或作为分剂量提供，所述分剂量是同时(或经短时间段)或以适当的间隔施用的，例如作为每天两个、三个、四个或更多个亚剂量施用。
可在细胞培养物或实验动物中通过标准药学程序来确定这类治疗方案的毒性和治疗功效，包括但不限于测定LD50(对50％的群体致死的剂量)和ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)。毒性与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且其可表示为LD50与ED50之间的比率。表现出高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养物测定和动物研究中获得的数据可用于制定用于人的剂量范围。这类化合物的剂量优选处于包括毒性最小的ED50的循环浓度范围内。剂量可在此范围内变化，这取决于所用的剂型和所采用的施用途径。
组合疗法
本文提供了用于组合疗法的方法，其中将已知调节其它途径或同一途径的其它组分或甚至靶标酶的重叠组的剂与具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐组合使用。一方面，这种疗法包括但不限于一种或多种本发明的化合物与化学治疗剂、靶向剂、治疗性抗体和放射疗法组合，以提供协同或累加的治疗效果。
一般来说，本文所述的组合物和采用组合疗法的实施方案中的其它剂不必在同一药物组合物中施用，并且由于物理和化学特性不同，可能必须通过不同的途径施用。确定施用方式以及可能的情况下在同一药物组合物中施用的可行性是临床医生所熟知的。可根据本领域中公认的确立方案进行初始施用，然后基于观察到的效果，可由临床医生修改剂量、施用方式和施用时间。
在某些情况下，可能适当的是将至少一种本文所述的化合物与另一种治疗剂组合施用。仅作为实例，如果患者接受了本文的化合物之一，如具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐，而经历的副作用之一是恶心，则可能适当的是将抗恶心剂与初始治疗剂组合施用。或者仅作为实例，可通过施用佐剂来提高本文所述的化合物之一的治疗有效性(即，佐剂本身的治疗益处可能极小，但与另一种治疗剂组合时提高对患者的总体治疗益处)。或者仅作为实例，可通过将本文所述的化合物之一与同样具有治疗益处的另一种治疗剂(也包括治疗方案)一起施用来增加患者所体验的益处。在任何情况下，不管所治疗的疾病、病症或疾患是什么，患者所体验的总体益处都可以简单地为两种治疗剂的累加，或者患者可体验到协同益处。
所用化合物的具体选择将取决于对患者疾患的诊断和判断以及适当的治疗方案。化合物的施用可同时进行(例如，同时、基本上同时或在同一治疗方案内)或依次进行，这取决于疾病、病症或疾患的性质、患者的情况以及所用化合物的实际选择。在对所治疗的疾病和患者的情况进行评估之后，临床医生完全可以确定在治疗方案期间每种治疗剂的施用顺序以及重复施用的次数。
当药物用于治疗组合时，治疗有效剂量可有所不同。文献中描述了用于实验确定用于组合治疗方案的药物及其它剂的治疗有效剂量的方法。例如，文献中广泛描述了采用节奏给药，即提供较频繁、较低的剂量，以便使毒副作用最小化。组合治疗进一步包括在不同的时间开始和停止的定期治疗，以帮助进行患者的临床管理。
对于本文所述的组合疗法，共同施用的化合物的剂量当然会根据所用共同药物的类型、所用的具体药物、所治疗的疾病等情况而有所变化。此外，当与一种或多种生物活性剂共同施用时，本文提供的化合物可与生物活性剂同时施用或依次施用。如果依次施用，主治医生将决定施用蛋白质与生物活性剂组合的适当顺序。
在任何情况下，可按任意顺序或甚至同时施用多种治疗剂(其一是具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐。如果同时施用，则可以单一的统一形式或以多种形式提供多种治疗剂(仅作为实例，以单个药丸或以两个分开的药丸形式)。可以多剂量给予治疗剂中的一者，或者可以多剂量形式给予两者。如果不同时施用，则多剂量之间的时间安排可以为从零周以上到四周以下不等。此外，组合方法、组合物和制剂不限于使用仅两种剂；也可设想使用多治疗剂组合。
要理解的是，可根据多种因素来修改治疗、预防或改善寻求缓解的疾患的给药方案。这些因素包括受试者罹患的病症或疾患以及受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况。因此，实际采用的给药方案可有很大的变化，所以可能偏离本文所示的给药方案。
构成本文公开的组合疗法的药剂可以是组合剂型或者呈旨在基本上同时施用的分开的剂型。也可依次施用构成组合疗法的药剂，其中通过需要两步施用的方案施用任一种治疗性化合物。两步施用方案可能需要依次施用活性剂或间隔施用分开的活性剂。多个施用步骤之间的时间段可在几分钟到数小时范围内，这取决于每种药剂的性质，如药剂的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学特征。靶分子浓度的昼夜节律变化也可决定最佳剂量间隔。
此外，也可与能为患者提供另外或协同益处的程序组合使用本文所述的化合物。仅作为实例，预期患者按本文所述的方法可获得治疗性和/或预防性益处，其中将本文公开的化合物的药物组合物和/或与其它治疗剂的组合与基因测试相结合，以确定该个体是否是已知与某些疾病或疾患关联的突变基因的携带者。
可在疾病发生之前、期间或之后施用本文所述的化合物和组合疗法，并且施用含有化合物的组合物的时间安排可有所不同。因此，例如所述化合物可用作预防性化合物，并且可对有发展疾患或疾病倾向的受试者连续施用，以便预防疾病的发生。可在症状发作期间或发作之后尽快施用所述化合物和组合物。化合物的施用可在症状发作的头48小时内开始，优选在症状发作的头48小时内开始，更优选在症状发作的头6小时内开始，且最优选在症状发作的3小时内开始。可经由任何可行的途径进行初始施用，举例如经约5分钟至约5小时静脉内注射、推注、输注，丸剂、胶囊、透皮贴剂、经颊递送等，或其组合。优选在检测到或怀疑疾病发作之后在可行的情况下尽快施用化合物，并持续治疗疾病所需的一段时间，举例如1天至约3个月。对于每个受试者的治疗长度可有所不同，并且长度可采用已知的标准来确定。例如，可施用所述化合物或含有所述化合物的制剂达至少2周，优选约1个月至约5年。
特别当本文的化合物和药物组合物用于治疗癌症时，它们可与一种或多种化疗药物共同施用。许多化疗药物是本领域中目前已知的，并且可与本文的化合物组合使用。在一些实施方案中，化疗药物选自由以下组成的组：有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂、生物应答调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。
非限制性实例有化学治疗剂、细胞毒性剂和非肽小分子，如
本文的实施方案进一步涉及使用本文提供的具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐或药物组合物与放射疗法组合在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖病症的方法。用于施用放射疗法的技术是本领域中已知的，并且这些技术可用于本文所述的组合疗法。可如本文所述确定在此组合疗法中施用本发明的化合物。
可通过若干方法中的一种或方法的组合来施用放射疗法，这些方法包括但不限于外线束疗法、内部放射疗法、植入物放射、立体定向放射外科手术、全身放射疗法、放射线疗法以及永久或临时性间质近距离放射疗法。如本文所用的术语“近距离放射疗法”是指通过在肿瘤或其它增殖组织疾病部位或附近***体内的空间受限的放射性物质递送的放射疗法。该术语旨在但不限于包括暴露于放射性同位素(例如，At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32以及Lu的放射性同位素)。用作本发明的细胞调节剂的合适的辐射源包括固体和液体。作为非限制性实例，辐射源可以是放射性核素，如作为固体源的I-125、I-131、Yb-169、Ir-192，作为固体源的I-125，或发射光子、β粒子、γ辐射或其它治疗射线的其它放射性核素。放射性物质也可以是由放射性核素的任何溶液(例如I-125或I-131的溶液)制成的流体，或者可使用含有固体放射性核素(如Au-198、Y-90)的小颗粒的合适流体的浆液产生放射性流体。此外，放射性核素可具体实施为凝胶或放射性微球体。
本文的化合物或药物组合物还与一定量的选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增殖剂、糖酵解抑制剂或自噬抑制剂的一种或多种物质组合使用。
抗血管生成剂如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂和COX-11(环氧合酶11)抑制剂可与本发明的化合物和本文所述的药物组合物结合使用。抗血管生成剂包括例如雷帕霉素、替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼和贝伐单抗。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地考昔和罗非考昔。WO 96/33172(1996年10月24日公布)、WO 96/27583(1996年3月7日公布)、欧洲专利申请号97304971.1(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请号99308617.2(1999年10月29日提交)、WO 98/07697((1998年2月26日公布)、WO 98/03516(1998年1月29日公布)、WO98/34918(1998年8月13日公布)、WO 98/34915(1998年8月13日公布)、WO 98/33768(1998年8月6日公布)、WO 98/30566(1998年7月16日公布)、欧洲专利公开606,046(1994年7月13日公布)、欧洲专利公开931,788(1999年7月28日公布)、WO 90/05719(1990年5月31日公布)、WO 99/52910(1999年10月21日公布)、WO 99/52889(1999年10月21日公布)、WO 99/29667(1999年6月17日公布)、PCT国际申请号PCT/IB98/01113(1998年7月21日提交)、欧洲专利申请号99302232.1(1999年3月25日提交)、英国专利申请号9912961.1(1999年6月3日提交)、美国临时申请号60/148,464(1999年8月12日提交)、美国专利5,863、949(1999年1月26日授权)、美国专利5,861,510(1999年1月19日授权)和欧洲专利公开780,386(1997年6月25日公布)中描述了有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例，所有上述文献以全文引用的方式并入本文。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是几乎没有或没有抑制MMP-1的活性的那些。更优选的是相对于其它基质-金属蛋白酶(例如，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-ll、MMP-12和MMP-13)选择性抑制MMP-2和/或AMP-9的那些。可用于本发明的MMP抑制剂的一些具体实例有AG-3340、RO 32-3555和RS 13-0830。
自噬抑制剂包括但不限于氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟氯喹(PlaquenilTM)、巴弗洛霉素A1、5-氨基-4-咪唑羧酰胺核糖苷(AICAR)、冈田酸、抑制2A型或1型蛋白磷酸酶的自噬抑制性藻类毒素、cAMP的类似物和提高cAMP水平的药物，如腺苷、LY204002、N6-巯嘌呤核糖苷和长春碱。此外，也可使用抑制蛋白质(包括但不限于ATG5(其与自噬有关))的表达的反义或siRNA。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与液体或固体组织屏障(也称为润滑剂)结合配制或施用。组织屏障的实例包括但不限于多糖、聚多糖、seprafilm、interceed和透明质酸。
在一些实施方案中，与本文所述的化合物结合施用的药物包括通过吸入有效递送的任意合适的药物，例如镇痛药，例如可待因、二氢***、麦角胺、芬太尼或***；心绞痛制剂，例如地尔硫卓；抗过敏药，例如色甘酸盐、酮替芬或奈多罗米；抗感染药，例如头孢菌素、青霉素、链霉素、磺酰胺、四环素或喷他脒；抗组胺药，例如美沙吡林；抗炎药，例如倍氯米松、氟尼缩松、布***、替泼尼旦、曲安奈德或氟替卡松；镇咳药，例如诺司卡品；支气管扩张药，例如麻黄碱、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、间羟喘息定、苯肾上腺素、苯丙醇胺、吡丁醇、瑞普特罗、利米特罗、柳丁氨醇、沙美特罗、特布他林、异他林、妥洛特罗、奥西那林或(-)-4-氨基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-氨基]甲基]苯甲醇；利尿药，例如阿米洛利；抗胆碱能药，例如异丙托铵、阿托品或氧托品；激素，例如可的松、氢化可的松或***龙；黄嘌呤，例如氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶叶碱；以及治疗性蛋白质和肽，例如胰岛素或胰高血糖素。本领域技术人员将显而易见的是，在适当情况下，药物以盐的形式(例如，作为碱金属或胺盐或作为酸加成盐)或作为酯(例如，低级烷基酯)或作为溶剂合物(例如，水合物)使用，以优化药物的活性和/或稳定性。
可用于组合疗法的其它示例性治疗剂包括但不限于如上所述的剂、放射疗法、激素拮抗剂、激素及其释放因子、甲状腺和抗甲状腺药物、***和孕激素、雄激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇及其合成类似物；肾上腺皮质激素合成及作用的抑制剂、胰岛素、口服降糖药和内分泌胰腺的药理、影响钙化和骨转换的剂：钙、磷酸盐、甲状旁腺激素、维生素D、降钙素、维生素如水溶性维生素、维生素B复合物、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素A、K和E、生长因子、细胞因子、趋化因子、毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶药；作用于神经肌肉接点和/或自主神经节的药剂；儿茶酚胺、拟交感神经药物和肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂；以及5-羟色胺(5-HT，血清素)受体激动剂和拮抗剂。
用于与本文的化合物共同施用的其它合适的治疗剂还包括用于疼痛和炎症的药剂，如组胺和组胺拮抗剂、缓激肽和缓激肽拮抗剂、5-羟色胺(血清素)、通过膜磷脂的选择性水解的产物的生物转化产生的脂质物质、类花生酸、***素、血栓烷、白三烯、阿司匹林、非甾体抗炎剂、镇痛退热剂、抑制***素和血栓烷合成的剂、诱导型环氧合酶的选择性抑制剂、诱导型环氧合酶-2的选择性抑制剂、自泌素、旁分泌激素、生长抑素、胃泌素、介导参与体液和细胞免疫应答的相互作用的细胞因子、脂质衍生的自泌素、类花生酸、β-肾上腺素能激动剂、异丙托铵、糖皮质激素、甲基黄嘌呤、钠通道阻滞剂、阿片受体激动剂、钙通道阻滞剂、膜稳定剂和白三烯抑制剂。
可预期与本文的化合物和组合物共同施用的另外的治疗剂包括利尿剂、加压素、影响水的肾保护的剂、肾素、血管紧张素、可用于治疗心肌缺血的剂、抗高血压药、血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、用于治疗高胆固醇血症的剂和用于治疗血脂异常的剂。
可预期与本文的化合物和组合物共同施用的其它治疗剂包括用于控制胃酸度的药物、用于治疗消化性溃疡的剂、用于治疗胃食管反流病的剂、促动力药、止吐药、用于肠易激综合征的剂、用于腹泻的剂、用于便秘的剂、用于炎性肠病的剂、用于胆道疾病的剂、用于胰腺疾病的剂。用于治疗原生动物感染的治疗剂，用于治疗疟疾、阿米巴病、贾第鞭毛虫病、滴虫病、锥虫病和/或利什曼病的药物，和/或用于蠕虫病的化疗的药物。其它治疗剂包括抗微生物剂、磺酰胺、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑喹诺酮和用于***的剂、青霉素、头孢菌素及其它β-内酰胺抗生素、包含氨基糖苷的剂、蛋白质合成抑制剂，用于结核病、鸟分枝杆菌复合菌组病和麻风病的化疗的药物，抗真菌剂、抗病毒剂，包括非逆转录病毒剂和抗逆转录病毒剂。
可与本文的化合物组合的治疗性抗体的实例包括但不限于抗受体酪氨酸激酶抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗)、抗CD20抗体(利妥昔单抗、托西莫单抗)及其它抗体，如阿仑单抗、贝伐单抗和吉妥珠单抗。
此外，本文的方法可预期用于免疫调节的治疗剂，如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原和免疫刺激剂。此外，作用于血液和造血器官的治疗剂、造血剂、生长因子、矿物质和维生素、抗凝血剂、溶栓药物和抗血小板药物。
为了治疗肾癌，可将本发明的化合物与索拉非尼和/或阿瓦斯丁组合。为了治疗子宫内膜病症，可将本发明的化合物与多柔比星、泰索帝(紫杉醇)和/或顺铂(卡铂)组合。为了治疗卵巢癌，可将本发明的化合物与顺铂(卡铂)、泰索帝、多柔比星、拓扑替康和/或它莫西芬组合。为了治疗乳腺癌，可将本发明的化合物与泰索帝(紫杉醇)、吉西他滨(卡培他滨)、它莫西芬、来曲唑、得舒缓、拉帕替尼、PD0325901、阿瓦斯丁、赫塞汀、OSI-906和/或OSI-930组合。为了治疗肺癌，可将本发明的化合物与泰索帝(紫杉醇)、吉西他滨、顺铂、培美曲塞、得舒缓、PD0325901和/或阿瓦斯丁组合。
可与本文的化合物组合的进一步的治疗剂见于Goodman和Gilman的“ThePharmacological Basis of Therapeutics”第十版，Hardman、Limbird和Gilman编或Physician’s Desk Reference，这两者以全文引用的方式并入本文。
根据所治疗的疾患，可将本文所述的化合物与本文公开的剂或其它合适的剂组合使用。因此，在一些实施方案中，一种或多种本文的化合物将与如上所述的其它剂共同施用。当用于组合疗法时，本文所述的化合物与第二种剂同时或分开施用。这种组合施用可包括以同一剂型同时施用两种剂、以分开的剂型同时施用和分开施用。也就是说，可将本文所述的化合物和任何上述剂一起配制在同一剂型中并同时施用。或者，可同时施用本发明的化合物和任何上述剂，其中两种剂存在于分开的制剂中。在另一替代方案中，可仅在任何上述剂之后施用本发明的化合物，反之亦然。在分开施用方案的一些实施方案中，相隔几分钟、相隔几小时或相隔几天施用本发明的化合物和任何上述剂。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物与有效治疗白血病和/或其它癌症的另一种治疗剂共同施用。在一些实施方案中，将本文所述的化合物与一种或多种被批准用于治疗急性成淋巴细胞性白血病(ALL)的治疗剂共同施用，所述治疗剂例如：ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ADRIAMYCIN PFS(盐酸多柔比星)、ADRIAMYCIN RDF(盐酸多柔比星)、ARRANON(奈拉滨)、菊欧文氏菌属天冬酰胺酶、CERUBIDINE(盐酸道诺霉素)、CLAFEN(环磷酰胺)、CLOFARABINE、CLOFAREX(氯法拉滨)、CLOLAR(氯法拉滨)、环磷酰胺、阿糖胞苷、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、达沙替尼、盐酸道诺霉素、盐酸多柔比星、门冬酰胺酶(菊欧文氏菌属天冬酰胺酶)、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼)、ICLUSIG(盐酸帕纳替尼)、甲磺酸伊马替尼、MARQIBO(硫酸长春新碱脂质体)、甲氨蝶呤、METHOTREXATE LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、奈拉滨、NEOSAR(环磷酰胺)、ONCASPAR(培门冬酶)、培门冬酶、盐酸帕纳替尼、RUBIDOMYCIN(盐酸道诺霉素)、SPRYCEL(达沙替尼)、TARABINE PFS(阿糖胞苷)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、硫酸长春新碱等。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物与一种或多种被批准用于治疗急性骨髓性白血病(AML)的治疗剂共同施用，所述治疗剂例如：ADRIAMYCIN PFS(盐酸多柔比星)、ADRIAMYCIN RDF(盐酸多柔比星)、三氧化二砷、CERUBIDINE(盐酸道诺霉素)、CLAFEN(环磷酰胺)、环磷酰胺、阿糖胞苷、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、盐酸道诺霉素、盐酸多柔比星、NEOSAR(环磷酰胺)、RUBIDOMYCIN(盐酸道诺霉素)、TARABINE PFS(阿糖胞苷)、TRISENOX(三氧化二砷)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、硫酸长春新碱等。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物与一种或多种被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗剂共同施用，所述治疗剂例如：阿仑单抗、AMBOCHLORIN(苯丁酸氮芥)、AMBOCLORIN(苯丁酸氮芥)、ARZERRA(奥法木单抗)、盐酸苯达莫司汀、CAMPATH(阿仑单抗)、CHLORAMBUCILCLAFEN(环磷酰胺)、环磷酰胺、CYTOXAN(环磷酰胺)、FLUDARA(磷酸氟达拉滨)、磷酸氟达拉滨、LEUKERAN(苯丁酸氮芥)、LINFOLIZIN(苯丁酸氮芥)、NEOSAR(环磷酰胺)、奥法木单抗、TREANDA(盐酸苯达莫司汀)等。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物与一种或多种被批准用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)的治疗剂共同施用，所述治疗剂例如：BOSULIF(伯舒替尼)、伯舒替尼、CLAFEN(环磷酰胺)、环磷酰胺、阿糖胞苷、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、达沙替尼、GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼)、ICLUSIG(盐酸帕纳替尼)、甲磺酸伊马替尼、NEOSAR(环磷酰胺)、尼罗替尼、高三尖杉酯碱、盐酸帕纳替尼、SPRYCEL(达沙替尼)、SYNRIBO(高三尖杉酯碱)、TARABINE PFS(阿糖胞苷)、TASIGNA(尼罗替尼)等。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物与一种或多种被批准用于治疗脑膜白血病的治疗剂共同施用，所述治疗剂例如：CYTARABINE、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、TARABINE PFS(阿糖胞苷)等。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物与一种或多种烷化剂共同施用(例如，用于治疗癌症)，所述烷化剂选自例如氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、六甲蜜胺、阿帕齐醌、brostallicin、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、马磷酰胺、苯达莫司汀、二溴卫矛醇、顺铂、卡铂、依铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂和赛特铂。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物与一种或多种抗代谢物共同施用(例如，用于治疗癌症)，所述抗代谢物选自例如甲氨蝶呤、6-巯嘌呤核糖苷、巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、喃氟啶、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷烷磷酯、依诺他滨、吉西他滨、氟达拉滨、5-阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、地西他滨、依洛尼塞、乙炔基胞嘧啶核苷、胞嘧啶***糖苷、羟基脲、美法仑、奈拉滨、诺拉曲塞、烷磷酯(ocfosf[iota]te)、培美曲塞二钠(disodium premetrexed)、喷司他丁、pelitrexol、雷替曲塞、triapine、三甲曲沙、阿糖腺苷、长春新碱和长春瑞滨；
在一些实施方案中，将本文所述的化合物与一种或多种激素治疗剂共同施用(例如，用于治疗癌症)，所述激素治疗剂选自例如依西美坦、利普安、阿那曲唑、度骨化醇、法倔唑、福美司坦、醋酸阿比特龙、非那雄胺、爱普列特、柠檬酸它莫西芬、氟维司群、曲普瑞林(Trelstar)、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、来曲唑、沙戈匹隆、伊沙匹隆、埃坡霉素B、长春碱、长春氟宁、多西他赛和紫杉醇；
在一些实施方案中，将本文所述的化合物与一种或多种细胞毒性拓扑异构酶抑制剂共同施用(例如，用于治疗癌症)，所述细胞毒性拓扑异构酶抑制剂选自例如阿克拉霉素、多柔比星、氨萘非特、贝洛替康、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟替康、伊立替康、拓扑替康、edotecarin、表柔比星(epimbicin)、依托泊苷、依喜替康、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、吡柔比星、匹克生琼、鲁比替康、索布佐生、他氟泊苷等。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物与一种或多种抗血管生成化合物共同施用(例如，用于治疗癌症)，所述抗血管生成化合物选自例如阿曲汀、阿柏西普、血管抑素、阿普立定(aplidine)、asentar、阿昔替尼、西地尼布(recentin)、贝伐珠单抗、丙氨酸布立尼布、西仑吉肽(cilengtide)、康普瑞汀、DAST、内皮抑素、芬维A胺、卤夫酮、帕唑帕尼、兰尼单抗、瑞马司他(rebimastat)、removab、雷利米得、索拉非尼、瓦他拉尼碱、角鲨胺、舒尼替尼、替拉替尼、萨力多胺、ukrain和vitaxin。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物与一种或多种抗体共同施用(例如，用于治疗癌症)，所述抗体选自例如曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、替西木单抗、伊匹单抗、鲁昔单抗、卡妥索单抗、阿塞西普、奥戈伏单抗和阿仑单抗。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物与一种或多种VEGF抑制剂共同施用(例如，用于治疗癌症)，所述VEGF抑制剂选自例如索拉非尼、DAST、贝伐珠单抗、舒尼替尼、西地尼布、阿昔替尼、阿柏西普、替拉替尼、丙氨酸布立尼布、瓦他拉尼碱、帕唑帕尼和兰尼单抗。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物与一种或多种EGFR抑制剂共同施用(例如，用于治疗癌症)，所述EGFR抑制剂选自例如西妥昔单抗、帕尼单抗、维克替比、吉非替尼、厄洛替尼和凡德他尼(Zactima)。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物与一种或多种HER2抑制剂共同施用(例如，用于治疗癌症)，所述HER2抑制剂选自例如拉帕替尼、曲妥珠单抗(tratuzumab)和帕妥珠单抗；CDK抑制剂选自roscovitine和夫拉平度(flavopiridol)；
在一些实施方案中，将本文所述的化合物与一种或多种蛋白酶体抑制剂共同施用(例如，用于治疗癌症)，所述蛋白酶体抑制剂选自例如硼替佐米和卡非佐米。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物与一种或多种丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂共同施用(例如，用于治疗癌症)，例如MEK抑制剂和Raf抑制剂，如索拉非尼。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物与一种或多种酪氨酸激酶抑制剂共同施用(例如，用于治疗癌症)，所述酪氨酸激酶抑制剂选自例如达沙替尼、nilotibib、DAST、伯舒替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗、舒尼替尼、AZD2171、阿昔替尼、阿柏西普、替拉替尼、甲磺酸伊马替尼、丙氨酸布立尼布、帕唑帕尼、兰尼单抗、瓦他拉尼碱、西妥昔单抗、帕尼单抗、维克替比、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物与一种或多种雄激素受体拮抗剂共同施用(例如，用于治疗癌症)，所述雄激素受体拮抗剂选自例如癸酸诺龙、氟羟***、Android、Prostaid、andromustine、比卡鲁胺、氟他胺、载脂蛋白环丙孕酮(apocyproterone)、载脂蛋白托氟他胺(apoflutamide)、醋酸氯地孕酮、安德卡、Tabi、醋酸环丙孕酮和尼鲁米特。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物与一种或多种芳香酶抑制剂共同施用(例如，用于治疗癌症)，所述芳香酶抑制剂选自例如阿那曲唑、来曲唑、睾内酯、依西美坦、氨鲁米特和福美司坦。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物与一种或多种其它抗癌剂共同施用，所述其它抗癌剂包括例如阿利维A酸、安普利近、阿曲生坦蓓萨罗丁、硼替佐米、波生坦、钙三醇、依昔舒林、福莫司汀、伊班膦酸、米替福新、米托蒽醌、1-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、氨甲酰羟基脲、培门冬酶、喷司他丁、他扎罗汀、万珂、硝酸镓、坎氟胺、darinaparsin和维甲酸。在优选的实施方案中，本公开的化合物可与化疗(例如，细胞毒性剂)、抗激素和/或靶向疗法如其它激酶抑制剂、mTOR抑制剂和血管生成抑制剂组合使用。
在其中本文的化合物和药物组合物用于治疗或预防非癌症疾病和/或疾患的实施方案中，本文的化合物和药物组合物可与本领域中已知适用于治疗这类疾病和/或疾患的治疗剂和/或疗法共同施用。
试剂盒
为了用于本文所述的治疗应用，还提供了试剂盒及制品。在一些实施方案中，这类试剂盒包含载体、包装或分隔的容器用以接纳一个或多个容器，如小瓶、管等，容器中的每一者包含要用于本文所述的方法的单独元件之一。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。容器由多种材料形成，如玻璃或塑料。
本文提供的制品含有包装材料。用于包装药品的包装材料包括见于美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252中的那些。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子以及适合选定制剂及预期施用和治疗方式的任何包装材料。例如，容器包括任选呈组合物形式或与本文公开的另一种剂组合的具有本文公开的任意合适的取代基和官能团的式(IVa)和(IVb)中的任一者的化合物或盐。容器任选具有无菌进入口(例如容器是静脉输液袋或带有可被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。这类试剂盒任选包含化合物，所述化合物具有涉及其在本文所述的方法中使用的识别描述或标签或说明。
例如，试剂盒通常包括一个或多个另外的容器，每个容器具有一种或多种从商业和用户角度出发使用本文所述的化合物所需要的各种物质(如试剂，任选呈浓缩形式，和/或装置)。这类物质的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器；列出内容物和/或使用说明的承载体、包装、容器、小瓶和/或管标签，以及带有使用说明的包装插页。通常还包括一套说明书。标签任选在容器上或与容器关联。例如，当将形成标签的字母、数字或其它字符附着、模制或蚀刻于容器本身时，标签就是在容器上，当标签存在于也容纳容器的接受器或承载体内时，例如作为包装插页，则其与容器关联。此外，标签用于指示内容物要用于特定的治疗应用。此外，标签指示内容物的使用指南，如在本文所述的方法中的使用指南。在某些实施方案中，药物组合物存在于含有一个或多个单位剂型的包装或分配器装置中，所述单位剂型含有本文提供的化合物。包装例如含有金属或塑料箔，如泡罩包装。或者，包装或分配器装置附有施用说明书。或者，包装或分配器与容器关联地附有由规范药物的生产、使用或销售的政府机构发布的形式的公告，该公告反映了所述机构对该药品形式的人用或兽用许可。这种公告例如为美国食品和药品管理局批准的处方药标签，或批准的产品说明书。在一些实施方案中，制备在相容性药物载体中配制的含有本文提供的化合物的组合物，将其置于适当的容器中，并标记用于治疗指示的疾患。
实验
实施例3.N-((3-(3-氨基硫代甲酰基苯基)-1-(1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酰胺(化合物26)的合成。
步骤A：制备1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇(26-1)。向哌啶-4-醇(1000mg，9.89mmol)和DIPEA(8.6mL，49.46mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物中添加2-氯噻唑(2.53mL，29.67mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌20小时。通过旋转蒸发仪移除大部分DMF。通过乙酸乙酯和1N HCl分配所得混合物。将水相的PH调至约7，然后用乙酸乙酯萃取七次(7×50mL)。合并乙酸乙酯相并浓缩，得到粗物质，通过柱色谱法(硅胶12g，在己烷中
步骤B：制备甲磺酸1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基酯(26-2)。在0℃下向1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇(1550mg，8.419mmol)和DIPEA(3.0mL，16.839mmol)在DCM(40mL)中的混合物中添加甲磺酰氯(1mL，12.629mmol)。将反应混合物在22℃下搅拌24小时。将混合物用NaHCO3水溶液淬灭。搅拌5分钟后，分离DCM层，并用DCM(10mL)萃取水相。合并有机层，并用水(25mL)洗涤。将有机溶液用无水硫酸钠干燥，分离并浓缩，得到产物(2110mg，96％产率)，为棕色油状物。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.12(br.s.,1H),6.52(br.s.,1H),4.83-4.95(m,J＝2.93Hz,1H),3.64-3.73(m,2H),3.32-3.45(m,2H),2.98(s,3H),1.99-2.09(m,2H),1.89-1.98(m,2H)；
步骤C：制备3-溴-1H-吲哚-6-甲醛(26-3)。向1H-吲哚-6-甲醛(6g)在DCM(400mL)中的混合物中添加NBS(7.36g)。将紫色反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水以淬灭反应。分离DCM相。以乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，并用无水硫酸钠干燥。过滤并冷凝后，得到粗产物，为栗色固体(9221mg，100％产率)，将其直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.99(s,1H),7.98(s,1H),7.67(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.59(m,2H)；
步骤D：制备3-(6-甲酰基-1H-吲哚-3-基)苄腈(26-4)。将3-溴-1H-吲哚-6-甲醛(5000mg，22.422mmol)、(3-氰基苯基)硼酸(6589mg，44.843mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2669mg，2.915mmol)、四氟硼酸三叔丁基鏻(1952mg，6.726mmol)和无水KF(5211mg，89.686mmol)在无水THF(75mL)中的混合物在氩气氛和40℃下搅拌过夜。将混合物冷却到室温，通过硅藻土过滤，并以乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，并在具有己烷和乙酸乙酯(0-50％)的硅胶上通过快速色谱法纯化残留物(装载硅胶固体)，得到标题化合物(3g，54％产率)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ10.0(s,1H),8.02(m,4H),7.91(m,1H),7.72(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.62(m,2H)；
步骤E：制备3-(6-甲酰基-1-(1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)苄腈(26-5)。将3-(6-甲酰基-1H-吲哚-3-基)苄腈(200mg，0.813mmol)和碳酸铯(795mg，2.438mmol)在无水DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌数分钟。然后添加甲磺酸1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基酯(636mg，2.427mmol)在DMF(0.5mL)中的混悬液。将烧瓶在氩气下搅拌，并加热到110℃。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。通过乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)分配反应混合物。将有机相以水洗涤三次。有机相冷凝后，通过柱色谱法(硅胶12g，在己烷中50％乙酸乙酯)纯化粗化合物，得到产物(200mg，60％产率)，为黄色油状物。LC-MS计算：[M+H]+413，实测413；
步骤F：制备3-(6-(羟甲基)-1-(1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)苄腈(26-6)。在0℃下向3-(6-甲酰基-1-(1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)苄腈(200mg，0.485mmol)在甲醇(50mL)和乙腈(200mL)中的混合物中添加硼氢化钠(92mg，2.427mmol)。将混合物在22℃下再搅拌1.5小时。TLC指示反应完成，并且形成新斑点(极性更强)。添加NH4Cl水溶液(15mL)以淬灭反应。搅拌15分钟后，通过旋转蒸发仪移除溶剂甲醇。以乙酸乙酯(2×20mL)萃取产物。分离有机相，用无水Na2SO4干燥并蒸发，得到粗物质(200mg)，将其直接用于下一步。LC-MS计算：[M-H2O+H]+397，实测397；
步骤G：制备3-(6-(叠氮甲基)-1-(1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)苄腈(26-7)。向配有磁力搅拌棒的25-mL圆底烧瓶中添加3-(6-(羟甲基)-1-(1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)苄腈(200mg，0.483mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)(117μL，0.628mmol)和THF(3mL)。在0℃下搅拌混合物10分钟后，一次性添加1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)(86μL，0.579mmol)。将所得混合物在室温下搅拌一周。添加NaHCO3水溶液(5mL)。分离有机层，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取水层。将合并的有机层用水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并在硅胶(24g，在己烷中乙酸乙酯)上通过快速色谱法纯化，得到产物，为黄色油状物(212mg，100％产率)。LC-MS计算：[M+H]+440Da，实测440Da；
步骤H：制备3-(6-(氨甲基)-1-(1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)苄腈(26-8)。向3-(6-(叠氮甲基)-1-(1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)苄腈(212mg，0.483mmol)在THF/H2O(3mL/0.3mL)中的溶液中添加PPh3(380mg，1.449mmol)。将反应混合物在RT下搅拌40小时。将混合物用EtOAc(100mL)和水(50mL)分配。用乙酸乙酯(30mL)萃取水溶液层。合并有机层，并用无水Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，通过柱色谱法(硅胶4g，在DCM中在己烷-20％甲醇(含10％氨)中乙酸乙酯)纯化粗物质，得到产物(160mg，80％产率)，为淡黄色油状物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.09(s,1H),8.06(d,J＝7.34Hz,1H),7.88(d,J＝8.44Hz,1H),7.67(s,1H),7.58-7.64(m,2H),7.15-7.21(m,2H),6.86(d,J＝3.67Hz,1H),4.68-4.77(m,1H),4.12(d,J＝13.20Hz,2H),3.90(s,2H),3.32-3.36(m,J＝2.93Hz,2H),2.05-2.19(m,4H)；
步骤I：制备N-((3-(3-氰基苯基)-1-(1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酰胺(26-9)。将3-(6-(氨甲基)-1-(1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)苄腈(40mg，0.097mmol)、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(32mg，0.194mmol)、HATU(74mg，0.194mmol)和DIPEA(52uL，0.290mmol)在THF(2mL)中的混合物在22℃下搅拌过夜。通过乙酸乙酰酯(30mL)和水(20mL)分配反应混合物。用水和盐水洗涤有机层。浓缩后，通过柱色谱法(硅胶4g，在DCM中甲醇)纯化粗物质，得到产物，为白色固体(20mg，74％产率)。LC-MS计算：[M+H]+558，实测558；
步骤J：制备N-((3-(3-氨基硫代甲酰基苯基)-1-(1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酰胺(26)。在RT下向N-((3-(3-氰基苯基)-1-(1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酰胺(10mg，0.018mmol)在DMF(1mL)和水(0.1mL)中的溶液中添加次硫酸钠(250mg)和氯化镁(200mg)。将混合物搅拌18小时。再搅拌反应2小时。LCMS指示反应完成。添加水(20mL)，并以乙酸乙酯(2×20mL)萃取产物。分离有机相并蒸发。通过柱色谱法(硅胶4g，在己烷中EtOAc)纯化粗物质，得到产物(10mg，94％产率)。1H NMR(600MHz,丙酮)δ11.03(br.s.,1H),8.99(br.s.,1H),8.90(br.s.,1H),8.56-8.65(m,1H),8.26-8.37(m,2H),8.18(s,1H),7.93(d,J＝8.07Hz,1H),7.81-7.88(m,3H),7.76(br.s.,1H),7.70(s,1H),7.45(t,J＝7.70Hz,1H),7.27(d,J＝8.07Hz,1H),7.14-7.21(m,2H),6.73(d,J＝3.67Hz,1H),4.78-4.84(m,1H),4.76(d,J＝5.87Hz,2H),4.21(d,J＝13.20Hz,2H),3.27-3.37(m,2H),2.19-2.28(m,J＝3.12,7.89Hz,4H)；13C NMR(151MHz,丙酮)δ203.2(203.1),172.2,164.8,144.7,141.3,140.6,137.8,136.7,134.9,130.4,130.3,129.2,128.0(127.9),126.3,126.0,125.3,124.0,121.6,120.5,119.7,117.8,116.8,111.6,110.3,108.4,53.8,49.1,44.1(44.0),32.4；HR-MS[M+H+]m/z计算：C32H30N7OS2:592.1948，实测：592.1945。
实施例4.3-(6-(((5-氨基-4H-1,2,4-***-3-基)氨基)甲基)-1-(1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)苯并硫代酰胺(化合物35)的合成。
步骤A：制备3-(6-(((5-氨基-4H-1,2,4-***-3-基)氨基)甲基)-1-(1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)苄腈(35-1)。用3,5-二氨基-1,2,4-***(16mg，0.160mmol)处理3-(6-甲酰基-1-(1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)苄腈(化合物26-5，60mg，0.146mmol)在乙醇(1mL)中的混悬液。将所得混合物在回流下加热3小时。将混合物冷却到室温，并分次添加硼氢化钠(6mg，0.160mmol)。将混合物再加热到40℃，持续16小时。将混合物用NH4Cl水溶液淬灭，将其搅拌15分钟。添加NaHCO3水溶液以碱化混合物。将混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶4g，在DCM中甲醇(含10％氨)纯化残留物，得到产物，为黄色固体(18mg，25％产率)。1H NMR(600MHz,甲醇-d4)δ7.97-8.02(m,2H),7.83(d,J＝8.07Hz,1H),7.74(s,1H),7.52-7.62(m,3H),7.22(d,J＝8.07Hz,1H),7.17(d,J＝3.67Hz,1H),6.75(d,J＝3.67Hz,1H),4.65-4.73(m,J＝6.79,6.79Hz,1H),4.48-4.53(m,3H),4.19(d,J＝12.47Hz,2H),3.40-3.44(m,2H),2.18-2.25(m,4H)；
步骤B：制备3-(6-(((5-氨基-4H-1,2,4-***-3-基)氨基)甲基)-1-(1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)苯并硫代酰胺(35)。在RT下向3-(6-(((5-氨基-4H-1,2,4-***-3-基)氨基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)苯并硫代酰胺(18mg)在DMF(2mL)中的溶液中添加次硫酸钠(310mg)和氯化镁(200mg)。将混合物搅拌2天。添加水(20mL)，并以乙酸乙酯(2×20mL)萃取产物。分离有机相并蒸发。采用柱色谱法(C18 13g，在水中
实施例5：N-(3-(3-氨基硫代甲酰基苯基)-1-(4,4-二氟环己基)-1H-吲哚-6-基)-9-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺基)壬酰胺(化合物59)的合成。
步骤A：制备4-(3-(3-氰基苯基)-6-甲酰基-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(59-1)。在0℃下向3-(6-甲酰基-1H-吲哚-3-基)苄腈(1500mg，6.095mmol)的无水DMF溶液(20mL)中添加碳酸铯(5957mg，18.285mmol)并搅拌15分钟。将4-(甲苯磺酰氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.7g，24.380mmol)添加到上述混合物中。将混合物在100℃下搅拌4小时。TLC指示反应完成。添加水(15mL)，并以乙酸乙酯(2×50mL)萃取产物。分离有机相并蒸发，得到粗物质，通过柱色谱法(硅胶24g，在己烷中乙酸乙酯)将粗物质纯化，得到产物，为黄色油状物(2580mg，98％产率)；1H NMR(600MHz,甲醇-d4)δ10.05(s,1H),8.23(s,1H),8.06(s,1H),8.04–7.97(m,3H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝5.2Hz,2H),4.76–4.74(m,1H),4.33(d,J＝13.5Hz,2H),3.10(s,2H),2.19–2.11(m,2H),2.06(td,J＝12.4,4.3Hz,2H),1.50(s,9H)。
步骤B：制备3-(6-甲酰基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)苄腈(59-2)。在25℃下向250-mL圆底烧瓶中添加4-(3-(3-氰基苯基)-6-甲酰基-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2300mg)，添加甲醇(50mL)。将在二噁烷(16mL)中的4N HCl添加到上述混合物中。将所得混合物在25℃下搅拌120分钟。将混合物在真空下浓缩，得到产物，为淡棕色固体，将其直接用于下一步；1H NMR(600MHz,氧化氘)δ9.83(s,1H),8.00(s,1H),7.84(d,J＝1.3Hz,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,2H),7.56(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.50–7.46(m,2H),4.70–4.65(m,1H),3.71–3.65(m,2H),3.36–3.29(m,2H),2.33(d,J＝13.8Hz,2H),2.23(qd,J＝14.0,13.5,4.1Hz,2H)。
步骤C：制备3-(6-甲酰基-1-(1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)苄腈(59-3)。向3-(6-甲酰基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)苄腈(1600mg，4.373mmol)在DCM(100mL)中的混悬液中添加DIPEA(2.28mL，13.118mmol)，直到混合物均匀为止。在-78℃下添加三氟甲磺酸酐(1.166uL，5.247mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。添加水和NaHCO3水溶液以淬灭反应。分离DCM层并用水洗涤。用无水Na2SO4干燥，过滤并-冷凝，得到粗产物，将其直接用于下一步；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.08(d,J＝2.7Hz,1H),8.49(d,J＝2.7Hz,1H),8.34(s,1H),8.19(s,1H),8.13–8.08(m,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(td,J＝7.7,2.6Hz,1H),5.12–4.88(m,1H),4.27–3.90(m,2H),3.55(t,J＝12.5Hz,2H),2.18(d,J＝20.3Hz,4H)。
步骤D：制备3-(6-(羟甲基)-1-(1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)苄腈(59-4)。在0℃下向3-(6-甲酰基-1-(1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)苄腈(2000mg，4.334mmol)在甲醇(500mL)和乙腈(500mL)中的混合物中添加硼氢化钠(820mg，21.668mmol)。将混合物在22℃下搅拌30分钟。添加NH4Cl水溶液(15mL)以淬灭反应。搅拌10分钟后，通过旋转蒸发仪移除溶剂。以乙酸乙酯(2×100mL)萃取产物。分离有机相，用无水Na2SO4干燥并蒸发，得到粗物质(2g，99.5％产率)，为淡黄色固体，将其直接用于下一步；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,2H),8.08(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.72–7.57(m,3H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),5.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.87–4.76(m,1H),4.65(d,J＝5.5Hz,2H),4.08–3.94(m,2H),3.55(t,J＝13.5Hz,2H),2.14(dt,J＝15.1,7.3Hz,4H)。
步骤E：制备3-(6-(叠氮甲基)-1-(1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)苄腈(59-5)。向配有磁力搅拌棒的25-mL圆底烧瓶中添加3-(6-(羟甲基)-1-(1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)苄腈(2000mg，4.315mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)(2mL)和THF(20mL)。在0℃下搅拌混合物10分钟后，一次性添加1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)(2.125mL，14.239mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加NaHCO3水溶液(5mL)。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。将合并的有机层用水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱法(12g，在己烷中
步骤F：制备3-(6-(氨甲基)-1-(1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)苄腈(59-6)。向3-(6-(叠氮甲基)-1-(1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)苄腈(1900mg，3.889mmol)在THF(20mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加PPh3(5g，19.058mmol)。将反应混合物在RT下搅拌18小时。用EtOAc(100mL)和NaHCO3水溶液(50mL)分配混合物。用EtOAc(30mL)萃取水层。合并有机层并浓缩。通过柱色谱法(硅胶24g，在DCM中甲醇(含10％氨溶液))纯化粗物质，得到产物(1400mg，78％产率)，为黄色固体；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝7.2Hz,2H),8.08(d,J＝7.3Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.72–7.61(m,3H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),4.80(td,J＝11.0,5.2Hz,1H),4.01(d,J＝12.6Hz,2H),3.87(s,2H),3.53(t,J＝12.6Hz,2H),2.28–2.05(m,4H)。
步骤G：制备3-(((3-(3-氰基苯基)-1-(1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(59-7)。将3-(6-(氨甲基)-1-(1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基)苄腈(1400mg，3.027mmol)、1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(1217mg，6.054mmol)、HATU(2302mg，6.054mmol)和DIPEA(1.6mL，9.081mmol)在DMF(10mL)中的混合物在22℃下搅拌1小时。将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(20mL)之间分配。用EtOAc(10mL)萃取水层。合并有机层，并用水和盐水洗涤。浓缩后，将粗物质直接用于下一步；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝6.0Hz,1H),8.15(dd,J＝14.9,4.6Hz,2H),8.10–8.06(m,1H),7.93–7.90(m,1H),7.71–7.60(m,2H),7.55(d,J＝5.0Hz,1H),7.14–7.07(m,1H),4.43(t,J＝5.4Hz,2H),3.97(dd,J＝56.8,24.1Hz,8H),2.15(s,4H),1.38(d,J＝4.3Hz,9H)。
步骤H：制备3-(((3-(3-氨基硫代甲酰基苯基)-1-(1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(59-8)。在RT下向最后一步中的3-(((3-(3-氰基苯基)-1-(1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯在DMF(15mL)中的溶液中添加次硫酸钠(1200mg)和氯化镁(1200mg)。将混合物搅拌1.5小时。添加水(20mL)，并以乙酸乙酯(2×50mL)萃取产物。分离有机相，并用无水硫酸钠干燥。过滤并蒸发后，通过柱色谱法(硅胶24g，在己烷中
步骤I：制备N-((3-(3-氨基硫代甲酰基苯基)-1-(1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酰胺盐酸盐(59)。向3-(((3-(3-氨基硫代甲酰基苯基)-1-(1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2000mg)在DCM(20mL)中的混合物中添加TFA(6mL)。将反应混合物在26℃下搅拌3.5小时。混合物浓缩后，通过反相柱色谱法(C1826g，在水中甲醇(含0.1％HCl))纯化粗物质，得到产物(1080mg，60％产率)，为淡黄色固体；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.89(br.s.,1H),9.54(br.s.,1H),9.10(br.s.,1H),8.85(br.s.,1H),8.65(t,J＝5.32Hz,1H),8.19(s,1H),8.01(s,1H),7.89(d,J＝8.07Hz,1H),7.81(d,J＝7.70Hz,1H),7.73(d,J＝8.07Hz,1H),7.58(s,1H),7.46(t,J＝7.70Hz,1H),7.11(d,J＝8.07Hz,1H),4.75-4.86(m,1H),4.45(d,J＝5.50Hz,2H),3.95-4.08(m,6H),3.62-3.68(m,1H),3.50-3.55(m,2H),2.07-2.21(m,4H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ200.5,169.5,140.2,136.2,135.0,132.4,128.9,128.3,125.2,124.3,123.9,120.8,120.3,119.4,118.7,115.1,109.4,50.8,47.5,46.1,43.1,34.9,31.8；HR-MS[M+H+]m/z计算：C26H29F3N5O3S2:580.1658，实测：580.1659。
实施例6：N-(3-(3-氨基硫代甲酰基苯基)-1-(4,4-二氟环己基)-1H-吲哚-6-基)-9-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙酰胺基)壬酰胺(化合物68)的合成。
步骤A：制备甲磺酸4,4-二氟环己酯(68-1)。在0℃下向4,4-二氟环己烷-1-醇(1000mg，7.348mmol)和DIPEA(2.559mL，14.695mmol)在DCM(30mL)中的混合物中添加甲磺酰氯(0.853mL，11.021mmol)。将反应混合物在22℃下搅拌24小时。将混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液淬灭。搅拌5分钟后，分离DCM层，并用DCM(20mL)萃取残留物。将有机层用水、0.3N HCl水溶液洗涤，然后用浓NaHCO3水溶液洗涤。将有机溶液用无水硫酸钠干燥，分离并浓缩，得到产物，为棕色油状物。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ4.92(br.s.,1H),3.05(s,3H),2.06-2.20(m,4H),1.95-2.00(m,4H)。
步骤B：制备3-溴-6-硝基-1H-吲哚(68-2)。在0℃下向6-硝基吲哚(2g，15.141mmol)在DCM(75mL)中的混合物中添加NBS(2.5g，14.045mmol)。将黄色反应混合物在室温下搅拌过夜。以DCM(100mL)稀释混合物。将DCM相用水洗涤两次(2×40mL)，分离，用无水硫酸钠干燥。过滤并冷凝后，得到粗产物，为黄色固体(3400mg，96％产率)，将其直接用于下一步；1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.68(s,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(d,J＝2.6Hz,1H)；
步骤C：制备3-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)苄腈(68-3)。将3-溴-6-硝基-1H-吲哚(500mg，2.137mmol)、(3-氰基苯基)硼酸(627.9mg，4.274mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(293.5mg，0.15mmol)、四氟硼酸三叔丁基鏻(186mg，0.641mmol)、无水KF(496.6mg，8.547mmol)在无水THF(20mL)中的混合物在氩气氛下在40℃下搅拌过夜。将混合物冷却到室温，通过硅藻土过滤，并以乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，并在具有己烷和乙酸乙酯(0-50％)的硅胶上通过快速色谱法纯化残留物，得到标题化合物(400mg，71％产率)，为黄色固体。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.79(s,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.93–7.89(m,2H),7.87(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.69(d,J＝2.6Hz,1H),7.64(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H)；
步骤D：制备3-(1-(4,4-二氟环己基)-6-硝基-1H-吲哚-3-基)苄腈(68-4)。将3-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)苄腈(600mg，2.279mmol)和碳酸铯(2970mg，9.115mmol)在无水DMF(9mL)中的混合物在室温下搅拌数分钟。然后添加甲磺酸4,4-二氟环己酯(1463mg，6.836mmol)在DMF(1mL)中的混悬液。将烧瓶在氩气下搅拌，并加热到100℃。将反应混合物在100℃下搅拌18小时。通过乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)分配反应混合物。将有机相用水洗涤三次。有机相冷凝后，通过柱色谱法(硅胶12g，在己烷中
步骤E：制备3-(6-氨基-1-(4,4-二氟环己基)-1H-吲哚-3-基)苄腈(68-5)。向3-(1-(4,4-二氟环己基)-6-硝基-1H-吲哚-3-基)苄腈(750mg，1.968mmol)在乙醇(500mL)和乙酸(10mL)中的溶液中添加氯化锡(II)(3731.3mg，19.680mmol)。将混合物在80℃下搅拌2天。将反应混合物在真空下浓缩，以乙酸乙酯(50mL)稀释，然后以浓碳酸氢钠水溶液碱化。将混合物通过硅藻土过滤，并通过添加水进行分配。分离有机相并蒸发。通过柱色谱法(硅胶4g，在己烷中EtOAc)纯化粗物质，得到纯产物(370mg，54％产率)，为黄色油状物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),8.00(dt,J＝6.0,2.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.66–7.51(m,3H),6.70(d,J＝2.3Hz,1H),6.62–6.51(m,1H),4.42(q,J＝8.1Hz,1H),2.13(dt,J＝82.3,5.0Hz,8H)；
步骤F：制备3-(6-氨基-1-(4,4-二氟环己基)-1H-吲哚-3-基)苯并硫代酰胺(68-6)。在RT下向最后一步中的3-(6-氨基-1-(4,4-二氟环己基)-1H-吲哚-3-基)苄腈在DMF(3mL)中的溶液中添加次硫酸钠(210mg)和氯化镁(200mg)。将混合物搅拌2小时。添加水(20mL)，并以乙酸乙酯(2×20mL)萃取产物。分离有机相并蒸发。通过柱色谱法(硅胶4g，在己烷中乙酸乙酯)纯化粗物质，得到产物，为黄色油状物(200mg，91％产率)。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.49(s,1H),8.11(t,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.62–7.56(m,2H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H),6.70(d,J＝2.1Hz,1H),6.55(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.88(s,2H),4.42(dt,J＝11.1,5.7Hz,1H),2.24–2.01(m,8H)；
步骤G：制备N-(3-(3-氨基硫代甲酰基苯基)-1-(4,4-二氟环己基)-1H-吲哚-6-基)-3-甲氧基丙酰胺(68)。将3-(6-氨基-1-(4,4-二氟环己基)-1H-吲哚-3-基)苯并硫代酰胺(30mg，0.078mmol)、3-甲氧基丙酸(16mg，0.156mmol)、HATU(59mg，0.156mmol)和DIPEA(40uL，0.234mmol)在THF(3mL)中的混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物在乙酸乙酰酯(30mL)与水(20mL)之间分配。用乙酸乙酰酯(10mL)萃取水层。合并有机层，并用水和盐水洗涤。浓缩后，通过柱色谱法(硅胶4g，在己烷中
实施例7：实验程序
蛋白质纯化
ASH1L SET蛋白在22℃下在大肠杆菌BL21(DE3)T1R细胞中以MOCR融合蛋白表达。将转化细胞在含有50mM Tris(pH 7.5)、500mM NaCl、1mM三(2-羧乙基)膦(TCEP)和20mM咪唑的缓冲液A中裂解。通过离心沉淀细胞碎片，并将上清液装载在填充有镍-次氮基三乙酸珠粒的柱上。用缓冲液A洗涤柱，并用100mL线性梯度洗脱蛋白质，直到缓冲液A含有500mM咪唑。在针对50mM Tris(pH7.5)、100mM NaCl和1mM TCEP过夜透析期间，用烟草蚀纹病毒(TEV)蛋白酶裂解MOCR标签。通过重复镍柱纯化并收集流过物和低咪唑级分中的ASH1L而从MOCR中分离裂解的ASH1L。使用在含有50mM Tris(pH 7.5)、100mM NaCl和1mM TCEP的缓冲液B中运行的Superdex-75柱，通过凝胶过滤色谱法进一步纯化ASH1L。以类似的方式纯化ASH1L SET-PHD和SET-BAH蛋白，但有以下差异。在18℃下进行表达；省略了用TEV的裂解和第二镍柱以保持蛋白质稳定性，并在Superdex-200柱上进行凝胶过滤。
ASH1L组蛋白甲基转移酶测定(HMTase测定)
鸡单/二核小体(HMT-35-179)、鸡寡核小体(HMT-35-177)和HeLa核小体(HMT-35-123)购自Reaction Biology。为测试化合物，将0.25μM的ASH1L SET-BAH构建体(氨基酸2069-2833)与0.7μM SAM、0.2μM鸡单/二核小体和浓度范围在500至0.2μM的化合物一起在总体积为15μl的HMTase缓冲液(50mM Tris(pH 8.5)、25mM NaCl、2mM MgCl2和1mM DTT)中在30℃下温育1小时。通过将5μL反应混合物点在P81纤维素方块(Reaction Biology)上来停止反应。将P81方块干燥45分钟，并用50mM碳酸氢钠(pH 9.0)洗涤五次，每次洗涤10分钟。然后将P81方块干燥1小时，添加到10mL的Ultima Gold闪烁混合液(PerkinElmer)中，并使用Beckman闪烁计数器进行分析。
细胞活力测定
将人白血病细胞在24孔板中以1x 105个细胞/ml铺板，用0.25％DMSO或化合物处理，并在37℃下培养7-14天。每四天将用DMSO处理的细胞中相当于1x 105个细胞的体积离心下来，并重新混悬在含新鲜化合物的新鲜培养基中。在第0天且每间隔四天将细胞混悬液的100μl等分试样一式四份转移至96孔板中。将一式四份的样品在37℃下温育4天，然后使用MTT细胞增殖测定试剂盒(Roche)测量活细胞。使用PHERAstar(BMG)酶标仪在570nm读取吸光度。
定量RT-PCR
使用RNeasy微型试剂盒(QIAGEN)从细胞中提取总RNA，然后使用高容量cDNA逆转录试剂盒(Applied Biosystems)根据制造商的方案对100-2000ng的总RNA进行逆转录。使用CFX96实时PCR检测系统(Biorad)进行实时PCR。TaqMan基因表达主混合物和TaqMan基因表达测定购自Thermo Fisher。采用如Biorad Real-Time PCR Applications Guide中所述的ΔΔCt方法进行每种基因转录物的相对定量。
Cytospin/Wrigtht-Giemsa染色
收获1x 105个用化合物或DMSO处理的MV4；11细胞，并置于Shandon EZ SingleCytofunnel(Thermo Fisher)中。将样本以600rpm离心5分钟。将载片风干，之后才用Hema-3试剂盒(Thermo Fisher)染色。
体内研究
将本文公开的示例性化合物，例如表9中提供的IC50值小于1μM的化合物(化合物A)用于小鼠的体内研究。根据IACUC指南，将免疫受损的8-10周龄雌性NSG小鼠用于体内功效研究。经由尾静脉注射(1x 107个细胞/动物)静脉内植入表达荧光素酶的人MV4；11白血病细胞(MV4；11-luc)。移植后五天将小鼠随机分配到媒介物对照组或化合物治疗组(每组6-7只动物)。通过腹膜内(i.p.)注射(30mg/kg，i.p.，q.d.)向每个治疗组中的动物施用媒介物或本公开的化合物A。治疗持续14天。每天测量体重，同时在移植后第6、13和19天在所有小鼠中测量平均发光信号。在实验结束时，收集脾脏样本，并通过流式细胞术测量白血病母细胞(hCD34+细胞)的水平。
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