阅读说明：本技术 一种布瓦西坦的制备方法 (Preparation method of brivaracetam ) 是由 王臻 柯春龙 刘君锋 张鹏 李启超 朱国荣 屠勇军 于 2020-06-15 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法,该方法的合成路线如下所示。本发明的布瓦西坦的制备方法简捷、经济、环境友好、适合工业化<Image he="306" wi="700" file="DDA0002539231090000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention provides a preparation method of brivaracetam, and a synthetic route of the method is shown as follows. The preparation method of the brivaracetam is simple, economic and environment-friendly, and is suitable for industrialization)

一种布瓦西坦的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种布瓦西坦的制备方法。

背景技术

布瓦西坦(Brivaracetam)，其化学名称为(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯啉-1-基)丁酰胺，化学结构式如下：

布瓦西坦是由比利时制药商UCB最新开发的第III代抗癫痫药物，是一种新型的突触囊泡蛋白2A(SV2A)高亲和性配体，同时对电压依赖性钠离子通道亦有一定的抑制作用。2016年，布瓦西坦获得FDA批准用于治疗癫痫发作，研究结果表明布瓦西坦对于全身性癫痫发作具有较好的疗效。

UCB公司在文献Org.Process Res.Dev.2016,20,1566-1575中公开了一种布瓦西坦的制备方法，该方法的合成路线如下所示，其中将丙基丙二酸二甲酯和溴乙酸叔丁酯通过缩合，脱羧合成β-甲酯基己酸叔丁酯，在脂肪酶的作用下将所得β-甲酯基己酸叔丁酯进行水解拆分，以42％的收率获得R构型的β-羧基己酸叔丁酯，随后还原环化获得R构型的β-丙基丁内酯，然而，在最后步骤β-溴甲基己酸乙酯与S-2-氨基丁酰胺缩合时收率仅为32％，导致整体生产成本升高。

专利CN108503610公开了一种布瓦西坦中间体的制备方法，该方法的合成路线如下所示，其中采用恶唑啉酮手性辅助试剂诱导将戊酰胺邻位引入手性的氰甲基，而后还原相应的酰胺获得R-3-羟甲基己腈，最后酸化关环获得R构型的β-丙基丁内酯。此方法需通过手性辅助试剂获得R-3-羟甲基己腈，手性辅助试剂引入后还需脱除，原子经济性不高。

综上所述，现有的通过中间体R构型的β-丙基丁内酯来合成布瓦西坦的方法主要存在如下不足：

1)酶拆分工艺所得中间体R构型的β-丙基丁内酯在后续转化为布瓦西坦的过程中收率很低，导致综合生产成本偏高。

2)R-3-羟甲基己腈合成需使用价格昂贵的恶唑啉酮手性辅助试剂，导致生产成本升高，且在合成过程中又需脱除手性辅助试剂，原料利用率较低，原子经济性不高。

为了克服现有工艺的不足，需开发更为简捷的、经济的、环境友好的、适合工业化的布瓦西坦的合成方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种克服现有工艺不足的，更为简捷、经济、环境友好、适合工业化的布瓦西坦的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：在有机溶剂中，在溴化锂的作用下将化合物2(2-氰甲基-2-丙基丙二酸二甲酯)脱甲氧羰基转化为化合物3(2-氰甲基戊酸甲酯)；

所述有机溶剂选自DMF和/或DMSO，优选DMF；

化合物2和溴化锂的摩尔比为1：0.9～1.5，优选1：1.0；

反应温度控制在120～150℃，优选130～140℃；

步骤2：在猪胰脂肪酶作用下将化合物3进行酶水解，得到化合物4(光学纯的R-2-氰甲基戊酸)；

所述猪胰脂肪酶的CAS登记号为9001-62-1；

化合物3和猪胰脂肪酶的质量比(g/g)为1：0.4～1.0，优选，1：0.5；

反应pH控制在8.0～8.1；

反应温度控制在25～35℃，优选28～33℃；

步骤3：在酸的存在下，将化合物4与甲醇发生甲酯化反应得到化合物5(R-2-氰甲基戊酸甲酯)；

所用的酸为盐酸、硫酸、甲磺酸中的一种或多种，优选30％盐酸水溶液；

化合物4与酸的摩尔比为1：0.2～0.3，优选1：0.25；

反应温度控制在30～50℃，优选35～45℃；

步骤4：在有机溶剂中，将化合物5在硼氢化钠/甲醇的作用下还原为化合物6(R-2-羟甲基己腈)；

所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等，优选四氢呋喃；

化合物6和硼氢化钠、甲醇的摩尔比为1：1～3：5～9，优选1：2：7；

反应温度控制在30～60℃，优选40～50℃；

步骤5：在碱的存在下，将化合物6与对甲苯磺酰氯发生磺酰化，得到化合物7；

化合物6和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.0～1.5，优选1：1.4；

所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、氢氧化钠中的一种或多种，优选三乙胺；

化合物6与碱的摩尔比为1：2～4，优选1：3；

反应温度控制在15～30℃，优选20～25℃；

步骤6：在有机溶剂中，在碱和四丁基碘化铵的存在下，将化合物7与S-2-氨基丁酰胺进行缩合，得到化合物8；

所述有机溶剂选自乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种，优选乙腈；

所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种；

化合物7、碱、S-2-氨基丁酰胺和四丁基碘化铵的摩尔比为1：2.0～4.0：1.0～2.0：0.2～1.0，优选1：2.3：1.7：0.5；

反应温度控制在70～90℃，优选80～85℃；

步骤7：在酸的存在下，将化合物8在甲醇中环合，得到化合物9(布瓦西坦酸)；

所用的酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，优选30％盐酸水溶液；

化合物8和酸的质量比(g/g)为1:10～20，优选1:15；

反应温度控制在40～70℃，优选50～55℃；

步骤8：在有机溶剂中，在活化剂存在的条件下，将化合物9与氨气进行酰胺化反应，得到化合物1(布瓦西坦)；

所述活化剂选自特戊酰氯；

化合物9和活化剂的摩尔比为1：1.1-1.8，优选1：1.5；

所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯等，优选二氯甲烷；

反应温度控制在-5～15℃，优选0～10℃。

本发明的有益效果在于：

(1)本发明通过酶拆分工艺立体专一性地获得光学纯的R-2-氰甲基戊酸，反应条件温和，且无需进行化学拆分，有利于构建布瓦西坦内酰胺环的手性。

(2)本发明通过化合物8可直接酸性环合获得布瓦西坦酸，具有突出的步骤经济型优势，且环合收率较高，显著降低原料药的生产成本。

(3)本发明各步骤反应条件温和、步骤经济、收率较高，有效降低了成本，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的实施方式不限于此。

本发明所有仪器试剂信息如下：

本发明所用溶剂、试剂均购自阿拉丁试剂公司，所述试剂均为分析纯；本发明旋光度在Anton Paar自动旋光仪MCP5300上测得；高分辨质谱数据使用Waters Xevo G2-S QTof高分辨质谱仪测得；核磁共振波谱数据使用BrukerAVANCE III HD 400M测得；HPLC纯度采用Agilent 1260高效液相色谱仪测得。

参考例：化合物2的合成

氮气保护下向3L四口瓶中投入丙基丙二酸二甲酯(300.0g，1.72mol，1.0eq)、THF(600mL)，碳酸钾(276g，2mol，1.16eq)，降温至-15～-5℃，于-15～-5℃滴加溴乙腈(227.3g，1.9mol，1.1eq)/THF(300mL)溶液，滴加时间2～3小时，滴完保温1小时，升温至0～10℃，保温1小时。反应完，于0～10℃滴加饱和NH₄Cl水溶液(300mL)，滴加时间0.5～1小时。于40～45℃减压脱溶，脱去THF。脱干后加入CH₂Cl₂(1.2L)，水(300mL)，30g活性炭于20～25℃搅拌30分钟，过滤，有机层用饱和NH₄Cl水溶液洗涤两次，每次600mL饱和NH₄Cl水溶液。合并水层用CH₂Cl₂洗涤两次，每次600mLCH₂Cl₂，再合并有机层用水洗涤两次，每次600mL水。有机层减压脱溶得349.0g为无色油状物的化合物2，收率95％。ESI-HRMS(m/z):C₁₀H₁₆NO₄[M+H⁺]理论计算值：214.1074，实测值：214.1068；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ3.79(s,6H),2.96(s,2H),2.06(m,2H),1.25(q,J＝7.2Hz,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³CNMR(100Hz,CDCl₃)δ169.3,116.3,11.5,53.3,35.0,21.9,17.6,14.0.

实施例1：化合物3的合成

向1L四口瓶投入化合物2(130g，0.61mol，1.0eq)，LiBr(53g，0.61mol，1.0eq)，DMF(650mL)和水(22.0g，1.22mol，2.0eq)，升温至130～140℃，保温4小时，反应完，降温至10～20℃，控温10～20℃加入饱和NH₄Cl水溶液(260mL)，甲苯(780mL)搅拌30分钟，静置分层，水层用甲苯(400mL)洗涤一次，合并有机层，用水洗涤两次，每次390mL水，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥后减压脱溶至干，得86.7g为无色油状物的化合物3，收率92％。ESI-HRMS(m/z):C₈H₁₄NO₂[M+H⁺]理论计算值：156.1019，实测值：154.1023；¹HNMR(400MHz，d⁶-丙酮)δ3.70(s,3H),2.82(m,1H),2.73(m,2H),1.70-1.62(m,2H),1.36(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³CNMR(100Hz,d⁶-丙酮)δ174.1,118.9,52.3,41.9,34.2,20.4,14.1.

实施例2：化合物4的合成

向2L四口瓶中投入三(羟甲基)氨基甲烷(2.7g)，水(720mL)，开启搅拌用1.0M HCl调pH至8.1左右，加入猪胰脂肪酶(45.0g)，升温至28～33℃，加入按照实施例1方法制备的化合物3(90.0g，0.58mol，1.0eq)，THF(90mL)，控温28～33℃，用1.0M NaOH溶液调pH至8.0～8.1，保温14～18小时，反应完，加入硅藻土(45.0g)搅拌30分钟，过滤，滤渣用450mL乙酸乙酯打浆过滤，合并滤液分层，水层用乙酸乙酯洗涤3次，每次450mL乙酸乙酯，水层降温至0～5℃，用1.0M H₂SO₄(248g)调pH至1.9～2.1，调完升温至20～25℃，加入45g硅藻土，900mL乙酸乙酯搅拌30分钟，过滤，滤液分层，水层用乙酸乙酯洗涤两次，每次540mL乙酸乙酯，合并乙酸乙酯层用水洗涤三次，每次900mL水，有机层用无水硫酸钠干燥减压脱溶，脱干后得32.0g为无色油状物的化合物4，收率79％。[α]^D ₂₅：+21.6°(c＝1.0g/100mL，氯仿)；ESI-HRMS(m/z):C₇H₁₀NO₂[M-H⁺]理论计算值：140.0717，实测值：140.0722；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ2.86-2.79(m,1H),2.74-2.67(m,1H),2.63-2.54(m,1H),1.85-1.78(m,1H),1.72-1.65(m,1H),1.49-1.38(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³CNMR(100Hz,CDCl₃)δ117.6,70.5,41.1,33.1,19.7,18.9,13.7.

实施例3：化合物5的合成

向250ml四口瓶中投入化合物4(32.0g，0.23mol，1.0eq)，甲醇(128mL)，精制30％盐酸水溶液(5.8g，0.058mol，0.25eq)，升温至35～45℃保温20小时，反应完，于40～45℃减压脱去甲醇，脱干后加入320mL二氯甲烷，水320ml，搅拌10分钟，静置分层，水层用1600mL二氯甲烷洗涤一次，静置分层，合并有机层，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤两次，有机层再用320ml饱和NaHCO₃水溶液洗涤一次后静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥减压脱溶得32.6g为无色油状物的化合物5，收率93％。ESI-HRMS(m/z):C₈H₁₄NO₂[M+H⁺]理论计算值：156.1019，实测值：154.1016；¹HNMR(400MHz，d⁶-丙酮)δ3.72(s,3H),2.84(m,1H),2.75(m,2H),1.73-1.62(m,2H),1.38(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³CNMR(100Hz,d⁶-丙酮)δ174.2,119.0,52.4,42.0,34.3,20.5,14.2.

实施例4：化合物6的合成

氮气保护下向四口瓶中投入化合物5(32.5g,0.21mol，1.0eq)，THF(325mL)控温10～20℃，分批加入硼氢化钠(15.9g，0.42mol，2.0eq)，加完保温30分钟，升温至30～40℃滴加甲醇(46.9g，1.46mol，7eq)，滴完升温至40～50℃保温4～5小时，反应完，降温至0～10℃，滴加1.0M HCl溶液调pH至7.3～7.9，复测不变，料液于40～50℃减压脱溶，脱干后加入320mL水，320mL乙酸乙酯搅拌20分钟，过滤后滤液静置分层，水层用320mL乙酸乙酯洗涤一次，合并乙酸乙酯层，水洗三次，每次用320mL水，静置分层，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压脱溶，脱干后得20.7g为无色油状物的化合物6，收率78％。[α]^D ₂₅：+13.6°(c＝1.0g/100mL，甲醇)；ESI-HRMS(m/z):C₇H₁₄NO[M+H⁺]理论计算值：128.1070，实测值：128.1075；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.72(dd,J＝10.8,4.4Hz,1H),3.55(dd,J＝10.8,7.5Hz,1H),2.49(d,J＝5.8Hz,2H),2.01(s,1H),1.97–1.85(m,1H),1.51–1.30(m,4H),0.94(dd,J＝9.5,4.0Hz,3H).

实施例5：化合物7的合成

氮气保护下向四口瓶中投入化合物6(16.0g，0.12mol，1.0eq)，二氯甲烷(160mL)，控温0～5℃，滴加三乙胺(38.2g，0.38mol，3.0eq)，滴加时间0.5～1小时，滴完保温30分钟，滴加对甲苯磺酰氯(33.6g，0.18mol，1.4eq)二氯甲烷(160mL)溶液，滴加时间1～2小时，滴完升温至20～25℃保温12～16小时，反应完，降温至0～10℃，加入碳酸氢钠水溶液(碳酸氢钠15.0g,水200mL),升温至20～25℃保温30分钟，静置分层，水层用160mL二氯甲烷洗涤一次，合并有机层，碳酸氢钠水溶液洗三次，每次用(碳酸氢钠15.0g，水200mL)，有机层水洗二次，每次用160mL水，洗完，有机层用无水硫酸钠干燥减压脱溶，脱干后得33.6g为无色油状物的化合物7，收率95％。[α]^D ₂₅：+17.3°(c＝1.0g/100mL，氯仿)；ESI-HRMS(m/z):C₁₄H₂₀NO₃S[M+H⁺]理论计算值：282.1158，实测值：282.1165；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.79(m,2H),7.36(m,2H),4.07(m,1H),3.92(m,1H),2.43(s,3H),2.39(m,2H),2.12(m,1H),1.38(m,2H),1.29(m,2H),0.88(m,3H)；¹³C NMR(CDCl₃,100Hz)δ:145.2,132.4,130.0,127.9,117.4,70.5,35.0,31.8,21.6,19.6,19.2,13.8.

实施例6：化合物8的合成

氮气保护下向四口瓶中投入化合物7(10.4g，37mmol，1.0eq)，四丁基碘化铵(6.8g,18.5mmol)，碳酸钠(8.7g，82.1mmol，2.3eq)，S-2-氨基丁酰胺(6.6g，64.6mmol，1.7eq)，乙腈(85mL)，升温至80～85℃回流保温4～5小时，反应完，降温至10～20℃，过滤，滤饼用乙酸异丙酯(85mL)淋洗，滤液水洗三次，每次85mL水，有机层用无水硫酸钠干燥减压脱溶，脱干得6.9g为无色油状物的化合物8，收率88％。[α]^D ₂₅：-16.7°(c＝1.0g/100mL，氯仿)；ESI-HRMS(m/z):C₁₁H₂₂N₃O[M+H⁺]理论计算值：212.1757，实测值：212.1752；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:6.73(s,1H),6.42(s,1H),2.88(m,1H),2.62(m,1H),2.51-2.32(m,3H),1.75(m,1H),1.62-1.51(m,2H),1.34-1.21(m,5H),0.89-0.82(m,6H).¹³C NMR(CDCl₃,100Hz)δ:177.5,118.7,64.1,51.1,35.5,33.5,26.2,19.9,19.6,9.9,7.5.

实施例7：化合物8的合成

氮气保护下向四口瓶中投入化合物7(10.4g，37mmol，1.0eq)，四丁基碘化铵(6.8g,18.5mmol)，二异丙基乙胺(10.6g，82.1mmol，2.3eq)，(S)-2-氨基丁酰胺(6.6g，64.6mmol，1.7eq)，乙腈(85mL)，升温至80～85℃回流保温4～5小时，反应完，降温至10～20℃，加入100mL水和100mL乙酸乙酯，分层后有机层用无水硫酸钠干燥，减压脱溶，脱干得6.3g为无色油状物的化合物8，收率80％。所得油状物的表征数据与实施例6一致。

实施例8：化合物9的合成

氮气保护下向四口瓶中投入化合物8(11.6g，55mmol，1.0eq)，精制30％盐酸水溶液(87mL)，甲醇(116mL)，升温50～55℃保温16小时，反应完，降温至0～10℃，滴加20％氢氧化钠溶液至pH为12～14，再升温至20～25℃，保温4小时，减压浓缩，在残余物中加入300mL水，用二氯甲烷提取三次，每次200mL二氯甲烷，水层用1M盐酸调pH至1-2，二氯甲烷提取三次，每次300mL二氯甲烷，合并后的二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，减压脱除二氯甲烷，真空干燥后得9.3g为白色固体的化合物9，收率80％。[α]^D ₂₅：-26.1°(c＝1.0g/100mL，氯仿)；ESI-HRMS(m/z):C₁₁H₂₀NO₃[M+H⁺]理论计算值：214.1438，实测值：214.1445；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ:11.22(br,1H),4.59(m,1H),3.36(m,1H),3.14(t,J＝8.3Hz,1H),2.52(m,1H),2.28(m,1H),2.12(m,1H),2.03(m,1H),1.64(m,1H),1.39(m,2H),1.28(m,2H),0.87(t,3H),0.85(t,3H)；¹³C NMR(CDCl₃,100Hz)δ:175.9,173.0,54.3,48.4,36.6,35.4,31.1,20.9,19.6,13.0,9.8。

实施例9：布瓦西坦的合成

氮气保护下向四口瓶中投入按照实施例8方法制备的化合物9(10g，47mmol，1.0eq)，二氯甲烷(100mL)，三乙胺(11.9g，0.0118mol，2.5eq)，降温至0～5℃，滴加特戊酰氯(8.5g，71mmol，1.5eq)，反应完，通入氨气至饱和，于0～10℃，保温6小时，反应完，过滤，滤液水洗三次，每次300mL水，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，减压脱溶，所得残余物用醋酸异丙酯：环己烷＝1:3重结晶，得8.8g化合物1，即，布瓦西坦，收率88％。纯度：99.9％(HPLC色谱条件：色谱柱：Inertsil ODS 3V(厂家：GL-Science),(250x 4.6)mm,5μ.流动相A：缓冲液：0.1％高氯酸水溶液；流动相B：乙腈：缓冲液(0.1％高氯酸水溶液)(90：10,V/V)；稀释液：水：乙腈(60：40,V/V)；流速：1.0mL/min；检测波长：215nm)，手性纯度de％：99.2％(手性HPLC色谱条件：色谱柱：Chiralpak AD-H(Make:Daicel),(250x 4.6)mm,5μ.流动相：正己烷：异丙醇：二乙胺(850：150：0.2，V/V/V).稀释液：正己烷：异丙醇(80：20，V/V)；流速：1.0mL/min.检测波长：215nm.)。mp 74～76℃；[α]^D ₂₅：-60.2°(c＝1.0g/100mL，甲醇)；ESI-HRMS(m/z):C₁₁H₂₁N₂O₂[M+H⁺]理论计算值：213.1598，实测值：213.1594；¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ:6.71(s,1H),6.14(s,1H),4.51(dd,J＝9.0,6.4Hz,1H),3.61(dd,J＝9.6,8.0Hz,1H),3.00(dd,J＝9.7,6.7Hz,1H),2.53(dd,J＝14.8,8.5Hz,1H),2.39(m,1H),2.12(dd,J＝16.5,7.8Hz,1H),2.03(m,1H),1.70(m,1H),1.44-1.24(m,4H),0.94(t,3H),0.90(t,3H)；¹³CNMR(CDCl₃,100Hz)δ:175.3,172.7,55.7,49.4,37.7,37.0,31.6,21.1,20.4,13.7,10.2.

以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。