布瓦西坦中间体及其制备方法和纯化方法
阅读说明：本技术 布瓦西坦中间体及其制备方法和纯化方法 (Buvalracetam intermediate, preparation method and purification method thereof ) 是由 裘鹏程 张司韬 郭珩 吴海波 刘力铭 陈港生 杨丹琦 李承明 张福利 于 2021-09-09 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种布瓦西坦中间体及其制备方法和纯化方法。本发明的布瓦西坦中间体的纯化方法包括如下步骤：将如式C所示的化合物和如式C’所示的化合物的混合物在溶剂中进行结晶,得到所述的如式C所示的化合物或所述的如式C’所示的化合物；采用该方法制备得到的布瓦西坦中间体的de值高,具有较好的应用前景。(The invention discloses a brivaracetam intermediate, a preparation method and a purification method thereof. The purification method of the intermediate of the brivaracetam comprises the following steps: crystallizing a mixture of a compound shown as a formula C and a compound shown as a formula C 'in a solvent to obtain the compound shown as the formula C or the compound shown as the formula C'; the prepared intermediate of the Buvalsartan has high de value and good application prospect.)
技术领域
本发明涉及一种布瓦西坦中间体及其制备方法和纯化方法。
背景技术
布瓦西坦(Biravavetam)，商品名：是比利时优时比 (UCB Pharm)公司设计并研发的第三代癫痫治疗性新药，分别于2016 年1月14日和2016年2月18日在欧洲和美国上市，适用于16岁以上的青年及成年人癫痫部分性发作患者的辅助治疗。
布瓦西坦作用机制与左乙拉西坦相同，均为通过与脑内突出囊泡蛋白 (SV2A)结合，影响突触功能调节神经递质释放来发挥抗癫痫作用。但临床试验数据表明，布瓦西坦的疗效明显优于左乙拉西坦，且耐受性好、不良反应小。
由于布瓦西坦结构中存在两个手性中心，其中侧链2位手性中心可直接从天然氨基酸的衍生物引入，故手性中心构建难点为内酰胺环4位手性碳的构建。目前布瓦西坦的合成路线较多，主要包括通过手性色谱柱制备、手性拆分剂拆分以及不对称合成等方法。手性柱色谱制备方法文献报道较多，但分离制备成本高，生产规模有限，不能满足工业化生产的要求；近年来，报道的不对称合成方法越来越多，现有的不对称合成方法虽然革除了手性柱色谱的使用，但仍存在路线较长，收率偏低，需要柱层析纯化等缺点。
CN106748950A报道了一种制备中间体(S)-2-3-丙基吡咯烷-1-基丁酸的方法，如下式所示。该专利使用了R-苯乙胺为拆分剂，异丙醇为拆分溶剂，对(S)-2-3-丙基吡咯烷-1-基丁酸进行拆分，得到高手性纯度的该中间体，后经过氨化及纯化步骤得到高纯度布瓦西坦。
CN111333563A也报道了一种制备布瓦西坦中间体的方法，如下式所示。该专利以1S,2S-二苯基乙二胺为拆分剂对(S)-2-3-丙基吡咯烷-1-基丁酸进行拆分，得到高手性纯度的该中间体，并借鉴CN106748950A报道的方法合成高纯度布瓦西坦。
但经发明人重复以上两篇专利实施例后发现，上述两拆分体系均无拆分纯化效果，并且也无固体结晶析出，专利重现性有待考察。
另外，CN107513031A报道了一种制备布瓦西坦中间体的方法，如下式所示。该方法通过不对称还原，可将化合物A直接在低温条件下经重金属催化氢气还原转化为过量异构体B，再通过重结晶可得到高手性纯的布瓦西坦中间体D。然而经实验人员重复该专利实施例后发现，直接氢化还原并不能达到专利所述de值，并且重结晶体系在该专利所述条件下产物de 值达不到专利所报道的高度，专利重现性有待考察。
鉴于目前现有的布瓦西坦的制备方法普遍存在成本高，生产规模有限，路线长等问题，因此需要研发一种更加简便、成本低以供工业化生产的布瓦西坦制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中布瓦西坦中间体的de值较低或收率低的缺陷，而提供了一种布瓦西坦中间体及其制备方法和纯化方法。本发明的方法得到的布瓦西坦中间体的de值高和收率高。
本发明是通过以下技术方案克服上述技术问题的。
本发明提供了一种如式C或如式C’所示的化合物的纯化方法，其包括如下步骤：将如式C所示的化合物和如式C’所示的化合物的混合物在溶剂中进行结晶，得到所述的如式C所示的化合物或所述的如式C’所示的化合物；
其中，R为H、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
所述的结晶的操作和条件可以为本领域此类纯化方法的常规操作和条件，本发明特别优选如下的操作和条件：
本发明中，所述的溶剂优选为酯类溶剂、酮类溶剂和C1-4醇类溶剂中的一种或多种。所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯。所述的酮类溶剂为丙酮。所述的C1-4醇类溶剂优选为乙醇和/或异丁醇。
本发明中，所述的结晶的方式优选采用自然冷却热饱和溶液的方式进行结晶。
本发明中，所述的溶剂与所述的如式C所示的化合物和C’所示的化合物的混合物的体积质量比优选为1.4-3.0ml/g，例如1.5ml/g、1.8ml/g或2.0 ml/g。
本发明中，所述的结晶后还优选包括抽滤和烘干。
本发明中，所述的如式C所示的化合物和所述的如式C’所示的化合物的混合物中所述的如式C所示的化合物与所述的如式C’所示的化合物的比值优选为1:10-10:1，例如7:1。
本发明中，所述的如式C所示的化合物和C’所示的化合物的混合物优选通过如下方法制得：将化合物B与化合物I在溶剂中进行如下所示的成盐反应，得到所述的如式C所示的化合物和C’所示的化合物的混合物；
所述的成盐反应可以为本领域此类反应常规的反应，本发明特别优选以下条件和操作：
所述的成盐反应中，所述的化合物B为混合。所述的化合物B的de％优选为≥70％。
所述的成盐反应中，所述的化合物I优选为奎宁、奎尼丁或辛可尼丁，例如辛可尼丁。
所述的成盐反应中，所述的化合物I与所述的化合物B的摩尔比优选为 0.5:1-2:1，例如1.0:1。
所述的成盐反应中，所述的溶剂优选醚类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂和水中的一种或多种，优选酯类溶剂、醇类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种。
其中，所述的醚类溶剂优选甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
其中，所述的腈类溶剂优选为乙腈。
其中，所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯，更优选乙酸乙酯。
其中，所述的醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、正丙醇或异丁醇。
其中，所述的酮类溶剂优选为丙酮。
所述的成盐反应中，所述的溶剂与所述的化合物B的体积质量比优选 1:1-30:1，更优选2:1-15:1，例如2.8:1或3:1。
所述的成盐反应的温度可以本领域常规的温度。所述的成盐反应优选在所用的溶剂回流状态下进行。所述的反应温度例如1-110℃(例如55℃、70℃、 78℃或108℃)，又例如25-80℃。
所述的成盐反应的进程可以采用本领域常规的方法进行监测(例如 TLC)，一般以化合物B不再反应或者消失作为反应的终点。所述的成盐反应的时间例如20-30小时。
所述的化合物B优选通过如下方法制得：在氢气和金属催化剂存在下，将化合物A在有机溶剂中进行如下所示的还原反应，得到所述的化合物B；
所述的还原反应优选在压力下进行，所述的压力优选为1-2bar。
所述的还原反应中，所述的金属催化剂可以为本领域此类反应常规的金属催化剂，优选钯碳、铂碳、钌碳、铑碳或雷尼镍，更优选为钯碳(例如10％钯碳)。
所述的还原反应中，所述的金属催化剂与所述的化合物的质量比优选为 1:15-1:5，例如1:10。
所述的还原反应中，所述的有机溶剂可以为本领域此类反应常规的有机溶剂，优选为醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丙醇)、酮类溶剂(例如丙酮)、氯代烃类溶剂(例如二氯甲烷)、醚类溶剂(例如甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃)、腈类溶剂(例如乙腈)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯或乙酸异丙酯)和水中一种或多种，更优选为醇类溶剂。
所述的还原反应的温度可以为本领域此类反应常规的问题，优选为-50℃至50℃，更优选为-10℃至20℃。
所述的还原反应的进程可以采用本领域常规的方法进行监测(例如 TLC)，一般以化合物A不再反应或者消失作为反应的终点。所述的还原反应的时间例如17-72小时。
本发明还提供了一种上述的如式C所示的化合物和上述的如式C’所示的化合物的混合物的制备方法，其包括如下步骤：将化合物B与化合物I 在溶剂中进行如下所示的成盐反应，得到所述的如式C所示的化合物和所述的如式C’所示的化合物的混合物；
所述的成盐反应的条件和操作均同前所述。
本发明还提供了一种布瓦西坦中间体的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将上述的化合物C与酸进行如下式的游离反应，得到化合物D(即布瓦西坦中间体)即可；
R为H、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
所述的化合物C中以为优势构型存在(光学纯度达96％以上)。
所述的游离反应可以为本领域此类反应中常规的反应，本发明特别优选如下条件和操作：
所述的游离反应中，所述的溶剂可以为水-醚类溶剂(例如水-甲基叔丁基醚)。所述的水-醚类溶剂中水与醚类溶剂的体积比可以为1:8-1:1，例如 (1:4)。
所述的游离反应中，所述的酸可以为酸性强于化合物D，能以与化合物I形成盐即可，例如盐酸(浓盐酸)。
所述的游离反应中，所述的酸中氢离子的摩尔浓度可为0.01-0.1M。
所述的化合物C优选为 中的一种或多种。
所述的化合物C优选按照上述的如式C所示的化合物的制备方法制得。
所述的反应结束后的后处理步骤可以为萃取(例如萃取溶剂为甲基叔丁基醚)和浓缩(例如减压浓缩)。
本发明还提供了一种上述的如式C所示的化合物、上述的如式C’所示的化合物、或、上述的如式C所示的化合物和上述的如式C’所示的化合物的混合物；
其中，R为H、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
所述的如式C所示的化合物和所述的如式C’所示的化合物的混合物中所述的如式C所示的化合物与所述的如式C’所示的化合物的比值优选为 1:10-10:1，例如7:1。
所述的如式C所示的化合物和所述的如式C’所示的化合物的混合物优选用于制备布瓦西坦中间体。
所述的如式C所示的化合物、所述的如式C’所示的化合物或、所述的如式C所示的化合物和所述的如式C’所示的化合物的混合物优选如下化合物：
所述的如式C所示的化合物为
所述的如式C’所示的化合物为
所述的如式C所示的化合物和所述的如式C’所示的化合物的混合物优选为的混合物(例如C-1与C’-1 的比值为7:1)、(例如C-2与C’-2的比值为7:1)或、(例如C-3与C’-3的比值为7:1)。
本发明还提供了一种上述的如式C所示的化合物和上述的如式C’所示的化合物的混合物的制备方法，其包括以下步骤：
将化合物B与化合物I在溶剂中进行如下所示的成盐反应，得到所述的如式C所示的化合物和’所示的化合物的混合物；
所述的成盐反应的操作和条件均同前所述。
本发明还提供了一种上述的化合物C在制备布瓦西坦中的应用。
所述的应用中，所述的布瓦西坦的制备方法包括如下步骤：
步骤1：在溶剂中，将所述的化合物C与酸进行如下式的游离反应，得到化合物D；
步骤2：将按照步骤1得到的化合物D进行缩合反应，得到布瓦西坦；
步骤1中，所述的游离反应的条件和操作均同上所述。
步骤2中，所述的缩合反应的条件和操作可以为本领域此类反应常规的条件和操作，例如在溶剂(四氢呋喃)中，在缩合剂(HATU)和碱(DIEA) 作用下，氯化铵和化合物D缩合，得到布瓦西坦。
本发明还提供了一种布瓦西坦的制备方法，其包括如下步骤：
步骤1：在溶剂中，将所述的化合物C与酸进行如下式的游离反应，得到化合物D；
步骤2：将按照步骤1得到的化合物D进行缩合反应，得到布瓦西坦；
其中，步骤1和2中的条件和操作均同上所述
步骤1中，所述的化合物C优选为按照上述的如式C所示的化合物的制备方法制得。
本发明还提供了一种如式C”所示的化合物(即化合物C”)的制备方法，其包括如下步骤：将化合物B与化合物I”在溶剂中进行如下所示的成盐反应，得到所述的化合物C”；
R”为H、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
所述的化合物C”的制备方法中的条件和操作均同所述的化合物C的制备方法中的条件和操作。
本发明还提供了一种如式D”所示的化合物(即化合物D”)的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将化合物C”与酸进行如下式的游离反应，得到化合物D”即可；
R”为H、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
R”中，所述的C1-4烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，更优选为甲氧基。
所述的游离反应的条件和操作均同上述的游离反应中的条件和操作。
所示的如式D”所示的化合物的制备方法，还可进一步包括所述的如式 C”所示的化合物的制备方法，所述的如式C”所示的化合物的制备方法同前所述。
本发明还提供了一种如式C”所示的化合物：
其中，R”为H、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
所述的如式C”所示的化合物优选如下化合物：
上述化合物的制备方法可以进行随意组合，从而得到如式C、C’或C”所示的化合物、如式D或D”所示的化合物(即布瓦西坦中间体)或布瓦西坦的合成路线(例如A→B→C→D→布瓦西坦，B→C→D→布瓦西坦，A→ B→C→D，B→C→D，A→B→C等等)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的布瓦西坦中间体的制备方法得到的布瓦西坦中间体的de值高且收率高，反应后的物料还可以多次回收利用，重复拆分，达到物料利用最优化。
具体实施方式
在文献J.Org.Chem.1996,61,215-222中，采用辛可尼丁对含有六元环内酰胺结构的羧酸底物进行了化学拆分。发明人采用辛可尼丁拆分六元环内酰胺结构的羧酸底物收率为45％，ee值为98％。相较于该文献中的拆分效果，本发明使用奎宁类拆分剂进行拆分的收率更高(>65％)，手性纯度更高(>98％)。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
de％正相HPLC检测方法：
色谱柱：IC-3；流速：1mL/min；波长：210nm；流动相：正己烷：异丙醇＝85：15；等度洗脱30min；柱温：30℃。
纯度(反相HPLC)检测方法：
色谱柱：C18；流速：0.8mL/min；波长：210nm；柱温：30℃；流动相： A-1％磷酸水溶液，B-乙腈；梯度：0min-A 90％,B 10％；20min-A 10％，B 90％； 30min-A 10％，B 90％；30.1min-A 90％,B 10％；45min-A 90％,B 10％。
实施例1化合物B的制备
向500mL三颈烧瓶中加入化合物A(40g)，甲醇(200mL)搅拌溶解，加入10％钯碳4g，搅拌，氢气置换，氢气压力为1-2bar，于室温下搅拌反应，反应72小时，LCMS中控至原料消失完全并出现单一化合物B的峰，停止反应，过滤，于45℃下旋蒸，得淡黄色固体37.58g，收率93.3％，HPLC 99.1％， de％为75％。
实施例2化合物B的制备
向25mL三颈烧瓶中加入化合物A(1g)，乙酸乙酯(5mL)搅拌溶解，加入10％钯碳0.1g，搅拌，氢气置换，氢气压力为1-2bar，于室温下搅拌反应，反应17小时，LCMS中控至原料消失完全并出现单一化合物D的峰，停止反应，过滤，于45℃下旋蒸，得淡黄色固体95.9mg，收率95％，HPLC 99％，de％为70％。
实施例3化合物C-1(奎尼丁盐)的制备
向10mL三颈烧瓶中加入化合物B(15.68g)和乙酸乙酯45mL及奎尼丁(1当量)，升温至70℃左右，溶清，自然降温至-18℃，搅拌31小时后抽滤，得31.66g湿品，再将湿品直接加入45mL的乙酸乙酯，升温至70℃下溶解，自然冷却至10℃±5℃，抽滤，得25.33g化合物C湿品，烘干后为白色固体25g。收率：63.16％，纯度：98％，de％为99％。
实施例4化合物C-2(奎尼盐)的制备
向10mL三颈烧瓶中加入化合物B(5g)和乙酸乙酯15mL及奎宁(1当量)，升温至70℃左右，溶清，自然降温至-18℃，搅拌20小时后抽滤，得 10g湿品，再将湿品直接加入15mL的乙酸乙酯，升温至70℃下溶解，自然冷却至10℃±5℃，抽滤，得7g化合物C湿品，烘干后为白色固体6.7g。收率：67％，纯度：95％，de％为96％。
实施例5化合物C-1(奎尼丁盐)的制备
向10mL三颈烧瓶中加入化合物B(5g)和丙酮15mL及奎尼丁(1当量)，升温至回流，溶清，自然降温至-18℃，搅拌20小时后抽滤，得7.5g湿品，再将湿品直接加入15mL的丙酮，升温至70℃下溶解，自然冷却至10℃±5℃，抽滤，得7g化合物C湿品，烘干后为白色固体6.7g。收率：67％，纯度：95％，de％为96％。
实施例6化合物C-3(辛可尼丁盐)的制备
向10mL三颈烧瓶中加入化合物B(5g)和异丁醇15mL及辛可尼丁(1 当量)，升温至回流，溶清，自然降温至-18℃，搅拌20小时后抽滤，得8g 湿品，再将湿品直接加入15mL的异丁醇，升温至110℃下溶解，自然冷却至10℃±5℃，抽滤，得7.3g化合物C湿品，烘干后为白色固体7g。收率： 70％，纯度：96％，de％为98％。
实施例7化合物C-1(奎尼丁盐)的制备
向10mL三颈烧瓶中加入化合物B(5g)和乙醇15mL及奎尼丁(1当量)，升温至回流，溶清，自然降温至-18℃，搅拌20小时后抽滤，得11g湿品，再将湿品直接加入15mL的乙醇，升温至80℃下溶解，自然冷却至10℃±5℃，抽滤，得6.5g化合物C湿品，烘干后为白色固体6.0g。收率：60％，纯度：96％，de％为98％。
实施例8化合物D的制备
在50mL三颈烧瓶中加入上述化合物C-3 14g(辛可尼丁盐)，加入5mL 水，20mL甲基叔丁基醚，用浓盐酸调pH至1-2，静止分层后分出有机相，水相用20mL甲基叔丁基醚萃取后，合并有机相，减压浓缩，得到化合物D，为白色固体5.12g，收率65.1％，纯度99％，de％为98.01％，保留时间为 8.725min(与标准品化合物D的出峰时间一致)。