阅读说明：本技术 制备左乙拉西坦的方法 (Process for the preparation of levetiracetam ) 是由 王波 侯奇伟 康璐 于 2019-11-19 设计创作，主要内容包括：本发明涉及制备左乙拉西坦的方法,其包括如下步骤：使氨基丁酸在低级醇和氯化亚砜反应得到中间体I；加入氨水继续反应,加入盐酸调节pH至约3使成盐,得成盐的中间体II精制品；使中间体II在催化剂和二氯甲烷中在KOH存在下反应,接着添加4-氯丁酰氯继续反应；加水使水解后用稀盐酸调节至弱碱性,结晶后得到左乙拉西坦粗品；在乙酸乙酯中脱色并结晶,得到左乙拉西坦的精制品。本发明还涉及由此制得的左乙拉西坦,以及它们的制药用途,例如可用于治疗或预防癫痫、帕金森氏病、运动障碍、偏头痛、震颤、特发性震颤、双相性精神障碍、慢性疼痛、神经性疼痛、或者支气管、哮喘或者过敏病症。(The invention relates to a method for preparing levetiracetam, which comprises the following steps: reacting aminobutyric acid in lower alcohol and thionyl chloride to obtain an intermediate I; adding ammonia water for continuous reaction, adding hydrochloric acid to adjust the pH value to about 3 to salify, and obtaining a salified intermediate II refined product; reacting the intermediate II in a catalyst and dichloromethane in the presence of KOH, and then adding 4-chlorobutyryl chloride to continue the reaction; adding water to hydrolyze, adjusting to alkalescence by using dilute hydrochloric acid, and crystallizing to obtain a levetiracetam crude product; decoloring and crystallizing in ethyl acetate to obtain a refined levetiracetam product. The invention also relates to levetiracetam thus prepared and to the pharmaceutical use thereof, for example for the treatment or prophylaxis of epilepsy, Parkinson's disease, dyskinesias, migraine, tremor, essential tremor, bipolar disorder, chronic pain, neuropathic pain, or bronchial, asthma or allergic conditions.)

制备左乙拉西坦的方法

技术领域

本发明涉及新的方法来制备左乙拉西坦，该方法具有如本发明所述优异的性质。

背景技术

欧洲专利EP0162036B公开了一种左旋化合物左乙拉西坦(Levetiracetam)，其化学名为(S)-(-)-[α]-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，(-)-(S)-α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide。分子式C8H14N2O2，分子量170.21，其化学结构式如下：

左乙拉西坦为白色至类白色结晶性粉末，其易溶于水(1.04g/mL)、氯仿(653mg/mL)和甲醇(536mg/mL)，溶解于乙醇(165mg/mL)，微溶于乙腈(57mg/mL)。

左乙拉西坦属胆碱能激动剂。该药对由点燃和化学诱发的癫痫性发作动物模型非常有效，相反它在超强电休克及戊四氮发作的动物模型中却无效，提示其作用机制不同于其他有效的AEDs。左乙拉西坦的确切作用机制不明，有研究提示，它可特异性地与中枢神经系统细胞膜的某一位点结合，并认为这与其抗癫痫作用有关。该药物可以作为治疗和预防中枢神经系统低氧和局部缺血型攻击的保护剂。该化合物可有效治疗癫痫，对于该治疗指征已经证明其右旋对映异构体(R)-(-)-[α]-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺完全没有活性(AJ.Gowe等，Eur.J.Pharmacol.，222，1992，193-203)。

左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有抗癫痫药物无相关性。在多种抗癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨基酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有继发性全身发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。

体内、体外试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样突然放电，而对正常的神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电超同步性和癫痫发作的传播。

左乙拉西坦在浓度高至10μM时，对多种已知受体无亲合力，如苯并二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA、再摄取位点和第二信使系统。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神经传递，但研究显示对培养的神经元GABA和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和和立体选择性的神经元结合位点，但该结合位点的鉴定和功能目前尚不明确。

左乙拉西坦的确切抗癫痫作用机制尚不完全明确。目前普遍认为其与传统抗癫痫药物的作用机制不同，对γ-氨基丁酸能及谷氨酸能神经传导通路无直接作用，与苯二氮卓受体无亲和力，对神经元的电压门控钠离子通道、低电压门控T型钙离子通道无直接联系。主要通过以下途径发挥作用：①与中枢神经元内广泛分布的突触小泡蛋白2A发生作用，调节突触囊泡的胞外分泌功能和突触前神经递质的释放。动物实验表明SV2A基因敲除小鼠表现出生长受限、神经元兴奋性增加及严重的惊厥易感性。左乙拉西坦与SV2A在脑内有很高的亲和性，并与抑制痫性放电密切相关。②对抗γ-氨基丁酸受体阻滞剂，从而间接增强γ-氨基丁酸受体的作用、抑制海马CA3区等处神经元的兴奋性。③抑制高电压激活的N型钙离子通道，似对钾离子通道也有作用。④一些分子研究表明，神经元兴奋性增高与海马内用于合成脑源性神经营养因子及神经肽γ的mRNA水平上调有关。左乙拉西坦则可减少这些基因表达的上调，从而抑制与之相关的神经元兴奋性增高。

CN109134341A(申请号：201811099818.8，珍宝岛)公开了一种左乙拉西坦的制备方法，包括：步骤1：以L-2-氨基丁酸为起始原料，与氯化亚砜进行酯化作用得到(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐；步骤2：(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐与氨水进行胺解反应生成(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐；步骤3：(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐在二氯甲烷、四丁基溴化铵、无水硫酸钠和缚酸剂存在的条件下，与4-氯丁酰氯和二氯甲烷的混合溶液进行酰化反应生成(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺；步骤4：(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺与二氯甲烷和四丁基溴化铵，在无水硫酸钠和氢氧化钾条件下进行关环反应，获得左乙拉西坦粗品；步骤5：左乙拉西坦粗品经重结晶生成左乙拉西坦。据信该制备方法使用易得的起始物料，确保合成路线重现性好，单元操作简单，经济核算。各步反应易于纯化，质量可控，反应收率有较大提高。

CN107915667A(申请号：201610881679.9，阜康仁)公开了一种左乙拉西坦合成工艺的改进方法，该方法以(S)-2-氨基丁酰胺(I)为起始原料，首先与4-溴丁酰溴在碳酸氢钠作用下得到(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-溴丁酰胺(Ⅱ)，然后在碳酸钾作用下环合得到左乙拉西坦(III)；本方法通过调整起始原料和碱，达到反应条件温和，操作安全，能有效控制单杂(尤其是对映异构体)等效果，其ee≥99.6％。

CN109053528A(申请号：201811107027.5，宏冠)涉及一种左乙拉西坦的合成工艺，其特征在于：合成路线为：它包括如下具体步骤：第一步：(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺的合成在反应瓶中加入溶剂，搅拌下加入(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸，搅拌溶解后加入(Boc)2O，控制反应体系内温度为20～30℃，缓慢滴加吡啶至反应体系中，滴加时间为20分钟，加完毕后搅拌反应30分钟；反应体系中加入铵盐，在20～30℃下，搅拌反应5～8小时；反应完毕后，过滤除去体系中的不溶物，滤液减压浓缩至干；浓缩物加到丙酮中，加热到60～70℃溶解至全部溶清，冷却至10～20℃搅拌析晶2～3小时；过滤、减压干燥得到(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺；第二步：左乙拉西坦的合成在反应瓶中加入溶剂，搅拌下加入(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺，搅拌溶清之后将体系冷却至0～5℃；分批加入碱，0～5℃下继续搅拌3～4小时；反应完毕后，用4N盐酸调节体系的pH值为6～7；减压浓缩除去溶剂后，加入二氯甲烷和纯化水，分液萃取，水相再用二氯甲烷萃取；合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品用精制溶剂重结晶得到左乙拉西坦纯品。据信该工艺无须化学拆分，不使用剧毒或强腐蚀性的化学试剂，操作简单、条件温和、环境友好和成品质量高，适合工业化生产。

CN101885696A(申请号：200910051155.7，华理生物)涉及左乙拉西坦的一种制备方法，包括以下步骤：(A)(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸在活化剂和缚酸剂的作用下进行氨化制备左乙拉西坦粗品；(B)左乙拉西坦粗品在含有机胺的乙酸乙酯中重结晶制得高纯度的左乙拉西坦。

CN102863370A(申请号：201210387420.0，华理生物)公开了一种抗癫痫药物左乙拉西坦的新合成方法，包括以下步骤：(A)溶解在溶剂中的(S)-α-乙基-氧代-1-吡咯烷乙酸，通过催化剂的作用，制得反应活性中间体。(B)反应活性中间体与氨气发生氨化反应，重结晶制得高纯度的左乙拉西坦。据信该发明方法操作简单，副产物少，收率高，适合工厂工业化大规模生产。

CN1802352A(申请号：200480008875.0，特瓦)涉及制备光学纯和化学纯左乙拉西坦的方法并涉及由这类方法制备的左乙拉西坦，制备(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)的方法包括在强碱存在下，在选自乙腈和甲基叔丁基醚的溶剂中，使(S)-2-氨基-丁酰胺盐酸盐和4-氯丁酰氯反应，并回收左乙拉西坦粗品。

CN102558012A(申请号：201210069026.2，知青化工)公开了一种左乙拉西坦的合成方法，包括以下步骤：A、烃化反应：以(S)-2-氨基丁酸(I)为原料，在碱性试剂存在下，与4-氯丁酰氯(II)进行烃化反应，烃化反应结束后，进行后处理，得到(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸(III)；B、酰化反应：在缚酸剂的存在下，将步骤A中得到的(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸与氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯进行酰化反应，得到混酸酐(IV)反应液，式(IV)中所述的R为甲基或乙基；所得的混酸酐反应液不需要处理直接进入下一步反应；C、氨解反应：向上述得到的混酸酐反应液中加入氨化试剂进行氨解反应，得到氯代丁酰胺(V)；D、环合反应：在相转移催化剂和碱的存在下，将上述步骤C中得到的氯代丁酰胺加入有机溶剂中进行环合反应，得到左乙拉西坦(VI)。该发明据信为解决现有技术中采用氯化亚砜作原料或采用苯进行拆分工艺所存在的对环境污染大、拆分工艺复杂且不利于生产的技术问题，提供一种左乙拉西坦的合成方法，该方法以(S)-2-氨基丁酸为原料与4-氯丁酰氯进行烃化反应，再与酰化剂进行酰化反应，然后通过氨解、在相转移催化剂的存在下进行环合反应得到左乙拉西坦。据信该发明提供了一种全新的左乙拉西坦的合成方法，不经过拆分工序，避免了使用苯作为拆分剂所存在的问题；没有采用氯化亚砜试剂，减少了对人体危害和对环境的污染；产品的收率和质量都较高，总摩尔收率在81％以上，HPLC纯度98％以上，光学纯度99.0％以上。

然而，现有技术制备左乙拉西坦的方法工艺复杂、步骤收率较低、产品纯度尤其是色谱纯度较差等缺陷，因此，提供一种新的方法制备左乙拉西垃尤其是能够克服上述一个或多个缺陷，仍是本领域技术人员迫切期待的。

发明内容

本发明的目的在于制备一种制备左乙拉西坦的方法，期待此种方法具有工艺简单、步骤收率较高、产品纯度尤其是色谱纯度较高等一个或者多个方面的优点。已经出人意料的发现，使用本发明方法制备左乙拉西坦能够获得上述一种或者多种技术效果。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种制备左乙拉西坦的方法，其包括如下步骤：

(1)在反应瓶中使(S)-2-氨基丁酸0.5mol悬浮在10～15当量低级醇中，在温度20～30℃条件下滴加反应溶剂氯化亚砜1～1.5当量，滴加完毕后，缓慢升温至40～50℃，保温搅拌4h使反应完毕后，40～50℃减压浓缩以蒸除溶剂，待产物粘稠后加入2当量反应溶剂，搅拌降温至-5～5℃，形成悬浮液；

(2)往上一步骤所得悬浮液的反应瓶中缓慢加入6～10当量冷(0℃)氨水，搅拌使反应5～7h，升温至15～25℃并继续搅拌3～4h使反应完毕，加入0.2当量乙醇，85℃减压蒸馏出氨水至产物大量析出，然后加入6当量甲醇，搅拌加热至回流，加入盐酸调节pH至3.0～3.5，继续加热使物料澄清，保温搅拌2～3h使成盐，再减压蒸馏除去甲醇，至大量白色产物析出时，加入1.5当量乙酸乙酯(或石油醚、甲苯、异丙基醚)，50℃搅拌2h，离心，固体产物用乙酸乙酯洗涤，过滤，滤饼于60～80℃减压烘干，得成盐的中间体II精制品。

(3)在反应瓶中依次加入0.5mol中间体II、0.02～0.1当量催化剂、20当量二氯甲烷，使用循环降温液冷却至-10℃；快速搅拌下慢慢加入3当量KOH，再自然升温至20～30℃，搅拌反应45～60min；再次冷却至-5℃以下，慢慢滴加由1～1.2当量4-氯丁酰氯和3.5当量二氯甲烷配制的混合溶液，加完后继续于0±5℃搅拌2～3小时；继续冷却至-15～-10℃，慢慢加入1当量KOH，加毕后于0±5℃反应2～3h使反应完毕，使用过滤器将反应液快速过滤，用0.5当量二氯甲烷充分洗涤滤渣，合并洗滤液。

(4)向洗滤液中加入0.5当量纯化水，搅拌水解30～60min，用稀盐酸调节至pH7～9的弱碱性，静置分层，分液得有机层；水层加二氯甲烷萃取；将萃取液二氯甲烷与分液所得二氯甲烷合并，加无水硫酸钠干燥，然后用过滤器过滤，用二氯甲烷充分洗涤滤渣，合并洗滤液(即滤液和洗液的混合液)，加入2倍重量的丙酮，50℃搅拌析晶1h，冷却至-10℃，接着搅拌结晶2～3h，抽滤，用冷(-10℃)乙酸乙酯洗涤结晶产物，得到左乙拉西坦粗品；

(5)将左乙拉西坦粗品加至反应瓶中，加入3倍重量乙酸乙酯，加热回流至澄清，加入0.5～1w/v％药用炭，回流搅拌脱色0.5～1h，趁热过滤，滤液于40～50℃减压浓缩至大量白色固体析出，然后冷却至-10℃，搅拌结晶2～3h，离心收集结晶产物，于45～50℃烘干，得左乙拉西坦的精制品。

根据本发明第一方面任一项所述的方法，其中步骤(1)中，所述低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇。

根据本发明第一方面任一项所述的方法，其中步骤(1)中，使(S)-2-氨基丁酸0.5mol悬浮在12当量低级醇中。

根据本发明第一方面任一项所述的方法，其中步骤(1)中，所述低级醇是甲醇。

根据本发明第一方面任一项所述的方法，其中步骤(1)中，滴加反应溶剂氯化亚砜1.2当量。

根据本发明第一方面任一项所述的方法，其中步骤(3)中，所述催化剂选自：四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵。

根据本发明第一方面任一项所述的方法，其中步骤(3)中，所述催化剂的量为0.05当量。

根据本发明第一方面任一项所述的方法，其中步骤(3)中，所述4-氯丁酰氯的量为1当量。

根据本发明第一方面任一项所述的方法，其中步骤(2)中，在添加冷氨水的同时还添加0.2～0.3当量的油酸。已经出人意料地发现，通过添加油酸可以大大提高反应产物的收率。

根据本发明第一方面任一项所述的方法，其中步骤(3)中，在添加4-氯丁酰氯的同时还添加0.1～0.2当量的三氯叔丁醇。已经出人意料地发现，通过添加三氯叔丁醇可以大大降低终产物中关键杂质的含量。

进一步的，本发明第二方面提供了左乙拉西坦，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：

(1)在反应瓶中使(S)-2-氨基丁酸0.5mol悬浮在10～15当量低级醇中，在温度20～30℃条件下滴加反应溶剂氯化亚砜1～1.5当量，滴加完毕后，缓慢升温至40～50℃，保温搅拌4h使反应完毕后，40～50℃减压浓缩以蒸除溶剂，待产物粘稠后加入2当量反应溶剂，搅拌降温至-5～5℃，形成悬浮液；

(2)往上一步骤所得悬浮液的反应瓶中缓慢加入6～10当量冷(0℃)氨水，搅拌使反应5～7h，升温至15～25℃并继续搅拌3～4h使反应完毕，加入0.2当量乙醇，85℃减压蒸馏出氨水至产物大量析出，然后加入6当量甲醇，搅拌加热至回流，加入盐酸调节pH至3.0～3.5，继续加热使物料澄清，保温搅拌2～3h使成盐，再减压蒸馏除去甲醇，至大量白色产物析出时，加入1.5当量乙酸乙酯(或石油醚、甲苯、异丙基醚)，50℃搅拌2h，离心，固体产物用乙酸乙酯洗涤，过滤，滤饼于60～80℃减压烘干，得成盐的中间体II精制品。

(3)在反应瓶中依次加入0.5mol中间体II、0.02～0.1当量催化剂、20当量二氯甲烷，使用循环降温液冷却至-10℃；快速搅拌下慢慢加入3当量KOH，再自然升温至20～30℃，搅拌反应45～60min；再次冷却至-5℃以下，慢慢滴加由1～1.2当量4-氯丁酰氯和3.5当量二氯甲烷配制的混合溶液，加完后继续于0±5℃搅拌2～3小时；继续冷却至-15～-10℃，慢慢加入1当量KOH，加毕后于0±5℃反应2～3h使反应完毕，使用过滤器将反应液快速过滤，用0.5当量二氯甲烷充分洗涤滤渣，合并洗滤液。

(4)向洗滤液中加入0.5当量纯化水，搅拌水解30～60min，用稀盐酸调节至pH7～9的弱碱性，静置分层，分液得有机层；水层加二氯甲烷萃取；将萃取液二氯甲烷与分液所得二氯甲烷合并，加无水硫酸钠干燥，然后用过滤器过滤，用二氯甲烷充分洗涤滤渣，合并洗滤液(即滤液和洗液的混合液)，加入2倍重量的丙酮，50℃搅拌析晶1h，冷却至-10℃，接着搅拌结晶2～3h，抽滤，用冷(-10℃)乙酸乙酯洗涤结晶产物，得到左乙拉西坦粗品；

(5)将左乙拉西坦粗品加至反应瓶中，加入3倍重量乙酸乙酯，加热回流至澄清，加入0.5～1w/v％药用炭，回流搅拌脱色0.5～1h，趁热过滤，滤液于40～50℃减压浓缩至大量白色固体析出，然后冷却至-10℃，搅拌结晶2～3h，离心收集结晶产物，于45～50℃烘干，得左乙拉西坦的精制品。

根据本发明第二方面任一项所述的左乙拉西坦，其中步骤(1)中，所述低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇。

根据本发明第二方面任一项所述的左乙拉西坦，其中步骤(1)中，使(S)-2-氨基丁酸0.5mol悬浮在12当量低级醇中。

根据本发明第二方面任一项所述的左乙拉西坦，其中步骤(1)中，所述低级醇是甲醇。

根据本发明第二方面任一项所述的左乙拉西坦，其中步骤(1)中，滴加反应溶剂氯化亚砜1.2当量。

根据本发明第二方面任一项所述的左乙拉西坦，其中步骤(3)中，所述催化剂选自：四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵。

根据本发明第二方面任一项所述的左乙拉西坦，其中步骤(3)中，所述催化剂的量为0.05当量。

根据本发明第二方面任一项所述的左乙拉西坦，其中步骤(3)中，所述4-氯丁酰氯的量为1当量。

根据本发明第二方面任一项所述的左乙拉西坦，其中步骤(2)中，在添加冷氨水的同时还添加0.2～0.3当量的油酸。已经出人意料地发现，通过添加油酸可以大大提高反应产物的收率。

根据本发明第二方面任一项所述的左乙拉西坦，其中步骤(3)中，在添加4-氯丁酰氯的同时还添加0.1～0.2当量的三氯叔丁醇。已经出人意料地发现，通过添加三氯叔丁醇可以大大降低终产物中关键杂质的含量。

进一步的，本发明第三方面涉及本发明第一方面任一实施方案所述方法制备的左乙拉西坦或者本发明第二方面所述左乙拉西坦在制备用于治疗或预防选自下列疾病或病症的药物中的用途：致癫痫性疾病、癫痫发作病症、惊厥、帕金森氏病、由多巴胺替代治疗诱发的运动障碍、由施用安定类药物诱发的迟发性运动障碍、亨廷顿舞蹈病以及其它神经障碍包括双相性精神障碍、躁狂、抑郁、焦虑、注意缺陷障碍(ADHD)、偏头痛、三叉神经痛及其他神经痛、慢性痛、神经性疼痛、脑局部缺血、心律失常、肌强直、***滥用、中风、肌阵挛、震颤、特发性震颤、简单型或复杂性抽搐、图雷特多综合征、腿多动综合征及其他运动失调、新生儿脑出血、肌萎缩性侧索硬化、痉挛状态和变性疾病、支气管性哮喘、哮喘持续状态和过敏性支气管炎、哮喘综合征、支气管高反应性和bronchospastic syndromes以及过敏性和血管舒缩性鼻炎和鼻结膜炎；特别是在制备用于治疗或预防选自下列疾病或病症的药物中的用途：癫痫、帕金森氏病、运动障碍、偏头痛、震颤、特发性震颤、双相性精神障碍、慢性疼痛、神经性疼痛、或者支气管、哮喘或者过敏病症。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文

具体实施方式

部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

本发明出人意料地发现，本发明方法具有如下一个或者多个方面的优良性质，例如工艺简单、产物收率高、杂质少等。

具体实施方式

所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

检测方法例1：高效液相色谱法测定左乙拉西坦含量以及杂质左乙拉西坦酸含量

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈和磷酸氢二钾溶液二者以体积比5：95的混合液为流动相，所述磷酸氢二钾溶液是通过将2g磷酸氢二钾加水1000ml溶解制得的，且该流相相中添加微量三乙胺并用10％磷酸溶液调节pH至6.0，三乙胺添加量占流动相的0.2w/v％；检测波长为245nm；称取左乙拉西坦和左乙拉西坦酸对照品各10mg，置100ml量瓶，加流动相溶解并稀释至刻度，作为系统适用性溶液，注入液相色谱仪，左乙拉西坦酸与左乙拉西坦峰的分离度不得小于3.0；

含量测定：精密称取约含左乙拉西坦10mg的细粉适量，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶，加流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取左乙拉西坦对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml含有左乙拉西坦约0.5mg的溶液，作为对照品溶液；精密量取对照品和供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算检测物中左乙拉西坦的含量；

有关物质测定：精密称取约含左乙拉西坦10mg的细粉适量，置20ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液；精密称取左乙拉西坦酸即(S)-2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)butanoic acid对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml含有左乙拉西坦酸4.0μg的溶液作为左乙拉西坦酸对照品溶液；另精密称取左乙拉西坦对照品适量，加流动相溶解制成每1ml中含有左乙拉西坦0.01mg的对照溶液；精密量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％；另精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；供试品溶液的色谱图中，若有与左乙拉西坦酸保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算检测物中杂质左乙拉西坦酸相对于活性成分左乙拉西坦的百分含量；任选的，扣除供试品溶液色谱图中的溶剂峰，其他单个未知杂质的峰面积与对照溶液主峰面积进行比较，分别计算该其他单个未知杂质相对于活性成分左乙拉西坦的百分含量。

一般地讲，对于左乙拉西坦中的杂质左乙拉西坦酸要求小于0.3％，并且其他单个未知杂质含量各自要求小于0.1％，杂质的总量不得过1.0％，这些规范要求例如美国药典38版关于左乙拉西坦质量标准中所记载的。

另外，扣除供试品溶液色谱图中的溶剂峰，其他单个未知杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍(0.1％)。

在使用上述方法测定本发明涉及的各种物料时，已经发现HPLC的方法是理想的，例如左乙拉西坦酸与左乙拉西坦峰的分离度大于3.0，左乙拉西坦理论板数达5000以上，对左乙拉西坦测定的精密度优良；对于供试品溶液中出现的杂质左乙拉西坦酸，对于同一供试品溶液，重复进样6次，读取杂质左乙拉西坦酸峰面积并计算此6次测定数据的相对标准偏差RSD，结果显示RSD均在0.08～0.16％范围内，远低于一般要求小于1％的本领域规范要求。

检测方法例2：左乙拉西坦R-异构体检查

左乙拉西坦中存在作为杂质并且需要控制其量的R-异构体，本试验例以下HPLC法可以用于检测产物中的该R-异构体的含量(R-异构体峰面积占主峰面积的百分比)。

色谱条件：

色谱柱：手性色谱柱(Chiralpak AD-H，4.6*250mm)，

柱温：20℃，

流动相：正己烷-乙醇(4：1)，

流速：1.0ml/min，

检测器：UV检测(波长215nm)，

系统适应性：

测定时，样品使用流动相配制，系统色谱图出峰顺序依次为R-异构体与左乙拉西坦峰，其分离度不得小于4.0。

在以下实施例1等实例中制备左乙拉西坦时，主要分三个阶段进行，反应流程如下：

合成中间体I：

合成中间体II：

合成左乙拉西坦：

实施例1：制备左乙拉西坦

(1)在反应瓶中使(S)-2-氨基丁酸0.5mol悬浮在12当量甲醇中，在温度25℃条件下滴加反应溶剂氯化亚砜1.2当量，滴加完毕后，缓慢升温至45℃，保温搅拌4h使反应完毕后，45℃减压浓缩以蒸除溶剂，待产物粘稠后加入2当量反应溶剂，搅拌降温至-2～2℃，形成悬浮液。

(如未特别说明，本发明中以当量表示的物料均指与该步骤起始物相比的相对摩尔量)

(2)往上一步骤所得悬浮液的反应瓶中缓慢加入8当量冷(0℃)氨水和0.2当量油酸，搅拌使反应6h，升温至20℃并继续搅拌3.5h使反应完毕，加入0.2当量乙醇，85℃减压蒸馏出氨水至产物大量析出，然后加入6当量甲醇，搅拌加热至回流，加入盐酸调节pH至3.0～3.5，继续加热使物料澄清，保温搅拌2.5h使成盐，再减压蒸馏除去甲醇，至大量白色产物析出时，加入1.5当量乙酸乙酯，50℃搅拌2h，离心，固体产物用乙酸乙酯洗涤，过滤，滤饼于70℃减压烘干，得成盐的中间体II精制品(步骤(1)和(2)两个步骤的总产率92.3％)。

(3)在反应瓶中依次加入0.5mol中间体II、0.05当量四丁基溴化铵、20当量二氯甲烷，使用循环降温液冷却至-10℃；快速搅拌下慢慢加入3当量KOH，再自然升温至25℃，搅拌反应50min；再次冷却至-5℃以下，慢慢滴加由1当量4-氯丁酰氯和3.5当量二氯甲烷以及0.15当量三氯叔丁醇三者配制的混合溶液，加完后继续于0±2℃搅拌2.5小时；继续冷却至-15～-10℃，慢慢加入1当量KOH，加毕后于0±2℃反应2.5h使反应完毕，使用过滤器将反应液快速过滤，用0.5当量二氯甲烷充分洗涤滤渣，合并洗滤液(即，将滤液和洗液合并，得到的混合液，下同)。

(4)向洗滤液中加入0.5当量纯化水，搅拌水解45min，用稀盐酸调节至pH7～9的弱碱性，静置分层，分液得有机层；水层加二氯甲烷萃取；将萃取液二氯甲烷与分液所得二氯甲烷合并，加无水硫酸钠干燥，然后用过滤器过滤，用二氯甲烷充分洗涤滤渣，合并洗滤液，加入2倍重量的丙酮，50℃搅拌析晶1h，冷却至-10℃，接着搅拌结晶2.5h，抽滤，用冷(-10℃)乙酸乙酯洗涤结晶产物，得到左乙拉西坦粗品；

(5)将左乙拉西坦粗品加至反应瓶中，加入3倍重量乙酸乙酯，加热回流至澄清，加入0.75w/v％药用炭，回流搅拌脱色0.75h，趁热过滤，滤液于45℃减压浓缩至大量白色固体析出，然后冷却至-10℃，搅拌结晶2.5h，离心收集结晶产物，于48℃烘干，得左乙拉西坦的精制品。步骤(1)～(5)的总收率为87.4％。

实施例2：制备左乙拉西坦

(1)在反应瓶中使(S)-2-氨基丁酸0.5mol悬浮在12当量甲醇中，在温度30℃条件下滴加反应溶剂氯化亚砜1.2当量，滴加完毕后，缓慢升温至50℃，保温搅拌4h使反应完毕后，40℃减压浓缩以蒸除溶剂，待产物粘稠后加入2当量反应溶剂，搅拌降温至-1～5℃，形成悬浮液。

(2)往上一步骤所得悬浮液的反应瓶中缓慢加入6当量冷(0℃)氨水和0.3当量油酸，搅拌使反应7h，升温至20～25℃并继续搅拌3h使反应完毕，加入0.2当量乙醇，85℃减压蒸馏出氨水至产物大量析出，然后加入6当量甲醇，搅拌加热至回流，加入盐酸调节pH至3.0～3.5，继续加热使物料澄清，保温搅拌2h使成盐，再减压蒸馏除去甲醇，至大量白色产物析出时，加入1当量乙酸乙酯，50℃搅拌2h，离心，固体产物用乙酸乙酯洗涤，过滤，滤饼于60℃减压烘干，得成盐的中间体II精制品(步骤(1)和(2)两个步骤的总产率91.7％)。

(3)在反应瓶中依次加入0.5mol中间体II、0.05当量四丁基溴化铵、20当量二氯甲烷，使用循环降温液冷却至-10℃；快速搅拌下慢慢加入3当量KOH，再自然升温至20℃，搅拌反应45min；再次冷却至-5℃以下，慢慢滴加由1当量4-氯丁酰氯和3.5当量二氯甲烷以及0.1当量三氯叔丁醇三者配制的混合溶液，加完后继续于0±5℃搅拌2～3小时；继续冷却至-10℃，慢慢加入1当量KOH，加毕后于0±4℃反应2h使反应完毕，使用过滤器将反应液快速过滤，用0.5当量二氯甲烷充分洗涤滤渣，合并洗滤液。

(4)向洗滤液中加入0.5当量纯化水，搅拌水解60min，用稀盐酸调节至pH7～9的弱碱性，静置分层，分液得有机层；水层加二氯甲烷萃取；将萃取液二氯甲烷与分液所得二氯甲烷合并，加无水硫酸钠干燥，然后用过滤器过滤，用二氯甲烷充分洗涤滤渣，合并洗滤液，加入2倍重量的丙酮，50℃搅拌析晶1h，冷却至-10℃，接着搅拌结晶3h，抽滤，用冷(-10℃)乙酸乙酯洗涤结晶产物，得到左乙拉西坦粗品；

(5)将左乙拉西坦粗品加至反应瓶中，加入3倍重量乙酸乙酯，加热回流至澄清，加入1w/v％药用炭，回流搅拌脱色1h，趁热过滤，滤液于50℃减压浓缩至大量白色固体析出，然后冷却至-10℃，搅拌结晶2h，离心收集结晶产物，于50℃烘干，得左乙拉西坦的精制品。步骤(1)～(5)的总收率为87.9％。

实施例3：制备左乙拉西坦

(1)在反应瓶中使(S)-2-氨基丁酸0.5mol悬浮在12当量甲醇中，在温度20℃条件下滴加反应溶剂氯化亚砜1.2当量，滴加完毕后，缓慢升温至40℃，保温搅拌4h使反应完毕后，50℃减压浓缩以蒸除溶剂，待产物粘稠后加入2当量反应溶剂，搅拌降温至-5～1℃，形成悬浮液。

(2)往上一步骤所得悬浮液的反应瓶中缓慢加入10当量冷(0℃)氨水和0.1当量油酸，搅拌使反应5h，升温至15～20℃并继续搅拌4h使反应完毕，加入0.2当量乙醇，85℃减压蒸馏出氨水至产物大量析出，然后加入6当量甲醇，搅拌加热至回流，加入盐酸调节pH至3.0～3.5，继续加热使物料澄清，保温搅拌3h使成盐，再减压蒸馏除去甲醇，至大量白色产物析出时，加入2当量乙酸乙酯，50℃搅拌2h，离心，固体产物用乙酸乙酯洗涤，过滤，滤饼于80℃减压烘干，得成盐的中间体II精制品(步骤(1)和(2)两个步骤的总产率95.2％)。

(3)在反应瓶中依次加入0.5mol中间体II、0.05当量四丁基溴化铵、20当量二氯甲烷，使用循环降温液冷却至-10℃；快速搅拌下慢慢加入3当量KOH，再自然升温至30℃，搅拌反应60min；再次冷却至-5℃以下，慢慢滴加由1当量4-氯丁酰氯和3.5当量二氯甲烷以及0.2当量三氯叔丁醇三者配制的混合溶液，加完后继续于0±5℃搅拌2～3小时；继续冷却至-15℃，慢慢加入1当量KOH，加毕后于0±2℃反应3h使反应完毕，使用过滤器将反应液快速过滤，用0.5当量二氯甲烷充分洗涤滤渣，合并洗滤液。

(4)向洗滤液中加入0.5当量纯化水，搅拌水解30min，用稀盐酸调节至pH7～9的弱碱性，静置分层，分液得有机层；水层加二氯甲烷萃取；将萃取液二氯甲烷与分液所得二氯甲烷合并，加无水硫酸钠干燥，然后用过滤器过滤，用二氯甲烷充分洗涤滤渣，合并洗滤液，加入2倍重量的丙酮，50℃搅拌析晶1h，冷却至-10℃，接着搅拌结晶2h，抽滤，用冷(-10℃)乙酸乙酯洗涤结晶产物，得到左乙拉西坦粗品；

(5)将左乙拉西坦粗品加至反应瓶中，加入3倍重量乙酸乙酯，加热回流至澄清，加入0.5w/v％药用炭，回流搅拌脱色0.5h，趁热过滤，滤液于40℃减压浓缩至大量白色固体析出，然后冷却至-10℃，搅拌结晶3h，离心收集结晶产物，于45℃烘干，得左乙拉西坦的精制品。步骤(1)～(5)的总收率为88.6％。

实施例4：制备左乙拉西坦

(1)在反应瓶中使(S)-2-氨基丁酸0.5mol悬浮在12当量甲醇中，在温度26℃条件下滴加反应溶剂氯化亚砜1.2当量，滴加完毕后，缓慢升温至43℃，保温搅拌4h使反应完毕后，47℃减压浓缩以蒸除溶剂，待产物粘稠后加入2当量反应溶剂，搅拌降温至-3～1℃，形成悬浮液。

(2)往上一步骤所得悬浮液的反应瓶中缓慢加入7当量冷(0℃)氨水和0.25当量油酸，搅拌使反应6.7h，升温至21～23℃并继续搅拌3.6h使反应完毕，加入0.2当量乙醇，85℃减压蒸馏出氨水至产物大量析出，然后加入6当量甲醇，搅拌加热至回流，加入盐酸调节pH至3.0～3.5，继续加热使物料澄清，保温搅拌2.4h使成盐，再减压蒸馏除去甲醇，至大量白色产物析出时，加入1.2当量乙酸乙酯，50℃搅拌2h，离心，固体产物用乙酸乙酯洗涤，过滤，滤饼于68℃减压烘干，得成盐的中间体II精制品(步骤(1)和(2)两个步骤的总产率93.2％)。

(3)在反应瓶中依次加入0.5mol中间体II、0.05当量四丁基溴化铵、20当量二氯甲烷，使用循环降温液冷却至-10℃；快速搅拌下慢慢加入3当量KOH，再自然升温至24℃，搅拌反应50min；再次冷却至-5℃以下，慢慢滴加由1当量4-氯丁酰氯和3.5当量二氯甲烷以及0.12当量三氯叔丁醇三者配制的混合溶液，加完后继续于0±5℃搅拌2.6小时；继续冷却至-15～-12℃，慢慢加入1当量KOH，加毕后于0±1℃反应2.7h使反应完毕，使用过滤器将反应液快速过滤，用0.5当量二氯甲烷充分洗涤滤渣，合并洗滤液。

(4)向洗滤液中加入0.5当量纯化水，搅拌水解50min，用稀盐酸调节至pH7～9的弱碱性，静置分层，分液得有机层；水层加二氯甲烷萃取；将萃取液二氯甲烷与分液所得二氯甲烷合并，加无水硫酸钠干燥，然后用过滤器过滤，用二氯甲烷充分洗涤滤渣，合并洗滤液，加入2倍重量的丙酮，50℃搅拌析晶1h，冷却至-10℃，接着搅拌结晶2.7h，抽滤，用冷(-10℃)乙酸乙酯洗涤结晶产物，得到左乙拉西坦粗品；

(5)将左乙拉西坦粗品加至反应瓶中，加入3倍重量乙酸乙酯，加热回流至澄清，加入0.65w/v％药用炭，回流搅拌脱色0.85h，趁热过滤，滤液于46℃减压浓缩至大量白色固体析出，然后冷却至-10℃，搅拌结晶2.4h，离心收集结晶产物，于48℃烘干，得左乙拉西坦的精制品。步骤(1)～(5)的总收率为86.6％。

实施例11：制备左乙拉西坦

分别参照实施例1～4的方法，不同的仅是在步骤(2)中不添加油酸。结果，4个实验中步骤(1)和(2)两个步骤的总产率均在65～71％范围内，例如参照实施例1但不加油酸时两个步骤总产率为68.2％。两个步骤显著更低的产率随之显著降低了方法的总收率。本发明已经出人意料地发现，通过添加油酸可以大大提高反应产物的收率。尽管本发明人目前尚不清楚油酸在其中的作用机理，然而这并不影响本发明对于现有技术的贡献。

实施例12：制备左乙拉西坦

分别参照实施例1～4的方法，不同的仅是在步骤(3)中不添加三氯叔丁醇。结果：本实施例12的4个实验中，步骤(1)～(5)的总收率在85～87％范围内，例如参照实施例1时总收率为86.1％，表明添加或者不添加三氯叔丁醇对于方法的总收率无明显影响；步骤(5)所得左乙拉西坦的精制品中R-异构体含量在0.27～0.31％范围内，例如参照实施例2时R-异构体含量为0.293％；步骤(5)所得左乙拉西坦的精制品中杂质左乙拉西坦酸含量在0.34～0.42％范围内，例如参照实施例3时杂质左乙拉西坦酸含量为0.397％。

另外，测定本文实施例1～4步骤(5)所得左乙拉西坦的精制品，其中，R-异构体含量在0.05～0.08％范围内(例如实施例2精制品的R-异构体含量为0.067％)；杂质左乙拉西坦酸含量在0.02～0.03％范围内(例如实施例3精制品的杂质左乙拉西坦酸含量为0.026％)。

作为原料药，以其关键杂质评价产物品质是有益的。从本发明结果可见，出人意料的发现是，在进行制备左乙拉西坦的过程中随4-氯丁酰氯一起添加三氯叔丁醇时可以有益地提高本发明方法的纯度，关键杂质的含量大大降低，尽管本发明人目前尚不清楚三氯叔丁醇降低关键杂质含量的机理，然而这并不影响本发明对于现有技术的贡献。

实施例13：制备左乙拉西坦

本实施例参照CN109134341A之实施例2的方法制备左乙拉西坦。酯化反应：反应瓶中加入甲醇(8.1L，5.0v/w)，搅拌下加入(S)-2-氨基丁酸1.62kg(1.00eq)，5-10℃条件下，向反应瓶中滴加氯化亚砜2.43kg(1.3eq)，滴加时反应升温。滴毕，反应体系澄清。升温至回流，反应2-3小时，TLC中控(展开剂：甲醇+2滴三乙胺，茚三酮显色)。SM1-1反应完毕，减压浓缩，无溶剂蒸出，加入丙酮8.1L(5v/w)，25℃搅拌30分钟，过滤，滤饼50℃减压干燥5小时，真空度-0.85--0.1MPa。得白色固体1.52kg，纯度96.92％(本发明检测方法例1的HPLC方法测定，归一化法)。

氨解反应：反应瓶中加入氨水6.0L(4.0v/w)，降温，搅拌。于-10℃--5℃条件下分批加入SM1-21.50kg(1.00eq)，加毕，搅拌至溶清，-10--5℃条件下搅拌36小时。TLC中控(展开剂：甲醇+2滴三乙胺，茚三酮显色)。反应完毕，减压浓缩，温度50-60℃，真空度-0.085--0.1MPa。浓缩至无溶剂馏出，加入丙酮3.5L(2.33v/w)，25℃搅拌30分钟，过滤除去溶剂。滤饼用丙酮3.5L(2.33v/w)继续打浆，25℃搅拌30分钟，过滤。滤饼45℃减压干燥16小时。得1.12kg白色粉末，纯度87.43％(本发明检测方法例1的HPLC方法测定，归一化法)。

酰化反应：于20L反应瓶，加入二氯甲烷8.9kg(17.7w/w)，搅拌，加入无水硫酸钠600g(1.2eq)，SM1 500.0g(1.0eq)，加入四丁基溴化铵58.5g(0.05eq)。降温到-5℃，加入氢氧化钾606.0g(3.0eq)；于-5-0℃条件下，向反应釜中滴加SM2(661.2g溶解于1.0kg二氯甲烷)。滴毕，保持-5-0℃条件下搅拌0.5小时，TLC监控反应，(甲醇/二氯甲烷1/5)，茚三酮高温显色。SM1基本反应完全，反应体系直接使用。

关环反应：向上一步反应体系中分五批加入氢氧化钾606.0g(3.0eq)；加毕，保温-5-0℃搅拌2小时，TLC中控(丙酮/乙酸乙酯1/3)，茚三酮显色。中间体FLCS-II反应完全，加入冰乙酸260.0g(0.43w/w)，搅拌30分钟，溶液与固体分离。过滤上清液，收集滤液。控温35-40℃，真空度-0.085--0.1MPa，滤液减压浓缩干。加入750.0mL乙酸乙酯，25℃条件下，搅拌30分钟，过滤除去滤液。滤饼于50℃下，鼓风干燥10小时。得到白色晶体443.7g。

精制：反应瓶中加入丙酮2.2L(5.0v/w)，加热至回流，搅拌至溶清。过滤，收集滤液，减压浓缩(控温40-45℃，真空度-0.085—0.1MPa)。浓缩干，加入1.76L丙酮/水(20:1)(4v/w)，升温至45℃，搅拌溶解，加入活性炭22.0g(5％w/w)，保温45℃搅拌1小时，过0.45um滤膜，-20℃冷冻搅拌析晶12小时。倒出上清液，取固体，35℃真空干燥12小时。得白色结晶268.2g，纯度99.27％(本发明检测方法例1的HPLC方法测定，归一化法)。上述左乙拉西坦白色结晶中的纯度是面积归一化法测定得到的结果，其与本发明检测方法例1中测定和计算左乙拉西坦酸含量所用外标法没有直接关联性。另外，采用本发明检测方法例1和检测方法例2的方法分别测定此白色结晶的R-异构体和左乙拉西坦酸含量，结果：R-异构体含量为0.274％、左乙拉西坦酸含量为0.313％，表明该文献方法制备得到的左乙拉西垃纯度尤其是以关键杂质表征的纯度是不理想的。

左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有抗癫痫药物无相关性。在多种抗癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨基酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有继发性全身发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。

体内、体外试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样突然放电，而对正常的神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电超同步性和癫痫发作的传播。

左乙拉西坦在浓度高至10μM时，对多种已知受体无亲合力，如苯并二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA、再摄取位点和第二信使系统。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神经传递，但研究显示对培养的神经元GABA和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和和立体选择性的神经元结合位点，但该结合位点的鉴定和功能目前尚不明确。左乙拉西坦的确切抗癫痫作用机制尚不完全明确。目前普遍认为其与传统抗癫痫药物的作用机制不同，对γ-氨基丁酸能及谷氨酸能神经传导通路无直接作用，与苯二氮卓受体无亲和力，对神经元的电压门控钠离子通道、低电压门控T型钙离子通道无直接联系。主要通过以下途径发挥作用：①与中枢神经元内广泛分布的突触小泡蛋白2A发生作用，调节突触囊泡的胞外分泌功能和突触前神经递质的释放。动物实验表明SV2A基因敲除小鼠表现出生长受限、神经元兴奋性增加及严重的惊厥易感性。左乙拉西坦与SV2A在脑内有很高的亲和性，并与抑制痫性放电密切相关。②对抗γ-氨基丁酸受体阻滞剂，从而间接增强γ-氨基丁酸受体的作用、抑制海马CA3区等处神经元的兴奋性。③抑制高电压激活的N型钙离子通道，似对钾离子通道也有作用。④一些分子研究表明，神经元兴奋性增高与海马内用于合成脑源性神经营养因子及神经肽γ的mRNA水平上调有关。左乙拉西坦则可减少这些基因表达的上调，从而抑制与之相关的神经元兴奋性增高。

以上通过本发明较佳实施例对本发明的精神作了详细阐述。本领域技术人员理解，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均落在本发明的保护范围内。