阅读说明：本技术 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 (Preparation method of levetiracetam and intermediate thereof ) 是由 杨桂芝 陈雨 周国华 朱典成 傅丽 陈丽姣 王路 杨永宁 于 2019-10-11 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种左乙拉西坦及其中间体的制备方法,具体步骤如下：向甲醇钠或钠氢的甲苯溶液中滴加吡咯烷酮,反应完成后浓缩至干,重新加入甲苯,滴加2-溴丁酸乙酯,加热反应制得式3化合物；式3化合物中加入NaOH水溶液,加热反应完全,滴加浓盐酸析出式4化合物；式4化合物、R-(+)-苯乙胺和三乙胺反应得式6化合物；经NaOH溶液水解,浓盐酸化、纯化得到式7化合物；经TsOH/EtOH酯化制成式8化合物,再经氨解得到左乙拉西坦。<Image he="475" wi="700" file="DDA0002229867260000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention provides a preparation method of levetiracetam and an intermediate thereof, which comprises the following steps: adding pyrrolidone dropwise into a toluene solution of sodium methoxide or sodium hydrogen, concentrating to be dry after the reaction is finished, adding toluene again, adding ethyl 2-bromobutyrate dropwise, and heating to react to obtain a compound shown in the formula 3; adding NaOH aqueous solution into the compound in the formula 3, heating to react completely, and dropwise adding concentrated hydrochloric acid to precipitate a compound in a formula 4; reacting the compound of the formula 4, R- (+) -phenethylamine and triethylamine to obtain a compound of a formula 6; hydrolyzing with NaOH solution, acidifying with concentrated salt, and purifying to obtain compound of formula 7; the compound shown in the formula 8 is prepared by TsOH/EtOH esterification, and levetiracetam is obtained by aminolysis.)

左乙拉西坦及其中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及化合物的制备方法，尤其是涉及左乙拉西坦及其中间体的制备方法。

背景技术

左乙拉西坦是由比利时UCB公司开发的一种高效的、毒副作用小的广谱抗癫痫药，主要用于治疗局限性及继发性全身癫痫，化学名为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。

目前，国内外左乙拉西坦的制备方法有很多报道，主要采用化学拆分法。主要方法有：1)起始原料为蛋氨酸经过多步反应最后还原脱硫制备。2)以具有手性中心的(S)-2-氨基丁酰胺，反应中可避免拆分，与4-氯丁酰氯发生两步环合反应制得，如EP1566376A1所披露的方法。3)是环合方法，以2-吡咯烷酮为原料，经过亲核取代反应、水解、拆分游离及最后酰胺化得到最终产物左乙拉西坦。工业上常用的合成方法采用传统的化学拆分方法构建手性中心，工艺路线长，原子利用率低。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种左乙拉西坦及其中间体的制备方法，不需要用到氯化亚砜、草酰氯、五氯化磷、氯甲酸乙酯、氯甲酸烷基酯类等高毒性试剂，在工业化大生产中，安全隐患小，安全投入成本低。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

一方面，本发明提供一种左乙拉西坦的制备方法，其具体步骤如下：

式7化合物经TsOH/EtOH酯化制成式8化合物，再经氨解得到左乙拉西坦；

进一步地，所述方法中，式7化合物与TsOH的摩尔比为10:1，EtOH的用量为10mL/g式7化合物。

进一步地，所述方法中，氨解使用的试剂为浓氨水，所述浓氨水的用量为10mL/g式7化合物。

进一步地，所述方法中，氨解完成后，通氮气除去氨气，真空浓缩至干，加入丙酮和乙酸乙酯(二者的体积比为1:3)于0-10℃下搅拌析出产品。

进一步地，所述式7化合物的制备过程如下：

式4化合物、R-(+)-苯乙胺和三乙胺反应得式6化合物；

式6化合物经NaOH溶液水解，浓盐酸化、纯化得到式7化合物。

更进一步地，式4化合物加入到甲苯中，滴加R-(+)-苯乙胺和三乙胺的混合液，固体溶解，加毕，升至80-90℃反应1-2h，缓慢降温至0-10℃析晶，保温1-2h，抽滤得式6化合物；

式6化合物加入到水中，滴加30％NaOH溶液至pH＝4-5，搅拌，加入甲苯萃取，水相降至0-10℃，滴加浓盐酸至pH＝4-5，析出固体，加入CH₂Cl₂萃取，有机相真空浓缩至干得粗品；所述甲苯用量为3mL/g式6化合物；

粗品中加入EtOH或乙酸乙酯，升至70℃搅拌溶解，降至0-10℃，保温2h，抽滤，真空干燥得式7化合物。

进一步地，式6化合物制备过程中，所述甲苯用量为2-3mL/g式4化合物；所述式4化合物、R-(+)-苯乙胺和三乙胺的摩尔比为10:6:5。

进一步地，式6化合物的粗品需用甲苯重结晶2次；甲苯用量为4-5mL/g式6化合物的粗品。

进一步地，具体重结晶过程为：在110℃搅拌溶解，降至0-10℃，保温1-2h，抽滤得湿品；所述湿品在40℃真空干燥4-8h即可用于下一步；水的用量为2mL/g式6化合物。

进一步地，所述式4化合物的制备过程如下：

向甲醇钠或钠氢的甲苯溶液中滴加吡咯烷酮，反应完成后浓缩至干，重新加入甲苯，滴加2-溴丁酸乙酯，加热反应制得式3化合物；

式3化合物中加入NaOH水溶液，加热反应完全，滴加浓盐酸至pH＝4-5，析出式4化合物。

进一步地，式4化合物需经过纯化，具体过程如下：式4化合物中加入CH₂Cl₂和水溶解固体，分液，有机相于真空浓缩至干得粗品，加入EtOH，升至70℃溶解固体后，降至0-10℃，保温搅拌1-2h，抽滤，真空干燥得产品。更进一步地，所述CH₂Cl₂和水体积比为50:3。

进一步地，向所述甲醇钠或钠氢的甲苯溶液中滴加吡咯烷酮前，混合溶液需要降温至0-10℃。进一步地，滴加2-溴丁酸乙酯前，反应体系需要降温至0-10℃。进一步地，所述加热反应制得式3化合物过程中，温度为80-90℃，反应时间为8-10h。

进一步地，所述式3化合物中加入NaOH水溶液，需加热至60℃反应，反应完成后，需降至0-10℃，再滴加浓盐酸。

另一方面，本发明提供一种左乙拉西坦的制备方法，具体过程如下：

向甲醇钠或钠氢的甲苯溶液中滴加吡咯烷酮，反应完成后浓缩至干，重新加入甲苯，滴加2-溴丁酸乙酯，加热反应制得式3化合物；

式3化合物中加入NaOH水溶液，加热反应完全，滴加浓盐酸至pH＝4-5，析出式4化合物；

式4化合物、R-(+)-苯乙胺和三乙胺反应得式6化合物；

式6化合物经NaOH溶液水解，浓盐酸化、纯化得到式7化合物；

式7化合物经TsOH/EtOH酯化制成式8化合物，再经氨解得到左乙拉西坦；

有益效果

本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：

本发明提供一种左乙拉西坦及其中间体的制备方法，具有如下优势：1)不需要使用苯做溶剂；避免手性化合物合成过程中的昂贵催化剂，同时所得产品的纯度高，成品质量也高；2)反应过程中，不需要用到氯化亚砜、草酰氯、五氯化磷、氯甲酸乙酯、氯甲酸烷基酯类等高毒性试剂，安全隐患小，安全投入成本低；3)运用本发明的方法，总收率在22％以上，纯度高；4)式4化合物的制备过程，原子利用率高，原料易得，反应步骤简单高效；采用甲醇钠和氢钠做碱，收率高，优选甲醇钠，更低成本，更安全；式6化合物采用甲苯重结晶析出，更利于工业化，甲苯作为工业常用试剂，更利于后续工业化；利用对甲苯磺酸和乙醇的组合，得到式8化合物，再经浓氨水氨解即可得到左乙拉西坦，整体简单高效，收率达到59％，纯度达到99.98％。

附图说明

附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分。

图1所得产品左乙拉西坦的HPLC图谱。

具体实施方式

以下结合具体实施方式，对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为，本发明所述主题范围仅限于以下实施例。

下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；所有试剂均可来自于商购。

实施例1

1)步骤一、二：拉西坦酸的合成

步骤1：甲醇钠(67.7g,1.1eq)加入到甲苯(3mL/g)中，降至0-10℃，滴加吡咯烷酮(100g)，加毕，室温反应2h后，50℃浓缩至干，重新加入甲苯(5mL/g),降至0-10℃，滴加2-溴丁酸乙酯(252g,1.1eq)，加毕，升至80-90℃反应8-10h，降至室温，加入水(2mL/g)，分液，有机相40-50℃真空浓缩至干，油状物直接下一步。

步骤2：上一步油状物中加入NaOH(2.2eq)和水(2mL/g)溶液，升至60℃反应3h，反应完全，降至0-10℃，滴加浓盐酸(约180mL)至pH＝4-5，析出固体。加入CH₂Cl₂(1L)和水(60mL)溶解固体，分液，有机相于40℃真空浓缩至干得粗品，加入EtOH(150mL)，升至70℃溶解固体后，降至0-10℃，保温搅拌1-2h，抽滤，40℃真空干燥4h得产品(R/S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，白色固体(176.6g,88.0％)。

2)步骤三：

74.0g(R/S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸加入到甲苯(2-3mL/g)中，室温下，滴加R-(+)-苯乙胺(0.6eq)和三乙胺(0.5eq)的混合液，固体溶解，加毕，升至80-90℃反应1-2h，可能有固体析出，缓慢降温至0-10℃析晶(可加晶种)，保温1-2h，抽滤，少量甲苯洗涤得白色固体粗品。

粗品中加入甲苯(4-5mL/g)，升至110℃搅拌溶解，降至0-10℃，保温1-2h，抽滤得湿品，重新用甲苯结晶一次，40℃真空干燥4-8h，得到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐，白色固体(62.1g，98.2％单体收率)。

3)步骤四

将步骤3制得的70.3g白色固体加入到水(2mL/g)中，0-10℃下，滴加30％NaOH溶液至pH＝4-5，搅拌0.5h，加入甲苯(3mL/g)萃取，水相降至0-10℃，滴加浓盐酸至pH＝4-5,析出固体，加入CH₂Cl₂(3mL/g×2)萃取，有机相于40℃真空浓缩至干得粗品36g。

粗品中加入EtOH(1.5mL/g粗品)，升至70℃搅拌溶解，降至0-10℃，保温2h，抽滤，40℃真空干燥4h得产品(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，白色固体(35.79g,87.1％)。

4)步骤五、六

步骤5：21.1g(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸中加入无水乙醇(10mL/g)和对甲苯磺酸(0.1eq)，升温至60℃反应7h，50℃下真空浓缩至干，加入乙酸乙酯(10mL/g)，搅拌，并用水洗涤(2.5mL/g)两次，有机相50℃下真空浓缩至干得到油状物(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯。

步骤6：上一步油状物中加入浓氨水(10mL/g),降至0-10℃反应24h，TLC反应完全，通氮气除去氨气后，50℃真空浓缩至干，加入丙酮(6mL)和乙酸乙酯(18mL)于0-10℃下搅拌，析出固体，抽滤，少量EA洗涤，40℃真空干燥8h得产品左乙拉西坦，白色固体(12.4g,59％)，总收率为22.2％，ee 99.98％。

可以理解的是，以上实施方式仅仅是为了说明本发明的原理而采用的示例性实施方式，然而本发明并不局限于此。对于本领域内的普通技术人员而言，在不脱离本发明的精神和实质的情况下，可以做出各种变型和改进，这些变型和改进也视为被包含在本发明的保护范围内。