一种(3-环丙基吡啶-2-基)甲胺的合成方法
阅读说明:本技术 一种(3-环丙基吡啶-2-基)甲胺的合成方法 (Synthesis method of (3-cyclopropylpyridine-2-yl) methylamine ) 是由 史建云 许义波 戴红升 于 2020-05-19 设计创作,主要内容包括:本发明属于医药中间体技术领域,具体涉及一种(3-环丙基吡啶-2-基)甲胺的合成方法。本发明首次提供了一种(3-环丙基吡啶-2-基)甲胺的合成方法,为(3-环丙基吡啶-2-基)甲胺的合成方法提供了合成路线,且(3-环丙基吡啶-2-基)甲胺的合成方法路线简短,设计合理,且操作简单,易于控制,同时本发明所得到的产物收率较高。(The invention belongs to the technical field of medical intermediates, and particularly relates to a synthetic method of (3-cyclopropylpyridin-2-yl) methylamine. The invention provides a synthetic method of (3-cyclopropylpyridine-2-yl) methylamine for the first time, provides a synthetic route for the synthetic method of (3-cyclopropylpyridine-2-yl) methylamine, and the synthetic method of (3-cyclopropylpyridine-2-yl) methylamine is short in route, reasonable in design, simple to operate and easy to control, and meanwhile, the yield of the obtained product is high.)
技术领域
本发明属于医药中间体技术领域,具体涉及一种(3-环丙基吡啶-2-基)甲胺的合成方法。
背景技术
化合物(3-环丙基吡啶-2-基)甲胺及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前(3-环丙基吡啶-2-基)甲胺的合成方法合成方法鲜有文献报道。因此,需要开发一个原料易得,操作方便,反应易于控制,总体收率适合,适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题:针对上述所述的问题,提供一种(3-环丙基吡啶-2-基)甲胺的合成方法。
为解决上述技术问题,本发明采用如下所述的技术方案是:
一种(3-环丙基吡啶-2-基)甲胺的合成方法,该合成方法包括如下步骤:
(1)将3-溴吡啶溶于有机溶剂中,在-10~0℃下,加入氧化剂,进行氧化反应,得到化合物A
;
(2)将化合物A溶于乙腈中,氮气保护,在70~80℃下,与三甲基氰硅烷、三乙胺进行氰基化反应,得到化合物B
;
(3)将化合物B溶于甲苯,依次加入环丙基硼酸、磷酸钾、三环己基膦、水、醋酸钯氮气保护,在100~105℃下,进行偶联反应,得到化合物C
;
(4)将化合物C溶于甲醇,在氢气氛围中,加入雷尼镍、氨水,进行还原反应,得(3-环丙基吡啶-2-基)甲胺
。
同时,该合成方法的化学方程式如下:
优选地,所述步骤(1)中有机溶剂为二氯甲烷,氧化剂为间氯过氧苯甲酸,且强氧化剂与3-溴吡啶的质量比为2~4:1。
优选地,所述步骤(2)中化合物A、三甲基氰硅烷、三乙胺的质量比为1:1.5~2:1~1.4。
优选地,所述步骤(3)中化合物B、环丙基硼酸、三环己基膦、磷酸钾、醋酸钯的质量比9~12:5.5~7:1.8~3:38~50:0.5~1.2,水与甲醇的体积比为1~5:100。
优选地,所述步骤(4)中雷尼镍与化合物C的质量比为1:2~5,氨水与甲醇的体积比为1:5~8。
本发明与其他方法相比,有益技术效果是:
(1)本发明首次提供了一种(3-环丙基吡啶-2-基)甲胺的合成方法,为(3-环丙基吡啶-2-基)甲胺的合成方法提供了合成路线;
(2)本发明提供的(3-环丙基吡啶-2-基)甲胺的合成方法路线简短,设计合理,且操作简单,易于控制;
(3)本发明所得到的产物收率较高。
具体实施方式
本发明用下列实施例来进一步说明本发明,但本发明的保护范围并不限于实施例。本领域的技术人员在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可做出许多其他的变化和修改。具体的说,化学和结构上相关的某些试剂可以代替这里描述的试剂以获得相同或相似的结果,并且优选范围之外的条件下反应有可能也能够进行,只是效果未达到最佳。因此,这些显而易见的替代和修改仍包括在权利要求书中保护的范围内。
一种(3-环丙基吡啶-2-基)甲胺的合成方法,该合成方法包括如下步骤:
(1)将3-溴吡啶溶于有机溶剂中,在-10~0℃下,加入氧化剂,进行氧化反应,得到化合物A;
(2)将化合物A溶于乙腈中,氮气保护,在70~80℃下,与三甲基氰硅烷、三乙胺进行氰基化反应,得到化合物B;
(3)将化合物B溶于甲苯,依次加入环丙基硼酸、磷酸钾、三环己基膦、水、醋酸钯氮气保护,在100~105℃下,进行偶联反应,得到化合物C;
(4)将化合物C溶于甲醇,在氢气氛围中,加入雷尼镍、氨水,进行还原反应,得(3-环丙基吡啶-2-基)甲胺。
步骤(1)中有机溶剂为二氯甲烷,氧化剂为间氯过氧苯甲酸,且强氧化剂与3-溴吡啶的质量比为2~4:1。
步骤(2)中化合物A、三甲基氰硅烷、三乙胺的质量比为1:1.5~2:1~1.4。
步骤(3)中化合物B、环丙基硼酸、三环己基膦、磷酸钾、醋酸钯的质量比9~12:5.5~7:1.8~3:38~50:0.5~1.2,水与甲醇的体积比为1~5:100。
步骤(4)中雷尼镍与化合物C的质量比为1:2~5,氨水与甲醇的体积比为1:5~8。
实施例
化合物A:3-溴吡啶一氧化物的合成
将20g3-溴吡啶溶于300mL有机溶剂二氯甲烷中,在-10~0℃下,加入48g氧化剂间氯过氧苯甲酸,搅拌,进行氧化反应3.5h,随后在冰浴下,加入饱和碳酸氢钠水溶液120mL,搅拌30min,二氯甲烷与甲醇按体积比8:1进行混合,对其进行萃取7次,使用无水硫酸钠干燥有机相,浓缩,柱层析,得20g的3-溴吡啶一氧化物,收率为90.8%。
化合物B:3-溴吡啶-2-腈的合成
取20g制备得到的3-溴吡啶一氧化物溶于300mL乙腈中,氮气保护,在70~80℃下,与35g三甲基氰硅烷、24g三乙胺,回流过夜,进行氰基化反应,随后冷却,将反应液倒入-1℃的饱和碳酸氢钠水溶液中,乙酸乙酯萃取,饱和氯化钠冲洗,干燥,柱层析,得到16g的 3-溴吡啶-2-腈,收率为76.06%。
化合物C的合成:3-环丙基吡啶-2-腈的合成
催化剂选择醋酸钯、辅助催化剂选择三环己基膦、碱选择磷酸钾
取16g3-溴吡啶-2-腈溶于1L甲苯,依次加入10g环丙基硼酸、64.9g磷酸钾、3.6g三环己基膦、10mL水及1.5g醋酸钯,氮气保护,并且氮气置换3次,在103℃下回流过夜,进行偶联反应,冷却,加水,乙酸乙酯萃取,干燥,浓缩,柱层析,得到8g的3-环丙基吡啶-2-腈,收率为63.47%。
(3-环丙基吡啶-2-基)甲胺的合成:
催化剂A选择雷尼镍。
在容器中加入8g的3-环丙基吡啶-2-腈和100mL甲醇,搅拌溶解,使用氢气将容器中气体排出,保证反应在氢气氛围的条件下,加入4g雷尼镍、20mL质量分数为25%氨水,室温搅拌过夜,进行还原反应,抽滤,甲醇洗滤饼,浓缩得7g的(3-环丙基吡啶-2-基)甲胺,收率为85.12%。
1H NMR(d6-DMSO):8.80 (s, 3H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.19-2.03 (m, 1H), 1.11-0.94 (m, 2H), 0.85 – 0.68 (m, 2H)。
以上借助具体实施例对本发明做了进一步描述,但是应该理解的是,这里具体的描述,不应理解为对本发明的实质和范围的限定,本领域内的普通技术人员在阅读本说明书后对上述实施例做出的各种修改,都属于本发明的所保护的范围。