阅读说明：本技术 雷公藤内酯酮的应用 (Application of triptonide ) 是由 周泉生 曹志飞 于 2018-06-15 设计创作，主要内容包括：本发明涉及医药技术领域,公开了雷公藤内酯酮的应用。本发明发现中草药单体雷公藤内酯酮预防或者治疗给药后能显著地降低高脂饮食肥胖小鼠的血糖水平,此外,还能降低C57-ApoE敲除的高脂饮食肥胖模型小鼠的血糖含量。这表明雷公藤内酯酮对高血糖症具有预防和治疗作用。由于高血糖症是高血糖型糖尿病的主因,故其还可以应用到高血糖型糖尿病的相关药物制备中。(The invention relates to the technical field of medicines, and discloses application of triptonide. The invention discovers that Chinese herbal medicine monomer triptolide ketone can obviously reduce the blood sugar level of a high-fat diet obese mouse after being taken for prevention or treatment, and can also reduce the blood sugar content of a C57-ApoE knockout high-fat diet obese model mouse. This indicates that triptonide has preventive and therapeutic effects on hyperglycemia. Since hyperglycemia is the main cause of hyperglycemia-type diabetes, it can also be applied to the preparation of related medicines for hyperglycemia-type diabetes.)

雷公藤内酯酮的应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及雷公藤内酯酮的应用。

背景技术

血液中的糖分称为血糖，绝大多数情况下都是葡萄糖(Glucose)。体内各组织细胞活动所需的能量大部分来自葡萄糖，所以血糖必须保持在一定的水平才能维持体内各器官和组织的需要。正常人的空腹血糖浓度为3.6-6.2mmol/L。空腹血糖浓度超过7.0mmol/L称为高血糖，血糖浓度低于3.6mmol/L的称为低血糖。

在危重病中很多因素可导致高血糖，高血糖可以引起液体失衡，降低免疫功能和增加感染。体外实验证明高血糖可以导致白细胞功能异常，随着血糖控制这些异常的表现可以得到改善。高血糖也可损害补体的活性，糖通过补体进行糖化作用和微生物竞争与补体的结合，抑制调理作用。另外，研究发现在非糖尿病的缺血性中风病人血糖水平超过6.0-8.0mmol/L住院病死率增加3倍，并增加中风病人的致残率，提示高血糖可能对缺血性脑组织有直接毒性作用。此外，高血糖型糖尿病因其日益增高的患病率及较高的致残率和致死率，已逐渐引起社会和医学界的广泛关注。目前，控制血糖的水平已经取得了很大的进展，但仍然迫切需要开发新的控制血糖水平的药物来抵抗由其引起的相关性不良症状。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供雷公藤内酯酮(Triptonide，TN)或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗高血糖病药物中应用。

雷公藤内酯酮(Triptonide，TN)是从中草药卫矛科植物雷公藤的全株或去皮木质部份中提取出的一种单体物质，纯度可达98％以上，结构如下：

已有研究报道雷公藤内酯酮具有雄性抗生育、抗白血病及抗恶性肿瘤的作用，但在高血糖病方面在国内外至今尚未报道。

本发明研究了雷公藤内酯酮在高脂饮食肥胖小鼠中的作用，证实雷公藤内酯酮预防或者治疗给药后能显著地降低高脂饮食肥胖小鼠的血糖水平，此外，还能降低C57-ApoE敲除的高脂饮食肥胖模型小鼠的血糖含量。这表明雷公藤内酯酮对高血糖症具有预防和治疗作用。由于高血糖是高血糖型糖尿病的主要原因，故雷公藤内酯酮或其药学上可接受的盐可预防和/或治疗高血糖型糖尿病，可应用在该疾病的药物制备中。

本发明所述雷公藤内酯酮既可以是人工提取物，如通过雷公藤的全株或去皮木质部份提取；也可以是人工化学合成物质，如按照现有化学合成工艺合成。

本发明提供了雷公藤内酯酮或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗高血糖病或高血糖型糖尿病药物中应用，这些药物可以是医药领域中的任何适合剂型，如胶囊、微囊、片剂、颗粒剂、丸剂、分散粉末、注射剂、脂质体或口服液。

根据相关应用，本发明还提供了一种预防和/或治疗高血糖病或高血糖型糖尿病的药物，包括有效量的雷公藤内酯酮或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的药物辅料；或由有效量的雷公藤内酯酮或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的药物辅料组成。

作为优选，所述药物辅料根据所要制备的剂型可从本领域常规药用辅料中选择，如选自溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂、反絮凝剂、助滤剂和释放阻滞剂中的一种或两种以上。

作为优选，所述雷公藤内酯酮或其药学上可接受的盐占药物总重的0.05wt％～90wt％；进一步地，所述雷公藤内酯酮或其药学上可接受的盐占药物总重的15wt％～60wt％。

本发明所述药物可以通过以下方式中的适合方式给药：口服、直肠给药、鼻腔给药、局部给药、口腔给药、舌下给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌肉、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药。

本发明所述药物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病程严重程度以及诊治医师的主观判断。本领域的技术人员根据上述因素可以容易地决定使用剂量和使用方法。

由以上技术方案可知，本发明发现中草药单体雷公藤内酯酮预防或者治疗给药后能显著地降低高脂饮食肥胖小鼠的血糖水平，此外，还能降低C57-ApoE敲除的高脂饮食肥胖模型小鼠的血糖含量。这表明雷公藤内酯酮对高血糖症具有预防和治疗作用。由于高血糖症是高血糖型糖尿病的主因，故其还可以应用到高血糖型糖尿病的相关药物制备中。

附图说明

图1所示为雷公藤内酯酮对高脂饮食小鼠血糖的影响统计分析结果；其中，高脂饲料组(HFD-TN)、正常饲料组(ND)和雷公藤内酯酮治疗组(HFD+TN)；

图2所示为雷公藤内酯酮对高脂饮食小鼠血糖的影响统计分析结果；其中，高脂饲料组(HFD-TN)和雷公藤内酯酮治疗组(HFD+TN)，各节点为40、95、104和114天；

图3所示为雷公藤内酯酮对高脂高胆固醇模型C57-ApoE敲除小鼠血糖的影响统计分析结果；其中，高脂高胆固醇组(HFD-TN)、正常饲料组(ND)和雷公藤内酯酮治疗组(HFD+TN)。

具体实施方式

本发明公开了雷公藤内酯酮的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述应用已经通过实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

在本发明具体实施例中，涉及到对比试验，各试验组除了应有的区别外，其余试验环境和原材料等均保持一致。

以下就本发明所提供的雷公藤内酯酮做进一步说明。

实施例1：雷公藤内酯酮给药治疗对ICR小鼠血糖的影响

(一)实验材料

(1)实验动物：

品系：ICR小鼠，雌雄各半；

来源：苏州大学医学院实验动物中心；

体重：18-22g；

每组动物数：10只。

(2)小鼠饲料配方：麦芽糊精(12％)，蔗糖(18％)，胆固醇(2％)，进口猪油(21％)，酪蛋白(21％)，全脂奶粉(5％)，苜蓿草粉(3％)，玉米淀粉(8.5％)，L-胱氨酸(0.5％)，植物油(3％)，预混料(6％)。

(3)受试药物：雷公藤内酯酮用生理盐水稀释成试验所需浓度。

(二)实验方法

ICR小鼠30只，体重18-22g。随机分为三组，每组10只，雌雄各半：高脂饲料组(HFD-TN)、高脂饲料+雷公藤内酯酮治疗组(HFD+TN)和普通饲料喂养组(ND)。HFD-TN组和HFD+TN组给予高脂饲料饮食，ND组给予正常饲料饮食。ICR小鼠经过喂养饲料8周后，HFD+TN组灌胃给药(5mg/kg/d)雷公藤内酯酮，HFD-TN组和ND组灌胃给予生理盐水，持续给予12周，每周称体重两次并记录。实验结束后，4％水合氯醛麻醉小鼠，下腔静脉采集小鼠血液，离心后得到血浆，采用全自动生化分析仪测定小鼠血液相关指标的变化。采用SPSS11.5统计软件进行统计学分析。组间比较采用独立样本t检验。

(三)实验结果

采用全自动血液生化分析仪测定了雷公藤内酯酮对肥胖模型小鼠血液指标的影响，结果如表1和图1所示。高脂饲料使得小鼠血糖含量明显升高(P<0.01)，而雷公藤内酯酮灌胃治疗高脂饲料小鼠后，其血糖含量显著降低(P<0.01)。

表1雷公藤内酯酮对高脂饮食小鼠血糖的影响

与对照组相比，^##P<0.01；与高脂饲料对照组相比，**P<0.01

实施例2：雷公藤内酯酮给药预防对ICR小鼠血糖的影响

(一)实验材料

(1)实验动物：

品系：ICR小鼠，雌雄各半；

来源：苏州大学医学院实验动物中心；

体重：18-22g；

每组动物数：10只。

(2)小鼠饲料配方：麦芽糊精(12％)，蔗糖(18％)，胆固醇(2％)，进口猪油(21％)，酪蛋白(21％)，全脂奶粉(5％)，苜蓿草粉(3％)，玉米淀粉(8.5％)，L-胱氨酸(0.5％)，植物油(3％)，预混料(6％)。

(3)受试药物：雷公藤内酯酮用生理盐水稀释成所需浓度。

(二)实验方法

ICR小鼠20只，体重18-22g。随机分为三组，每组10只，雌雄各半)：高脂饲料组(HFD-TN)、高脂饲料+雷公藤内酯酮治疗组(HFD+TN)。HFD-TN组和HFD+TN组给予高脂饲料饮食。经喂养饲料，同时给予雷公藤内酯酮进行预防，HFD+TN组灌胃给药(5mg/kg/d)雷公藤内酯酮，HFD-TN组和ND组灌胃给予生理盐水，同时，在一定的时间内采用血糖试纸法对其进行血糖的测定，持续给药16周，每周称体重两次并记录。实验结束后，4％水合氯醛麻醉小鼠，下腔静脉采集小鼠血液，离心后得到血浆，采用全自动生化分析仪测定小鼠血液血糖的变化。采用SPSS11.5统计软件进行统计学分析。组间比较采用独立样本t检验。

(三)实验结果

采用全自动血液生化分析仪测定了雷公藤内酯酮对肥胖模型小鼠血糖的影响，结果如表2和图2所示。给药预防95天时，高脂饲料使得小鼠血糖含量明显升高(P<0.01)，而雷公藤内酯酮灌胃治疗高脂饲料小鼠后，其血糖含量显著降低(P<0.05)。而在继续给药预防时，小鼠血糖含量并没有明显的降低，两组小鼠之间血糖含量没有显著差异。

表2雷公藤内酯酮对高脂饮食小鼠血糖的影响

与高脂饲料对照组相比，*P<0.05

实施例3：雷公藤内酯酮给药对C57-ApoE敲除小鼠血糖的影响

(一)实验材料

(1)实验动物：

品系：C57-ApoE敲除小鼠，雄鼠；

来源：苏州大学医学院实验动物中心；

体重：18-25g；

每组动物数：10只。

(2)小鼠饲料配方：麦芽糊精(12％)，蔗糖(18％)，胆固醇(2％)，进口猪油(21％)，酪蛋白(21％)，全脂奶粉(5％)，苜蓿草粉(3％)，玉米淀粉(8.5％)，L-胱氨酸(0.5％)，植物油(3％)，预混料(6％)。

(3)受试药物：雷公藤内酯酮用生理盐水稀释成所需浓度。

(二)实验方法

C57-ApoE敲除小鼠30只，体重18-25g。随机分为三组，每组10只，雄鼠：高脂饲料组(HFD-TN)、高脂饲料+雷公藤内酯酮治疗组(HFD+TN)和普通饲料喂养组(ND)。HFD-TN组和HFD+TN组给予高脂饲料饮食，ND组给予正常饲料饮食。C57-ApoE敲除小鼠经喂养饲料，同时给予雷公藤内酯酮进行预防，HFD+TN组灌胃给药(5mg/kg/d)雷公藤内酯酮，HFD-TN组和ND组灌胃给予生理盐水，持续给药12周，每周称体重两次并记录。实验结束后，4％水合氯醛麻醉小鼠，下腔静脉采集小鼠血液，离心后得到血浆，采用全自动生化分析仪测定小鼠血液中血糖的变化。采用SPSS11.5统计软件进行统计学分析。组间比较采用独立样本t检验。

(三)实验结果

采用全自动血液生化分析仪测定了雷公藤内酯酮对肥胖模型小鼠血液指标的影响，结果如表3和图3所示。高脂饲料使得小鼠血糖含量明显升高(P<0.01)，而雷公藤内酯酮灌胃治疗高脂饲料小鼠后，其血糖含量显著降低(P<0.01)。

表3雷公藤内酯酮对高脂高胆固醇模型小鼠血糖的影响

与对照组相比，^##P<0.01；与高脂饲料对照组相比，^**P<0.01

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。